用作抗炎藥的藥物活性化合物的制作方法
【專利摘要】本申請涉及式(I)的藥用活性化合物及其作為抗炎藥的可能的用途。此外，本申請涉及用于制備式(I)的化合物的方法以及涉及包含式(I)的化合物的藥物組合物。
【專利說明】用作抗炎藥的藥物活性化合物
[0001] 本發明設及式(I)的藥用活性化合物及其作為抗炎藥的用途。此外，本發明設及用 于制備式(I)的化合物的方法W及設及包含式(I)的化合物的藥物組合物。
[0002] 腫瘤壞死因子a(TNF-a)是與全身性炎癥有關的脂肪因子(adipokine)并且是刺激 急性期反應的細胞因子組的成員。其主要由活化的巨隧細胞(Ml)產生，盡管其可W由許多 其他細胞類型如CD4+淋己細胞、NK細胞和神經元產生。
[0003] TNF-a的主要作用在于免疫細胞的調控。TNF-a作為內源性致熱原能夠引起發熱、 細胞調亡性細胞死亡、惡病質（cachexia)、炎癥，并且能夠抑制腫瘤發生和病毒復制，并且 經由產生IL1IL6的細胞對脈毒癥（sepsis)響應。TNF-a產生的調節障礙已經與多種人類疾 病有關，包括阿爾茨海默病（Al Zheimer^ S disease)、癌癥、重度抑郁癥（major depress ion)和炎性腸病（inf IammatoiT bowel disease，I抓）。盡管仍有爭議，抑郁癥和 I抓的研究目前由TNF-a水平聯系起來。重組TNF-a可W在惡性腫瘤的環境中異位產生，并且 在導致繼發性高巧血癥（Se condaiT hypercalcemia)和在與過度產生（excessive production)相關的癌癥方面與甲狀旁腺激素相似。
[0004] 因此，為了提供上述疾病的有效治療，對TNF-a抑制劑存在高的需求。TNF-a抑制劑 是抑制對TNF-a的反應的藥學藥物。TNF-a的抑制可W，例如，利用單克隆抗體或利用循環受 體融合蛋白如依那西普(61日1161^巧1：)實現。
[0005] 通常W其Enbref的商品名而已知的依那西普由與IgGl的Fc部分連接的兩個自然 存在的可溶性人類75-W)a TNF反應器的組合制成。結果是人工改造的二聚體融合蛋白。在 美國，FDA已經批準技lbrel"用于中度至重度類風濕性關節炎(rheumatoid adhritis)、中 度至重度多關節(p〇lya：rti州Iar)幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis， JIA)、銀屑病關節炎(psoriatic a;rth;ritis)、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis， AS)和中度至重度斑塊狀銀屑病(plaque psoriasis)。然而，用Enbref治療的患者也遭遇 嚴重的副作用，包括感染或患者已經具有的感染的惡化；乙型肝炎的再活化；神經系統問 題，如多發性硬化(multiple sclerosis)、眼睛神經的發作或炎癥;血液問題；屯、力衰竭;銀 屑病(psoriasiS);過敏反應；和自身免疫反應，包括狼瘡樣綜合征（Iupus-I化e syn化ome) 和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)。
[0006] 通常W其Remicade'i的商品名而已知的英夫利昔單抗（infliximab)是在美國被 批準用于治療銀屑病（psoriasis )、克羅恩病（Crohn/ S disease)、強直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis)、銀屑病關節炎（psoriatic a;rth;ritis)、類風濕性關節炎 (rheumatoid arthritis)和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis)的TNF-a抑制劑。 是首先在小鼠中作為小鼠抗體開發的人工抗體。因為人對小鼠蛋白具有免疫 反應，所W用相似的人抗體結構域代替小鼠通用結構域。由于小鼠和人抗體氨基酸序列的 組合，其被稱為嵌合單克隆抗體。然而，英夫利昔單抗具有對免疫抑制藥類中的藥物來說常 見的副作用，包括嚴重的并且有時致命的血液病癥;嚴重感染;淋己瘤和實體組織癌癥;嚴 重肝臟損傷；乙型肝炎的再活化;肺結核的再活化;致死性肝脾T細胞淋己瘤;藥物引發的狼 瘡；脫髓銷（demyelinating)中樞神經系統病癥；銀屑病和銀屑病樣皮膚損傷 (psoriasiform skin lesion)和新發病的白齋風(vitiligo)。
[0007]由于目前市場上的已知的TNF-a抑制劑伴隨嚴重的副作用的事實，部分由于它們 是蛋白質的事實，W及由于它們的高成本，對不遭遇上述不足并且能夠克服已知抗體TNF-a 抑制劑的缺點的TNF-a抑制劑仍然存在高的需求。
[000引US 5,506,224描述了徑胺的N-酷基-衍生物，其適用于特征如下的病理狀態的治 療處理：由于神經原性和/或免疫原性過度刺激導致的肥大細胞的脫顆粒 (degranulation)。然而，在其中公開的化合物的施用可能會伴隨被認為是不利的血液中亞 硝酸鹽/硝酸鹽水平的增加。
[0009] 因此本發明的目的是提供藥用活性化合物，優選起TNF-a抑制劑作用的抗炎藥W 及包含其的用于治療炎性過程、尤其是炎性腸病的藥物組合物。
[0010] 本發明的另一個目的是提供藥用活性化合物，其施用不導致現有技術的缺點，尤 其是與患者血液中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平相關的缺點。
