純化在非離子x-射線造影劑的合成中的中間體的供選方法
【專利摘要】本發明描述了生產5?乙酰氨基?N,N'?雙(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)的供選的連續下游方法。化合物A是在碘克沙醇和碘海醇的生產中的關鍵中間體，碘克沙醇和碘海醇是銷量最大的非離子X?射線造影介質劑中的兩種。
【專利說明】
純化在非離子X-射線造影劑的合成中的中間體的供選方法
技術領域
[0001] 概括地講，本發明設及非離子X-射線造影劑。其還設及生產在非離子X-射線造影 劑的合成中使用的中間體的供選方法。具體地講，其設及用于生產在艦克沙醇和艦海醇的 生產中的關鍵中間體5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-^艦間苯二甲酯胺 ("化合物A")的供選的下游方法，艦克沙醇和艦海醇是銷量最大的非離子X-射線造影介質 劑中的兩種。
[0002] 發明背景 非離子X-射線造影劑構成大量生產的一類非常重要的藥物化合物。5-陽-(2,3-二徑基 丙基）-乙酷氨基]-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基）-2,4,6-^艦-間苯二甲酯胺（"艦海醇 (iohexoir)、5-[N-(2-^基-3-甲氧基丙基）乙酷氨基]-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基)-2,4， 6-S艦-間苯二甲酯胺r艦噴托(iopentol r )和1，3-雙（乙酷氨基)-N，N' -雙[3，5-雙(2，3-二徑基丙基-氨基幾基)-2,4,6-S艦苯基]-2-徑基丙烷（"艦克沙醇（iodixanoir)是運類 化合物的重要實例。它們通常含有一個或兩個=艦化苯環。
[0003] 非離子X-射線造影劑的工業生產包括多步化學合成。為了降低最終產物的成本， 關鍵的是優化每步的產率。在大規模生產中即使產率的少許增加也會引起顯著的節約。具 體地講，艦是在所述方法中最昂貴的試劑之一。因此，特別重要的是包括艦化化合物的各合 成中間體在幾乎沒有副產物和最少浪費的情況下得到高產率。此外，在提供滿足規章規定 例如在美國藥典中表述的那些的最終藥物物質中反應中間體的改進的純度特別是在合成 的后階段是必要的。除了經濟和規章方面的考慮，工業方法的環境影響正在成為合成程序 的設計和優化中日益顯著的因素。
[0004] 可制備艦克沙醇（1,3-雙（乙酷氨基）-N，N'-雙[3,5-雙（2,3-二徑基丙基氨基幾 基)-2,4,6-S艦苯基]-2-徑基丙烷)的一種方法根據W下方案1從5-硝基間苯二甲酸開始。 還參見美國專利號6,974,882。作為已經公認的乙酷化方法的一部分，使中間體5-氨基-N， N' -雙（2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯亞胺）r化合物B")乙酷化W給出過 乙酷化的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")。 接著使過乙酷化的化合物A脫乙酷化W除去在先前乙酷化反應期間形成的0-乙酷基，W給 出化合物A。在脫乙酷化之后，可純化化合物A(例如，通過結晶）。隨后可分離純化的化合物 A。隨后可將分離的化合物A干燥W便儲存或者可將其直接用于艦克沙醇的生產中（例如，化 合物A在環氧氯丙烷存在下二聚引起形成艦克沙醇）。
[0005] 因此，化合物B轉化成化合物A是小規模生產艦克沙醇和工業規模生產艦克沙醇兩 者中的一個關鍵且重要的步驟。乙酸酢 存在用于工業規模生產例如5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-立艦間苯 二甲酯胺（"化合物A")的中間體的有效且高效的方法的需要。如下所述的本發明通過提供 用于生產化合物A的供選的下游半連續方法回答了運一需要，所述方法給出產率的顯著增 加 W及能量消耗和加工時間的顯著降低。
[0006] 附圖簡述 圖1說明了包含由本文所述的供選乙酷化方法產生的粗化合物A的溶液的下游連續加 工和5-乙酷氨基-N，N' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺r化合物A")的簡 單結晶化。
[0007] 圖2說明在具有供選的乙酷化而沒有5-乙酷氨基-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基)-2， 4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的結晶和干燥的情況下在脫乙酷化之后的溶液的下游 連續加工。