[0011] 通過提供意外地顯示出在炎性過程治療中的活性的式(I)的化合物解決了本發明 的目的。
[0012]本發明的一個目的因此是式（I)的化合物：
[0013
:[)
[0014」在不受理論約束的情況下，據信，在a碳不存在氨原子增加了式（I)的化合物的化 學和生物穩定性，同時增加的徑基數量引起增加的水溶性和增加的結晶傾向，運在根據本 發明的化合物的制造中是有利的。此外，據信，例如與現有技術水平中描述的通常已知的乙 醇胺衍生物相比，酷胺鍵由于空間位阻而更穩定。
[001引如對于本領域技術人員來說已知的，藥物，例如乙酷水楊酸(ASS)在炎性過程的治 療中的施用可能會導致患者血液中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的增加。然而，已知亞硝酸鹽是有 毒的，因為它們通過影響血紅蛋白而阻止血液中氧的運輸。此外，亞硝酸鹽可W起一氧化氮 的供體的作用，其進而可W導致平滑肌的松弛和血管舒張，結果是血壓的大幅降低、循環虛 脫(circulate巧collapse)和甚至休克。現在意外地發現，根據本發明的化合物的施用不 導致與其他藥物如ASS結合時經歷的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的預期增加。相反，在用根據本 發明的化合物治療的動物中，與未處理的對照動物相比，幾乎不能檢測到亞硝酸鹽/硝酸鹽 水平的增加。
[0016]在本發明的優選實施方案中，式（I)的化合物作為鹽存在。優選地，抗衡離子是有 機或無機性質的藥用抗衡離子，如乙酸根、棟桐酸根、巧樣酸根、硫酸根、碳酸根和鹽酸根。
[0017] 優選地，式(I)的化合物用于與人或動物身體的炎性過程相關的疾病的治療和/或 預防，尤其是選自由下列各項組成的組的疾病：炎性腸病、銀屑病、克羅恩病、強直性脊柱 炎、關節炎(尤其是銀屑病關節炎和類風濕性關節炎）、和潰瘍性結腸炎。
[0018] 意外地發現，式(I)的化合物具有高藥用活性，尤其是當在炎性過程的治療中使用 時。因此本發明的另一個目的是如在本發明中定義的式(I)的化合物的抗炎藥。
[0019] 因為仍然存在對有效且價格合理的藥物的高需求，本發明的另一個目的是包含式 (I)的化合物的藥物組合物
[0020
；1)
[0021] 在更優選的實施方案中，根據本發明的藥物組合物包含式（I)的化合物或其藥用 鹽。
[0022] 優選地，根據本發明的藥物組合物包含藥學上有效量、優選基于所述藥物組合物 的總重量在0.001至10重量％范圍內的式（I)的化合物或其藥用鹽。優選地，式（I)的化合物 或其藥用鹽的量足夠高W在藥學上有效。
[0023] 已經發現了根據本發明的藥物組合物在TNF-a的抑制中的令人驚訝的活性。TNF-a 的增加與炎性過程、尤其是炎性疾病如銀屑病、關節炎和炎性腸病相關。
[0024] 此外，已經意外地發現，本發明的化合物降低過氧化物酶活性，運與其他乙酷水楊 酸衍生物如選自由0-乙酷水楊基氨基碳水化合物、0-乙酷水楊基氨基酸和0-乙酷水楊基膚 組成的組的0-乙酷水楊基衍生物相比的優勢。
[0025] 此外，已經意外地發現，本發明的化合物降低血漿中高遷移率族蛋白（high-mobility group protein)Bl的濃度，運使得該化合物成為在治療年齡相關的疾病中的令 人感興趣的候選物。本發明的化合物正面影響氧化還原平衡。
[0026] 因此，在本發明的另一個實施方案中，本發明的化合物可W用于尤其選自肥胖癥、 肌肉減少癥（sarcopenia)、代謝綜合征(metabolic syn化ome)、癡呆（dementia)、癌癥、動 脈粥樣硬化(atherosclerosis)和骨質疏松(osteoporosis)的病理性老化的治療或預防。
[0027] 本發明的另一個方面是其中藥物組合物用于炎癥的治療和預防的實施方案。優選 地，藥物組合物用于哺乳動物的治療。更優選的是其中根據本發明的藥物組合物用于疼痛 和發熱的治療的實施方案。
[0028] 任何藥用活性化合物或組合物需要在完全適當注意的情況下使用，尤其是應在所 有情況下避免過量。因此，藥物組合物優選W在每kg體重且每天0.0 Ol至0.3g范圍內的劑量 施用。更優選的是其中用于炎癥的治療和預防的藥物組合物W在每kg體重且每天0.001至 〇.3g范圍內的劑量施用的實施方案。
[0029] 在具體的實施方案中，劑量可W根據患者的病況和待處理的疾病而變化。更優選 的劑量在每kg體重且每天0.005至0.15、更優選0.0 l至0.1或0.05至0.5g的范圍內。
[0030] 具體地，其中根據本發明的藥物組合物用于選自由下列各項組成的組的疾病的治 療或預防的本發明的實施方案是優選的：
[003。 a)銀屑病，
[0032] b)克羅恩病，
[0033] C)強直性脊柱炎，
[0034] d)關節炎，尤其是銀屑病關節炎和類風濕性關節炎，和
[0035] e)潰瘍性結腸炎。
[0036] 更優選的是根據本發明的藥物組合物用于炎性腸病的治療或預防的實施方案。
[0037] 任何施用于罹患疾病的哺乳動物、尤其是人的藥物應當具有高生物利用度，從而 保證盡可能有效且快速的治療。同時，患者所遭遇的應激和不便應當保持最小。
[0038] 因此，在優選的實施方案中，根據本發明的藥物組合物口服和/或腸胃外施用。在 備選的優選實施方案中，根據本發明的藥物組合物優選W水包油乳液或油包水乳液的形式 局部(topically)施用至患者。在又一個備選的優選實施方案中，用于根據本發明使用的藥 物組合物W片劑或膠囊的形式施用。
[0039] 本發明的化合物也可W與其他藥用活性成分組合。在另一個實施方案中，本發明 的藥物組合物可W配制為溶液、凝膠、乳液、乳膏、軟膏劑、洗發水、噴霧、棒劑（stick)、粉 末、漱口水或漱口劑、陰道凝膠或制劑、或用于皮膚、指甲、毛發、口腔粘膜、陰道粘膜、嘴或 牙銀的其他可接受形式。
[0040] 在優選的實施方案中，根據本發明的藥物組合物用于年齡相關的疾病、尤其是年 齡相關的皮膚疾病的治療。在更優選的實施方案中，藥物組合物W局部施用至皮膚的軟膏 劑形式存在。
[0041] 本發明的另一個目的是包含式(I)的化合物的軟膏劑。在優選的實施方案中，包含 式(I)的化合物的軟膏劑用于年齡相關的皮膚疾病的治療。優選地，局部施用根據本發明的 軟膏劑。
[0042] 藥物組合物可W局部、口服、腸胃外施用。優選地，組合物通過注入、輸注或經口吸 入來施用。
[0043] 關節炎是一種設及一個或多個關節的炎癥的關節病癥的形式。患有關節炎的個體 的主要痛苦是關節疼痛。來源于關節炎的疼痛歸因于在關節周圍發生的炎癥等。意外地發 現，根據本發明的化合物減輕與關節炎相關的癥狀和跡象。因此，在更優選的本發明的實施 方案中，式(I)的化合物用于關節炎的治療。此外，在本發明的另一個實施方案中，根據本發 明的藥物組合物用于關節炎的治療。
[0044] 根據本發明的藥物組合物可W額外包含另外的組分。運些額外組分的性質可W取 決于用于將根據本發明的藥物組合物施用至患者的施用形式。運些組分可W是對于本領域 技術人員來說已知的蓋侖添加劑（galenic additive),如張度劑、藥用溶劑、崩解劑 (di Singrediant)、潤滑劑、助流劑、增溶劑、穩定劑、緩沖劑、張力改性劑、填充劑、增粘劑/ 降粘劑、表面活性劑、馨合劑、佐劑等。根據本發明的藥物組合物可W，例如，包含一種或多 種填料，如葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇，一種或多種粘合劑，如MCC(微晶纖維素）、淀粉、纖 維素酸或明膠，和/或一種或多種爆炸劑如馬鈴馨淀粉、玉米淀粉、聚乙締化咯燒酬(PVP)、 卡波普(carbopo 1)和過氧化儀。此外，根據本發明的藥物組合物可W包含。藥物組合物的添 加劑優選根據施用的形式選擇。
[0045]本發明的另一個實施方案是式（I)的化合物的制備方法。根據本發明的制備方法 包括W下步驟：
[00461 倘才T 6句從各物
[004- W)
[004f
[00少
[0化（ (III)
[0051] 在式(I)的化合物的形成下反應。
[0052] 特別優選的是其中X選自由面素、-OH和-化組成的組的實施方案。在特別優選的實 施方案中，X是Cl。
[0053] 在更優選的實施方案中，根據本發明的方法包括W下步驟：
[0化4] i)搖化式（TV)的化合物
[00 歷
(IV) 12 i i)將式（IV)的化合物的酸基活化； 2 iii)用式(III)的化合物 (III)
[0化引
[0059] 在式(I)的化合物的形成下轉化所述式(IV)的化合物的活化的形式。
[0060] 優選地，式(I)的化合物的酸基(-C(O)OH)的活化在堿的存在下進行。
[0061] 更優選的是其中步驟i)和ii)在有機溶劑、優選基本上不含水并且具有足夠溶解 性W將反應組分溶解的非質子有機溶劑中進行的根據本發明的方法的實施方案。本發明的 上下文中基本上不含水是指含有小于50化pm、優選小于25化pm和特別優選在0.00Ippm至 10化pm范圍內的量的水的溶劑，其中卵m基于重量。
[0062] 在特別優選的實施方案中，根據本發明的方法作為一鍋反應(one-pot-reaction) 進行，即步驟i)至iii)在一個反應容器中進行而不分離步驟ii)的產物。
[0063] 更優選的是其中根據本發明的方法的步驟ii)在-25°C至-5°C范圍內、優選-20°C 至-10°C范圍內的溫度下進行的實施方案。
[0064] 在更優選的實施方案中，根據本發明的方法的步驟iii)在-25°C至30°C范圍內、優 選-15°C至25°C范圍內的溫度下進行。
[0065] 將在W下實施例中更詳細地進一步描述本發明，其不應被理解為W任何形式限制 本發明。 實施例：
[0066] a)式(I)的化合物的制備：
[0067] 將2.8?乙酷水楊酸溶解于150ml無水四氨巧喃中并且冷卻至-15°C。在攬拌下加 入2.11111的異下基氯甲酸醋（13〇13叫71油1〇1'〇;1!'〇1'1]1曰16)和2.231111^乙胺。在-15°[攬拌25分 鐘之后，加入1.94g的S徑甲基氨基甲燒。將反應混合物在0°C攬拌一小時。在室溫下繼續攬 拌過夜。將反應混合物過濾，溶劑蒸發并且將所得到的晶體物質用二乙酸-己燒洗涂，得到 式(I)的化合物的形式的純凈產物。
[006引 收率：2.3?化2%)
[0069]
12 Ih NMR(600MHz，DMS0):5 = 2.29(s，3H，CH3)，3.65(d，J = 4.90Hz，6H，3x CH2-OH)， 4.77(t，J = 4.90Hz，3H，CH2-OH)，7.19(d，J = 7.53Hz，lH，H-3)，7.26(s，lH，NH)，7.：M(t，J = 7.53Hz，lH，H-5)，7.52(t，J = 7.53Hz，lH，H-4)，7.69(d，J = 7.53Hz，lH，H-6); 2 "C NMR(150MHz，DMSO): S = 21.3 (CH3 )，60.6 (C出-OH)，63.0 (C-CH2-OH)，123.8(C- 3)，126.4(05)，129.7(01)，130.2(C-6)，131.9(04)，147.9(02)，165.6(C = 0-NH)， 169.4(0-C = 0).