[000引發明概述 本發明提供使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯胺）r化 合物B")乙酷化W形成化合物A的供選方法，接著是用于生產5-乙酷氨基-N，N'-雙（2,3-二 徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的供選的連續下游方法，其包括沉淀、純 化(比如，分離系統例如微濾或離屯、、膜濾系統(例如，納濾系統））和干燥。
[0009] 本發明提供使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯胺） ("化合物B")乙酷化W形成化合物A的供選方法，接著是用于生產5-乙酷氨基-N，N'-雙(2， 3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的供選的連續下游方法，其包括膜 濾系統(例如，納濾系統），而不需要結晶和干燥。
[0010] 本發明提供用于生產5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二 甲酯胺（"化合物A")的供選的連續下游方法，其包括沉淀、純化(比如，分離系統例如微濾或 離屯、機、膜濾系統(例如，納濾系統））和干燥。
[ocm]本發明提供用于生產5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-立艦間苯二 甲酯胺（"化合物A")的供選的連續下游方法，其包括膜濾系統(例如，納濾系統），而不需要 結晶和干燥。
[0012] 本發明提供如下方法，其包括W下步驟： (i) 使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物護）與 乙酸酢/乙酸的混合物反應W形成第一漿料； (ii) 將所述第一漿料加熱到約60°C; (iii) 將酸催化劑(優選對甲苯橫酸(PTSA)) W使得反應溫度維持在約65-85°C的溫度 范圍內的速率加到所述漿料中； (iv) 將脫乙酷化劑加到步驟（iii)的反應混合物中W形成包含化合物A的反應混合 物； (V)純化包含化合物A的步驟(iv)的反應混合物，其中所述純化步驟包括W下步驟： (Vi)使包含化合物A的步驟(iv)的所述反應混合物通過分離系統W產生第二漿料和 液體； (Vii)收集步驟(Vi)的第二漿料并重復步驟(V); (Viii)收集步驟(Vi)的液體并使其通過膜濾系統； (ix)收集步驟(Viii)的保留物并重復步驟(V);和 (X)連續地重復步驟(v)-(ix)。
[0013] 根據本發明的方法，所述方法還可包括W下步驟：（Xii)干燥包含化合物A的步驟 (iv)的反應混合物。
[0014] 本發明提供W下方法，其包括W下步驟： (i) 使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物護）與 乙酸酢/乙酸的混合物反應W形成漿料； (ii) 將所述漿料加熱到約60°C ; (iii) 將酸催化劑(優選對甲苯橫酸(PTSA)) W使得反應溫度維持在約65-85°C的溫度 范圍內的速率加到所述漿料中； (iv) 將脫乙酷化劑加到步驟（iii)的反應混合物中W形成包含化合物A的反應混合 物； (V)純化包含化合物A的步驟(iv)的反應混合物，其中所述純化步驟包括W下步驟： (Vi)使包含化合物A的步驟(iv)的所述反應混合物通過膜濾系統； (Vii)收集步驟(Vi)的保留物并重復步驟(V);和 (Viii)連續地重復步驟(v)-(vii)。
[0015] 根據本發明的方法，所述膜濾系統包括如本文所述的納濾系統。
[0016] 根據本發明的方法，所述方法還可包括W下步驟:使包含化合物A的步驟(iv)的反 應混合物烷基化。
[0017] 根據本發明的方法，所述方法還可包括W下步驟:使包含化合物A的步驟(iv)的反 應混合物雙烷基化或二聚。
[001引發明詳述 在公認的工業規模方法中，將化合物B加到乙酸酢和乙酸的混合物中。隨后將所得漿料 加熱到大約60°C。當達到所述溫度時，酸催化劑(例如，對甲苯橫酸(PTSA)(S)) W催化量一 次性加入。盡管在反應器夾套中最大程度地冷卻，但是反應混合物的溫度由于放熱的乙酷 化反應而迅速增加到約120-125°C。乙酷化反應的主要部分將相應地在120-125°C下發生。 由于該高反應溫度，除了化合物A之外，還形成相當水平的W下副產物1、11和III:
[0019] 根據本發明，提供供選的乙酷化方法。根據本發明，將化合物B加到乙酸酢和乙酸 的混合物中。隨后將所得漿料加到大約6(TC。在該溫度下，加入催化量的酸催化劑。合適的 酸催化劑的實例例如包括橫酸例如甲橫酸、對甲苯橫酸(PTSA);和硫酸。其中，優選對甲苯 橫酸(PTSA)。根據本發明，所述酸催化劑可作為固體或作為溶液加入。適合形成運種溶液的 溶劑的實例包括乙酸、乙酸酢或乙酸和乙酸酢的混合物。所述添加在控制溫度的同時小屯、 地執行。在一個實施方案中，所述PTSA作為固體分若干部分加入。在一個實施方案中，所述 PTSA作為溶液加入，在所述溶液中，將PTSA溶解于少量的乙酸中。在一個實施方案中，所述 PTSA作為溶液加入，在所述溶液中，PTSA溶解于少量的乙酸酢中。在一個實施方案中，所述 PTSA作為溶液加入，在所述溶液中，PTSA溶解于少量的乙酸和乙酸酢的混合物中。優選為 PTSA的酸催化劑的添加速率/速度使得最大反應溫度維持在約65-85°C。
[0020] 在一個優選的實施方案中，優選為PTSA的酸催化劑的添加速率/速度使得最大反 應溫度維持在約70-80°C。
[0021] 根據本發明，隨時間加入優選為PTSA的酸催化劑W控制溫度，與公認的乙酷化方 法相比較，生產出如本文所述的包含具有少量的副產物的過乙酷化化合物A的反應混合物。 包含過乙酷化化合物A的反應混合物隨后可使用脫乙酷化劑脫乙酷化。對于所使用的脫乙 酷化劑的性質沒有特別的約束，在此可等價地使用在常規反應中通常使用的任何脫乙酷化 劑。合適的脫乙酷化劑的實例包括水性無機堿，包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋼、碳酸鐘或 碳酸裡;和堿金屬氨氧化物，例如氨氧化鋼、氨氧化鐘或氨氧化裡。其中，優選堿金屬氨氧化 物，特別是氨氧化鋼或氨氧化鐘且最優選氨氧化鋼。例如，包含過乙酷化化合物A的反應混 合物可通過加入例如氨氧化鋼的堿脫乙酷化W形成化合物A，其隨后又可通過本領域已知 的技術純化(例如，結晶)并分離。
[0022] 根據本發明，作為本文所述的供選的乙酷化方法的結果，副產物的分布得W改進， 運使得可W簡化5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化 合物A")的后脫乙酷化純化并W較高產率分離純化的化合物A。
[0023] 如上所述，副產物在5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲 酷胺）（"化合物B")的乙酷化期間形成。在公認的乙酷化方法中，形成的副產物處于需要結 晶步驟W將其從5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化 合物A")中除去的水平下，之后在例如艦克沙醇和艦海醇的X-射線造影介質劑的合成中使 用化合物A。如果不執行結晶步驟，則在所述方法中隨后需要包括另外的純化步驟，運導致 生產成本更高，運對于工業規模的生產是不理想的。
[0024] 業已發現，在原始乙酷化方法的情況下在結晶之前作為HPLC[面積％]測得的5-乙 酷氨基-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基）-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的純度為 97.7%，而在本文所述的供選乙酷化方法的情況下在結晶之前作為HPLC[面積％]測得的純度 為99.2%。所述供選的乙酷化方法降低副產物的形成。
[00巧]在供選的乙酷化方法中，工藝溫度從約115-125 °C降到約65-85 °C且在工藝溶液中 在乙酸酢和乙酸之間的比率也顯著降低。表1匯總了在副產物分布和原始乙酷化方法和供 選乙酷化方法之間相應HPLC[面積％]方面的改變。
[0026] 表1:在原始乙酷化和供選乙酷化的情況下在結晶之前的副產物
在公認的乙聯化萬巧中，鹽副產物（例如，氯化鋼和乙酸鋼）在結鹿和巧濾步徽期間從 5- 乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")中除去。溶 液的抑和溫度處于嚴格控制之下。加入晶種W控制結晶在一定的pH和溫度下執行。將pH調 節到約2.0-8.0，優選為約5.0-8.0且最優選為約7。將溫度維持在約10-25°C下，優選在約20 °(：下。隨后，讓結晶工藝運行大約24小時，之后將漿料小屯、地轉移到壓濾機中。在壓濾機中， 除去母液。隨后，將濾餅小屯、地攬拌，之后施用洗液。濾餅在過濾器上通過鼓吹極大量的熱 氣經過濾餅而部分地干燥。在壓濾機上的總停留時間為大約24小時。隨后將部分干燥的濾 餅轉移到間接分批干燥器中。隨后將干燥的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4， 6- S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")研磨W破壞在干燥期間產生的結塊。