[0072] 通過電噴霧MS和HPLC研究來確認純度和特性。
[0073] b)比較化合物GM-20的制備
[0074
[0075] 將3.6g乙酷水楊酸溶解于150ml無水THF中并且冷卻至-15°C。在攬拌下加入2.6ml 的異下基氯甲酸醋和2.79mlS乙胺。在-15°C攬拌25分鐘之后，加入1.2ml的乙醇胺并且將 反應混合物在(TC攬拌額外一小時。繼續攬拌過夜。之后將反應混合物過濾、蒸發并且將所 得到的油狀物質溶解于乙酸乙醋中并且用水萃取。在溶劑蒸發之后，確定剩余的油作為所 需產物。
[0076] C)臨床試驗
[0077] 在對大鼠進行的一系列實驗中測試根據本發明的化合物和根據本發明的藥物組 合物的藥用活性。在熱中性環境中（2rC±2°C)利用12h暗-亮循環對圈養在塑料籠子中的 雄性Sprague-Dawl巧大鼠（280-320g)進行實驗。將W正常飲食和自來水任意飼養的動物根 據喂食方案隨機分配至實驗組中。
[0078] 對維持在相同條件下的小鼠進行進一步實驗。
[0079] I)結腸炎的誘發
[0080] 通過在短暫二乙酸麻醉下經由8cm長的軟塑料導管在結腸內施用TNBS(2,4,6-S 硝基苯橫酸）（在0.25ml的25%乙醇水溶液中40mg/kg)來誘發結腸炎癥。在假手術組，僅施 用TNBS的載體。在灌腸之前12h內，對動物剝奪食物，但是不剝奪水。
[0081 ] 手術準備
[0082] 在灌腸之后1或3天將動物用戊己比妥鋼（50mg/kg體重，腹膜內（i.P.))麻醉并且 W仰邸置于加熱盤上。進行氣管造口術(tracheostomy) W促進自主呼吸，并且在實驗期間 用PE-50管插入右頸靜脈W用于液體施用和林格氏乳酸鹽(Ringer^ S lactate)輸注（IOml/ kg/小時）。將熱敏電阻頭導管(PTH-01 !Experimetria Ltd,Budapest,Hungary)經由右頸總 動脈放置在升主動脈中W通過熱稀釋技術測量CO。用PE-40管捕入右股動脈W用于平均動 脈壓(MAP)和屯、率化R)現慢。
[0083] 血液動力學測量
[0084] 利用計算機化數據獲取系統化邱erimetria L化)連續測量并記錄壓力信號(BPR-02傳感器，E邱erimetria L化，Budapest ,Hungary)。通過熱稀釋技術，使用SPElL Advanced Cardosys 1.4計算機化xperimetria Ldt)檢測屯、輸出量。利用血液氣體分析儀（A化 Compact 2,Graz,Austria)測量動脈血液樣品中的氣體。
[00化]結腸活組織檢查物的制備
[00化]將保持在冰上的結腸活組織檢查物在含有50mM Tris-HCl (Reanal ,Budapest, 化ngary)、0.1 mM邸TA、0.5mM二硫蘇糖醇、ImM苯基甲基橫酷氣、I化g/ml大豆膜蛋白酶抑制 劑、和lOjig/ml亮抑蛋白酶膚（Sigma Al化ich Gm地，Munich ,Germany)的憐酸鹽緩沖液(pH 7.4)中均化。將勻漿在4°CW24 ,OOOg離屯、20分鐘，并且將上清液加樣至離屯、管（Amicon Centricon-IOO; 100,000截留分子量超濾器，Mi Ilipore Coloration ,Be壯ord，MA)中。在 勻漿的球粒(pe 11 et)上測量髓過氧化物酶(MP0)的活性。
[0087] 血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽測量
[0088] 通過Griess反應測量血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽(NOx)、N0的穩定終產物的水平。該測 定取決于硝酸鹽到亞硝酸鹽的還原，亞硝酸鹽之后被轉化為在54化m通過分光光度法檢測 到的有顏色的偶氮染料化合物。
[0089] 血漿TNF-a的測量
[0090] 將血液樣品（0.5ml)從下腔靜脈取到預冷卻的肝素化的（lOOU/ml)聚丙締管中，W 1 ,OOOg在4°C離屯、30分鐘，并且之后在-70°C儲存直到測定。借助可商購的酶聯免疫吸附測 定（針對大鼠 TNF-a的Quantikine超靈敏酶聯免疫吸附測定試劑盒；Biomedica Hungaria Kft ,Budapest ,Hungary)-式兩份測定血漿TNF-a濃度。最小可檢測水平小于5pg/ml，并且 測定間和測定內的差異系數小于10%。
[0091 ] 黃嚷嶺氧化還原酶酶活性
[0092] 通過巧光動力學測定，基于在存在（總X0R)或不存在(黃嚷嶺氧化酶活性）電子受 體亞甲基藍的情況下蝶嶺向異黃蝶嶺的轉化，在超濾、濃縮的上清液中測定XOR活性。
[0093] 組織Mro活性
[0094] 在勻漿的球粒上測量作為組織白細胞浸潤的標記物的MPO的活性。簡而言之，將球 粒在含有0.5 %六-1，6-雙-癸基S乙基漠化錠的KsP化緩沖液(0.05M; pH 6.0)中重懸。在S 次重復的冷凍-解凍操作之后，將材料在4°CW24,000g離屯、20分鐘，并且將上清液用于MPO 測定。隨后，將0.15ml的3，3/，5，5/ -四甲基聯苯胺(溶解于二甲亞諷中，1.6mM)和0.75ml的 過氧化氨(溶解于K3P04緩沖液中，0.6mM)加入至0.1ml的樣品中。反應引起四甲基聯苯胺的 過氧化氨依賴性氧化，其可W在450nm通過分光光度法檢測（UV-1601分光光度計； Siimadzu,Kyoto, Japan)。在37°C測量髓過氧化物酶活性；在5分鐘之后通過加入0.2ml的 出S化(2M)停止反應，并且所得到的數據參考蛋白質含量。
[00M] 體內視頻顯微鏡測量
[0096] 將體內垂直偏振光譜成像技術(切tosan A/R;切tometrics，陸iladel地ia，Pa)用 于結腸漿膜的微循環的連續可視化。該技術使用在氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的等吸收 點的波長(548nm)下的反射的偏振光。因為在反射中保持偏振，僅從200至300WI1的深度散射 的光子有助于圖像形成。將IOx物鏡引入至腸管腔中，并且用S-VHS攝像機(PanasonicAG-TL 700;Matsushi1:a Electric Ind Co Ltd,Osaka,Japan)記錄顯微圖像。通過視頻錄制的 圖像的逐帖分析離線進行微循環評價。借助計算機輔助的圖像分析系統（IVM Pictron, Budapest,化ngary)在S個單獨的區域中測定毛細血管后微靜脈中的毛細血管紅細胞速度 (RBCV，皿/s)的變化。由相同的研究人員進行所有微循環評價。