[0027] 本發明現在提供了消除對于公認的結晶步驟的需要的兩種供選的連續純化方法。 本發明的純化方法中的每一種可與公認的乙酷化方法或供選的乙酷化方法一起使用。在一 個優選的實施方案中，在本文所述的供選的乙酷化方法之后使用純化方法中的每一種。
[0028] 也已發現化合物A的純化可通過使用膜濾實現，其中低分子量副產物和鹽收集在 滲透物中且5-乙酷氨基-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物 A")收集在保留物中。
[0029] 根據本發明的方法，所述分離系統可為能夠在如本文所述使液體通過膜濾系統之 前提供盡可能沒有顆粒的液體的任何分離系統。在本發明的一個實施方案中，所述分離系 統包括微濾系統（例如，錯流微濾）。在本發明的一個實施方案中，所述分離系統包括離屯、 機。根據本發明，可使用本領域已知的任何微濾系統。根據本發明，可使用能夠從液體中分 離出顆粒的任何離屯、機(例如，謹析離屯、機）。
[0030] 根據本發明，合適的"膜濾系統"包括本領域已知的任何膜濾技術。在本發明的一 個實施方案中，所述膜濾系統包括納濾系統。可使用在本領域已知的任何納濾系統。
[0031] 本發明的供選的連續下游方法使5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-=艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的總產率增加、工藝時間和勞動成本減少。本發明的供選的 連續下游方法還提供通過除去在公認的乙酷化方法中使用的復雜且手動的結晶和分離步 驟W形成如上所述的化合物A的穩定化方法的優勢。
[00扣]供選方法1: 在圖1中例示的供選方法1包括簡單的沉淀步驟，W降低在包含所要化合物A的溶液中 的抑和粘度。5-乙酷氨基-N，N ' -雙（2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺r化合物 A")的粒徑和分布不像在公認的乙酷化方法中那樣關鍵，因為沒有濾餅將要處理。
[0033] 在沉淀之后，如果需要，則漿料可使用本領域已知的適當顆粒-液體分離技術(例 如，錯流微濾或謹析離屯、機)過濾W將反應混合物分離成5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基 丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")固體(即，漿料)和液體。使除去的固體(即，漿 料)循環回到反應器中。執行漿料的去除W保護液體通過的膜濾系統(例如，納濾膜)并增加 其容量。
[0034] 得自分離系統的液體含有溶解的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-=艦間苯二甲酯胺（"化合物A")、鹽和副產物。所述液體隨后通過膜濾系統(例如，錯流型納 濾膜），所述膜濾系統耐中性至酸性抑下的甲醇，且具有使作為鹽收集在滲透物中的低分子 量副產物(< 大約300道爾頓)或小分子W及少量的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")通過的截留值。膜濾系統(例如，納濾膜)將5-乙酷氨 基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-立艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的產率損失降到就 像將其分離到保留物中一樣的最低程度，同時有效地除去在滲透物中的副產物。由膜濾系 統生成的保留物含有大部分的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二 甲酯胺（"化合物A")并將其返回到反應器中。
[0035] 在保留物中的任何剩余鹽及其他低分子量副產物可用甲醇、水或其混合物除去。 甲醇、水或其混合物在溶液循環期間經由各自如本文所述的分離系統和膜濾系統加到反應 器中。監測在反應器中的體積和抑W保持優化膜濾的合適條件。
[0036] 為了進一步降低副產物的量，副產物在其中濃縮的那部分液體可任選作為母液從 系統中除去，參見圖1。