[0097] 高遷移率族蛋白Bl的測定
[009引血漿中的高遷移率族盒蛋白質I (HMGB-1)測量：
[0099] 將血液樣品抽出至含有抓TA(lmg/ml)的冷卻聚丙締管中并且Wl200g在4°C離屯、 lOmin。之后收集血漿樣品并且在-70°C儲存直到測定。通過可商購的HMGB-化LISA試劑盒 (Shino-Test Co巧oration，Kanagawa，Japan)測量HMGB-I的血漿濃度。
[0100] 實驗方案(圖1)
[0101] 對小鼠進行分別關于式（I)的化合物和包含式（I)的化合物的藥物組合物(式（I) 的化合物在抑4.8的澄清水溶液)的對沒有炎癥的胃損傷的效果的第一實驗。將48只動物 隨機分配至=個組中。A組(n = 16)充當假手術對照。在臨床試驗的第1天抽取所有動物的樣 品。在第2天，將B組(n = 16)的動物強迫喂食乙酷水楊酸(ASS) (1.1 Immol/kg體重）。將C組(n = 16)強迫喂食l.llmmol/kg體重的根據本發明的化合物。A組僅接受相應的溶劑(在水中 25%乙醇）。在填喂（gavage) -天之后，抽取額外的樣品。進行巧光共聚焦顯微內窺鏡檢查 (endomicroscopy)W檢查微血管和末端結腸粘膜的形態變化，選取全厚組織樣品和靜脈血 液樣品W確定結腸和血漿的生物化學變化。通過體重測量、血液氣體分析和活組織檢查的 方式確定效果。選擇ASS作為比較例，運是由于其結構相似性W及其作為抗炎藥的已知活 性。
[0102] 圖1示出了 A、B和C組的實驗方案I。
[0103] 圖2示出了具有胃損傷而沒有炎癥的試驗動物在施用ASS(B組)和根據本發明的化 合物(C組)前后的體重的變化。A組充當假手術對照。如可W從圖2中所示的數據看到的，當 施用ASS時，試驗動物在一天內遭遇嚴重的體重損失。相比之下，與不接收任何藥物活性化 合物的動物相比，用根據本發明的化合物治療的動物僅顯示出較小的體重損失。此外，數據 明確地顯示，本發明的化合物不導致額外的應激并且未顯示將會通過體重損失體現的副作 用。
[0104] 圖3示出了在A、B和C組中動物的存活率。
[010引圖4示出了A、B和C組的動物的胃漿膜中的紅細胞速度(RBCV)。
[0106] 圖5a和化示出了在試驗動物治療一天之后的髓過氧化物酶(MPO)活性的測定的結 果。圖5a反映了從胃組織獲得的數據并且圖加反映了從動物的十二指腸組織獲得的數據。 如可W看到的，與對照組的那些(A組)和用根據本發明的化合物治療的那些(C組)相比，用 ASS治療的動物(B組)的Mro活性增加。因為MPO是與炎性過程相關的酶，可W斷定的是，用根 據本發明的化合物治療具有胃損傷的小鼠未進一步增強身體的炎性過程，對于ASS來說也 是一樣的情況。
[0107] 圖6a和6b示出了通過確定胃和十二指腸組織中黃嚷嶺氧化酶的活性獲得的結果。 用ASS治療的動物顯示出增加的活性(B組），而與A組的對照動物相比，通過用根據本發明的 化合物治療的動物(C組)不能確定運樣的增加。高的黃嚷嶺氧化酶活性可能導致增加的與 痛風有關的脈的產生，W及肝損傷。
[0108] 圖7a和7b示出了在試驗動物的胃組織（圖7a)和十二指腸組織（圖7b)中的亞硝酸 鹽/硝酸鹽水平的測量的結果。與對照A組的動物或用根據本發明的化合物治療C組的動物 相比，用ASS治療的動物(B組)顯示出亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的明顯差異。
[0109] 圖8和9示出了 A、B和C組的動物的胃粘膜的宏觀損傷。對于每個組，可W確定粘膜 的損傷。
[0110] 圖10示出了基于評分系統的粘膜的宏觀分析，其中應用并且等同地編寫 (writhed) W 下標準：
[0111] 1.出血區域的尺寸(評分:0-2)
[0112] 2.出血區域的數量(評分:0-3)
[0113] 3.潰瘍的擴展(評分:0-2)
[0114] 對于每個組的動物計算S個標準的平均值，其中"0"對于標準1來說意指小或無出 血區域，對于標準2來說意指無出血區域，并且對于標準3來說意指無潰瘍。
[0115] 數字越大，損傷越嚴重。
[0116] 圖10顯示，與A和C組的動物相比，B組的動物具有明顯的粘膜損傷。
[0117] 實驗方案(圖11)
[0118] 利用患有如上所述誘發的結腸炎的動物重復上述臨床研究。將20只小鼠隨機分為 四組，其中D組充當假手術對照，未患有結腸炎，E組充當第二對照，患有結腸炎但是不接受 進一步治療，F組患有結腸炎并且用l.llmmol/kg體重的ASS治療，并且G組患有結腸炎并且 用1. llmmol/kg的根據本發明的化合物治療。在動物接受利用TNBS(40mg/kg i .C.)灌腸之 后一天，其中D組的動物僅接受相應的溶劑，F和G組的動物分別用ASS和根據本發明的化合 物治療。其他動物再次僅接受相應的溶劑。在灌腸之后兩天，通過體重測量、血液氣體分析 和活組織檢查確定治療的效果。在誘發結腸炎之后兩天，將動物麻醉。進行手術W允許在化 內W化間隔記錄血液動力學參數(僅在實驗的最后測量屯、輸出量[CO]數據）。在實驗的最后 進行體內視頻顯微鏡檢查W使離盲腸3cm遠的漿膜微循環可視化。此外，進行巧光共聚焦顯 微內窺鏡檢查W檢查微血管和末端結腸粘膜的形態變化，選取全厚組織樣品和靜脈血液樣 品W確定結腸和血漿的生物化學變化。
[0119] 圖11示出了D、E、F和G組的實驗方案。
[0120] 圖12示出了在D、E、F和G組中小鼠的存活率。
[0121] 圖13a和13b描繪了在結腸炎誘發之后3天且治療之后一天測定的胃組織（圖13a) 和結腸組織（圖13b)的髓過氧化物酶活性。同樣地，可W看到根據本發明的化合物(G組）的 正面效果，結果是當與患有結腸炎而不進行進一步治療的動物化組）W及患有結腸炎并且 已經用ASS治療的那些(F組)相比時活性的降低。
[0122] 圖14a和14b示出了通過確定胃和結腸組織中黃嚷嶺氧化酶的活性獲得的結果(分 別是圖Ha和14b)。在兩種情況中，用ASS治療的動物(F組）當與未接受藥物治療的那些化 組）相比時，顯示出活性的僅僅輕微降低，而已經用根據本發明的化合物治療的G組的動物 顯示出與由D組代表的健康動物可比的酶活性。
[0123] 圖15a和15b示出了在試驗動物的胃組織（圖15a)和結腸組織（圖15b)中的亞硝酸 鹽/硝酸鹽水平的測量的結果。盡管患有結腸炎，用根據本發明的化合物治療的動物(G組） 顯示出與健康動物的那些可比的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。
[0124] 如可W從圖1至15看到的，在小鼠模型上，根據本發明的化合物顯示出高藥物活 性，尤其是作為TNF-a抑制劑并且在炎性腸病如結腸炎的治療中。此外，用式(I)的化合物治 療的試驗動物未遭遇在用ASS治療中觀察到的副作用。此外，利用本發明的化合物，粘膜的 損傷減小并且可W降低髓過氧化物酶活性和黃嚷嶺氧化酶活性。
[0125] 實驗方案(圖16)
[0126] 對大鼠進行分別關于式（I)的化合物和包含式（I)的化合物的藥物組合物的對沒 有炎癥的胃損傷的效果的進一步實驗。將15只動物隨機分配至=個組中。H組(n = 5)充當假 手術對照。在臨床試驗的第1天抽取所有動物的樣品。在第2天，將I組(n = 5)的動物強迫喂 食乙酷水楊酸(ASS) (1. llmmol/kg體重）。將K組(n = 5)強迫喂食1. llmmol/kg體重的根據本 發明的化合物。H組僅接受相應的溶劑(在水中25%乙醇）。在填喂（gavage) -天之后，抽取 額外的樣品。進行巧光共聚焦顯微內窺鏡檢查W檢查微血管和末端結腸粘膜的形態變化， 選取全厚組織樣品和靜脈血液樣品W確定結腸和血漿的生物化學變化。通過體重測量、血 液氣體分析和活組織檢查的方式確定效果。選擇ASS作為比較例，運是由于其結構相似性W 及其作為抗炎藥的已知活性。
[0127] 圖16示出了 H、I和K組的在大鼠模型上的實驗方案。
[0128] 圖17示出了具有胃損傷而沒有炎癥的試驗動物在施用ASS(I組)和根據本發明的 化合物化組)前后的體重的變化。H組充當假手術對照。如可W從圖17中所示的數據看到的， 當施用ASS時，試驗動物在一天內遭遇嚴重的體重損失。相比之下，與不接收任何藥物活性 化合物的動物相比，用根據本發明的化合物治療的動物化組)僅顯示出較小的體重損失。此 夕h數據明確地顯示，本發明的化合物不導致額外的應激并且未顯示將會通過體重損失體 現的副作用。
[0129] 圖18示出了在分別用ASS和根據本發明的化合物治療動物之后試驗動物的血液中 紅細胞比容化aematocrit)的百分數。當與對照組化組）相比時，不能檢測到用根據本發明 的化合物治療的動物化組）的血液中紅細胞比容水平的變化。另一方面，用ASS治療的I組的 動物顯示出紅細胞比容水平的劇烈變化。
[0130] 基于紅細胞比容測量，可W將數據分為兩組：
[0131 ] a)高紅細胞比容水平，表示具有血漿損失的出血（圖19);和
[0132] b)低紅細胞比容水平，表示具有血漿和細胞損失的嚴重出血（圖20)。
[0133] 如在圖19中所示，施用ASS的試驗動物顯示出血液中紅細胞比容水平的增加，表示 具有血漿損失的增加的出血(I組），而相反地，當與假手術H組相比時，在用根據本發明的化 合物治療的K組的中不能檢測到紅細胞比容水平的變化。
[0134] 如可W從圖20中所示的數據看到的，當與對照H組相比時，接受ASS的I組的動物的 紅細胞比容水平顯示出嚴重下降，表示具有血漿和細胞損失的嚴重出血。相比之下，在用根 據本發明的化合物治療的K組的動物中不能檢測到變化。
[0135] 圖21示出了在分別施用ASS和根據本發明的化合物之后一天試驗動物的血漿TNF-a水平的測定的結果。同樣地，與對照H組相比，在已經施用了根據本發明的化合物的K組的 動物的情況中，幾乎不能檢測到變化。然而，用ASS治療的I組的動物顯示出血漿TNF-a水平 的增加，表示除了歸因于胃損傷的那些之外的增加的數量的巨隧細胞。
[0136] 圖22示出了在第3天時在H、I和K組中的大鼠的血漿中的高遷移率族蛋白Bl的濃 度。K組中的動物的血漿中的濃度可與對照H組中的動物的血漿中的濃度相比。然而，I組的 動物的血漿中的濃度增加。
[0137] 圖23a和23b示出了在試驗動物治療之后一天胃組織（圖23a)和結腸組織（圖23b) 中的髓過氧化物酶(MPO)活性的測定的結果。如可W看到的，與對照組的那些化組)和用根 據本發明的化合物治療的那些化組)相比，用ASS治療的動物（I組）的MPO活性增加。因為MPO 是與炎性過程相關的酶，可W斷定的是，用根據本發明的化合物治療具有胃損傷的大鼠未 進一步增強身體的炎性過程，對于ASS來說也是一樣的情況。
[0138] 圖24a和24b示出了通過確定胃和結腸組織中黃嚷嶺氧化酶的活性獲得的結果(分 別是圖24a和24b)。用ASS治療的動物顯示出增加的活性(I組），而與H組的對照動物相比，通 過用根據本發明的化合物治療的動物化組)不能確定運樣的增加。高的黃嚷嶺氧化酶活性 可能導致增加的與痛風有關的脈的產生，W及肝損傷。
[0139] 圖25示出了在試驗動物的血液中的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的測量的結果。同樣地， 與對照H組的動物或用根據本發明的化合物治療的I組的動物相比，用ASS治療的動物(I組） 顯示出增加的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。
[0140] 實驗方案(圖26)