[0037] 當已經達到鹽和副產物的水平時，產物漿料可通過停止向反應器中加入甲醇而進 一步濃縮，同時仍然經由分離系統和膜濾系統進行溶液的循環。連續地執行該供選的下游 方法，直至在得到的干燥化合物A中，鹽的水平不大于(NMT) 1.5重量%且副產物的水平不大 于2.0面積％。
[0038] 化合物A-旦達到了運一純度分布，其可使用連續的直接干燥器干燥W給出5-乙 酷氨基-N，N'-雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的無結塊粉末， 其隨后可接著儲存。根據本發明，該供選的方法1可自動進行。
[0039] 供選方法2: 在供選的方法2中，如在圖2中說明，將在脫乙酷化之后的粗反應溶液進料到反應器中 并保持在抑〉11下，W使5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯 胺r化合物A")溶解。為了制備在艦海醇和艦克沙醇的合成中直接使用的溶液，在溶液中的 水必須被例如甲醇的溶劑替代，而例如甲醇的溶劑繼而可在具有耐溶劑和高抑的適當截留 的膜的納濾系統中任選地被2-甲氧基乙醇替代。鹽和低分子量副產物收集在滲透物中。5-乙酷氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")收集在保留 物中。納濾系統的使用允許5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲 酷胺（"化合物A")的濃度調節，之后將其返回到反應器中。通過調節濃度和工藝時間，可優 化生產能力和投資成本/操作成本。供選方法2繼續直至在化合物A溶液中鹽的水平不超過 1.5重量%且副產物的水平不超過2.0面積％。
[0040] -旦達到了化合物A的運一濃度分布，則可將化合物A直接用于分別經由烷基化和 雙烷基化(二聚)合成例如艦海醇和艦克沙醇的X-射線造影介質劑。供選方法2消除了對于 如在公認的方法中和在供選方法1中使用的干燥步驟的需要。因為可消除干燥步驟，所W供 選方法2還提供了對于儲存化合物A的需要的優勢。根據本發明，該供選方法2可自動進行。
[0041] 如在表2中說明，與公認的原始方法相比較，供選方法1和供選方法2提供了媳美的 品質和產率。另外，所述方法提供了改進能源節約和減少總生產時間的優勢。
[0042] 表2:經改變的方法中的關鍵參數的改變
【主權項】
1. 方法，其包括以下步驟： (i) 使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺（"化合物B"）與 乙酸酐/乙酸的混合物反應以形成第一漿料； (ii) 將所述第一漿料加熱到約60°C; (iii) 將酸催化劑以使得反應溫度維持在約65-85°C的溫度范圍內的速率加到所述漿 料中； (iv) 將脫乙酰化劑加到步驟（iii)的反應混合物中以形成包含化合物A的反應混合 物； (v) 純化包含化合物A的步驟(iv)的反應混合物，其中所述純化步驟包括以下步驟： (vi) 使包含化合物A的步驟（iv)的所述反應混合物通過分離系統以形成第二漿料和 液體； (vii) 收集步驟(vi)的第二衆料并重復步驟(v); (viii) 收集步驟(vi)的液體并使其通過膜濾系統； (ix) 收集步驟(viii)的保留物并重復步驟(v);和 (X)連續地重復步驟(v)-(ix)。2. 根據權利要求1的方法，其中所述分離系統包括微濾系統或潷析離心機。3. 根據權利要求1的方法，其中所述膜濾系統包括納濾系統。4. 根據權利要求1的方法，其中所述分離系統包括微濾系統或潷析離心機且所述膜濾 系統包括納濾系統。5. 根據權利要求1-4中任一項的方法，其中重復步驟(X)，直至在所得到的干燥化合物A 中鹽的水平不大于(NMT) 1.5重量%且副產物的水平NMT 2.0面積％。6. 根據權利要求1-4中任一項的方法，其還包括以下步驟： 干燥包含化合物A的步驟(iv)的反應混合物。7. 根據權利要求5的方法，其還包括以下步驟： 干燥包含化合物A的步驟(iv)的反應混合物。8. 根據權利要求1-7中任一項的方法，其中所述酸催化劑為磺酸。9. 根據權利要求8的方法，其中所述酸催化劑為對甲苯磺酸(PTSA)。10. 根據權利要求9的方法，其中所述PTSA以催化量作為固體加入。11. 根據權利要求9的方法，其中所述PTSA以催化量作為PTSA溶解于少量乙酸酐中的溶 液加入。
【文檔編號】C07C23/24GK105873898SQ201480066348
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月8日
【發明人】T.哈蘭德, A.阿斯基爾森, R.卡萊貝格, S.西拉拉希, A.M.法布羅特, I.D.薩努姆
【申請人】通用電氣醫療集團股份有限公司