[0141] 利用患有如上所述誘發的結腸炎的動物重復上述臨床研究。將20只動物(大鼠）隨 機分為四組，其中L組充當假手術對照，未患有結腸炎，M組充當第二對照，患有結腸炎但是 不接受進一步治療，N組患有結腸炎并且用l.llmmol/kg體重的ASS治療，并且0組患有結腸 炎并且用l.llmmol/kg的根據本發明的化合物治療。在動物接受利用TNBS(40mg/kg i.c.) 灌腸之后一天，其中L組的動物僅接受相應的溶劑，N和0組的動物分別用ASS和根據本發明 的化合物治療。其他動物再次僅接受相應的溶劑。在灌腸之后兩天，通過體重測量、血液氣 體分析和活組織檢查確定治療的效果。在誘發結腸炎之后兩天，將動物麻醉。進行手術W允 許在化內W化間隔記錄血液動力學參數(僅在實驗的最后測量屯、輸出量[CO]數據）。在實驗 的最后進行體內視頻顯微鏡檢查W使離盲腸3cm遠的漿膜微循環可視化。此外，進行巧光共 聚焦顯微內窺鏡檢查W檢查微血管和末端結腸粘膜的形態變化，選取全厚組織樣品和靜脈 血液樣品W確定結腸和血漿的生物化學變化。
[0142] 圖27示出了試驗動物在臨床試驗期間遭遇的體重損失。盡管在灌腸日M、N和0組的 動物均顯示出相似的體重，M和N組的動物在灌腸之后兩天和施用ASS(N組)之后一天經歷嚴 重的體重損失。在用根據本發明的化合物治療的動物的情況中沒有觀察到重量損失(0組）。
[0143] 圖28描繪了從試驗動物的血液中紅細胞比容水平的測量得到的數據。如可W看到 的，與患有結腸炎但是不接受進一步治療的那些(M組)相比，用ASS治療的動物顯示出甚至 更高的水平(N組）。用根據本發明的化合物治療的D組的動物的紅細胞比容水平略微高于L 和M組的那些。
[0144] 圖29示出了試驗動物的結腸炎癥的宏觀評分。評分系統基于如在期刊腸胃病學 (Gastroenterology)96:795-803,1989("大鼠結腸中慢性炎癥和潰瘍的半抗原誘發的模型 (Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon)")中描述的Morris等人的工作。結果如下分級：
[0145] 0 =無炎癥跡象
[0146] 1=紅斑
[0147] 2 =紅斑、水腫和糜爛
[0148] 3 =兩個W上出血性潰瘍、炎癥和粘連，
[0149] 4 =嚴重的潰瘍和/或狹窄W及近側腸的膨脹。
[0150] 如可W預期的，對照L組的動物未顯示出任何炎癥跡象，其中M組的動物顯示出在3 至4級范圍內的癥狀。用ASS治療的N組的動物顯示出稍不嚴重的癥狀，然而用根據本發明的 化合物治療的O組的動物僅顯示出增加的紅斑。
[0151] 圖30中的數據示出了試驗動物的血漿TNF-a水平測定的結果。如可W明確地看到 的，已經用根據本發明的化合物治療的0組的動物顯示出TNF-a水平的明顯降低，表明可W 通過施用根據本發明的化合物來緩解由誘發的結腸炎(M組)導致的TNF-a的增加。
[0152] 圖31示出了在第3天時在L、M、N和0組中的動物的血漿中的高遷移率族蛋白Bl的濃 度。明顯的降低可W利用本發明的化合物的治療實現并且對于0組示出。
[0153] 圖32a和32b描繪了在結腸炎誘發之后3天且治療之后一天測定的胃組織（圖32a) 和結腸組織（圖32b)的髓過氧化物酶活性。同樣地，可W看到根據本發明的化合物的正面效 果，結果是當與患有結腸炎而不進行進一步治療的動物(M組）W及患有結腸炎并且已經用 ASS治療的那些(N組)相比時活性的降低。
[0154] 圖33a和33b示出了通過確定胃和結腸組織中黃嚷嶺氧化酶的活性獲得的結果(分 別是圖33a和33b)。而當與未接受藥物治療的那些(M組)相比時用ASS治療的動物(N組）顯示 出活性的僅僅輕微降低。在兩種情況中，已經用根據本發明的化合物治療的0組的動物顯示 出與由L組代表的健康動物可比的酶活性。
[0155] 圖34示出了在試驗動物的血液中的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的測量的結果。同樣地， 與對照L組的動物或M組的動物相比，用ASS治療的動物(C組）顯示出增加的亞硝酸鹽/硝酸 鹽水平。盡管患有結腸炎，用根據本發明的化合物治療的動物另一方面顯示出與健康動物 的那些可比的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。
[0156] 圖35示出了與比較化合物GM-20相比的進一步實驗的結果。根據上述方案進行試 驗。將試驗動物分為W下組：P組充當假手術對照，未患有結腸炎，R組患有結腸炎并且用 1. llmmol/kg體重的ASS治療，S組患有結腸炎并且用1. llmmol/kg體重的根據本發明的化合 物治療，并且T組患有結腸炎并且用l.llmmol/kg體重的比較化合物GM-20治療。比較化合物 GM-20描述于現有技術，其適用于特征如下的病理性病癥的治療處理：由于免疫原性過度刺 激導致的肥大細胞的脫顆粒(參見US 5,506,224)。如上所述測量亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。如 可W從圖35中所示的數據看到的，與對照P組的動物相比，用ASS治療的試驗動物(R組)顯示 出增加的亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。此外，用比較化合物GM-20治療的動物也顯示出增加的亞 硝酸鹽/硝酸鹽水平。運顯示，僅引入徑基不足W降低亞硝酸鹽/硝酸鹽水平。該發現進一步 支持了不導致被治療的動物(S組）中亞硝酸鹽/硝酸鹽水平的增加的根據本發明的化合物 的令人驚訝的效果。
[0157] 如可W從圖17至34看到的，在大鼠模型上，根據本發明的化合物顯示出高藥物活 性，尤其是作為TNF-a抑制劑并且在炎性腸病如結腸炎的治療中。此外，用式(I)的化合物治 療的試驗動物未遭遇在用ASS治療中觀察到的副作用。此外，可W降低高遷移率族蛋白Bl濃 度W及過氧化物酶水平。
[0158] 此外，可W降低粘膜的損傷。
[0159] II)膠原蛋白誘發的關節炎(CIA)
[0160] 利用患有膠原蛋白誘發的關節炎(CIA)的動物進行進一步臨床研究。在運些研究 中，使用小鼠作為試驗動物。在八周齡時，利用在5 0 y 1的完全弗氏佐劑（F r e U n d / S adjuvant)中乳化的SOiil的牛膠原蛋白II將動物在尾根部皮內免疫。在3周后進行第二加強 免疫，此時SOiil的不完全弗氏佐劑與或不與相同體積的膠原蛋白II一起施用。將動物隨機 分配至實驗組中，其中第I組充當不患有關節炎的對照，第2組充當患有關節炎但是不接受 進一步治療的第二對照，并且第3組患有關節炎并且用根據本發明的化合物治療。從第一免 疫直到實驗結束，將第3組的動物強迫喂食l.llmmol/kg體重的根據本發明的化合物。使用 臨床評分系統評價CIA的嚴重性;利用熱刺激檢測炎性痛覺過敏化yperalgesia)。
[0161] CIA的臨床評價
[0162] W盲試方式由一個研究人員使用基于每個爪中發炎關節數量的化ndakumar的評 分系統進行CIA的評價，炎癥被定義為腫脹和泛紅（參見化nakumar KS，Svensson L， 化Imdahl ^小鼠中II型膠原蛋白特異性單克隆抗體誘發的關節炎:疾病的描述和年齡、性 別及基因的影響（Collagen type Il-specific monoclodal antibody-induced arthritis in mice：description of the disease and the influence of age，sex,and genes) 化thol.2003,163(5): 1827-37)。簡要總結的每個發炎的腳趾或指關節等于 一個點，而腕關節或踩關節等于五個點，得到對于每個爪從0至15個點和對于每只動物0至 60個點的評分。在觀察階段期間每隔兩天進行評價。結果總結在圖36中。
[0163] 熱刺激
[0164] 在試驗之前使動物適應實驗條件1小時。之后將它們放置在設定為4(TC的加熱平 板上W評估它們的熱超敏感性。在10分鐘之后，根據首先由Attal等人描述的方法（參見 Attal N，Jazat F，Kayser V，Gui化aud G:單側外周單神經病的模型中的疼痛相關行為的 進一步證據（Further evidence for pain related behaviors in a model of unilateral peri地eral mononeuropathy) ;Pain 1990,41(2) :235-51),在 15分鐘的時間 段期間W數字等級將四肢的位置評級3次。評分如下:0,此時爪正常按壓至底板；I，此時爪 輕輕地靠在底板上并且腳趾處于腹側彎曲（ventrof Iexed)位置;2，此時僅爪的內邊緣按壓 至底板;3，此時僅腳后跟按壓至底板并且后爪處于倒置位置;4，此時整個爪抬起;和5，此時 動物祿甜爪。結果總結在圖37中。
[0165] 如可W從圖36中看到的，在對照第1組中不存在關節炎的臨床跡象。CIA的發病率 在患有關節炎的第2和第3組之間區別不明顯。發現在兩種情況中均為90%。炎癥的臨床跡 象在第二免疫之后出現并且連續發展直到觀察階段的結束。用根據本發明的化合物治療的 第3組的動物展現出較不嚴重的關節炎。在第2組中比在第3組中更多的肢(limb)受到影響， 說明了各組之間的中度炎癥差異是統計學上顯著的。此外，與CIA有關的炎性過程伴隨繼發 性痛覺過敏。然而，第3組中的利用根據本發明的化合物的治療得到了明顯較低的熱敏感性 (參見圖37)。所進行的臨床研究的結果明確地顯示，利用根據本發明的化合物的治療明顯 地減小了 CIA的嚴重性并且減少了 CIA相關炎癥的跡象和癥狀。
【主權項】
1. 式α)的化合物：2. 如權利要求1中定義的式(I)的化合物的抗炎藥。3. 包含式(I)的化合物的藥物組合物4. 根據權利要求3所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學上有效量、優選基于所 述藥物組合物的總重量在0.001至10重量％范圍內的量的所述式(I)的化合物。5. 根據權利要求3或4所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于炎癥的治療和預防。6. 根據權利要求3至5中至少一項所述的藥物組合物，其中所述式（I)的化合物以在每 kg體重且每天0.001至0.3g范圍內的劑量施用。7. 根據權利要求3至6中至少一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于選自由下列 各項組成的組的疾病的治療或預防： a) 銀肩病， b) 克羅恩病， c) 強直性脊柱炎， d) 關節炎，尤其是銀肩病關節炎和類風濕性關節炎;和 e) 潰瘍性結腸炎。8. 根據權利要求3所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于炎性腸病和/或年齡相關的 皮膚疾病的治療。9. 根據權利要求3至8中至少一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是口服的 和/或腸胃外施用的。10. 用于制備根據權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括以下步驟： 使式(Π)的化合物其中X是離去基團； 與式(ΠΙ)的化合物在根據式(I)的化合物的形成下反應。11. 根據權利要求10所述的方法，其中X選自由鹵素、-OH和-N3組成的組。12. 根據權利要求10所述的方法，所述方法包括以下步驟： i)提供式(IV)的化合物i i)將式(IV)的化合物的酸基活化； iii)用式(ΠΙ)的化合物在根據式(I)的化合物的形成下轉化所述式(IV)的化合物的活化的形式。13. 根據權利要求12所述的方法，其中所述步驟i)至iii)在有機溶劑、優選基本上不含 水的非質子有機溶劑中進行。14. 根據權利要求12和13之一或二者所述的方法，其中步驟i i)在-25 °C至-5 °C范圍內、 優選-20 °C至-10 °C范圍內的溫度下進行。15. 根據權利要求12至14中至少一項所述的方法，其中步驟i i i )在-25 °C至30 °C范圍 內、優選-15 °C至25 °C范圍內的溫度下進行。16. 包含式(I)的化合物的軟膏劑。17. 根據權利要求16所述的軟膏劑，所述軟膏劑用于年齡相關的皮膚疾病的治療。18. 根據權利要求16或17所述的軟膏劑，其特征在于所述軟膏劑是局部施用的。
【文檔編號】A61K31/616GK105873899SQ201480071869
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月17日
【發明人】米克洛什·吉齊
【申請人】帕克斯研究有限責任公司