，mp: 138~ 139〇C , ESI-MSm/z: 402 [M+H]+, 424 [M+Na]+
[0132] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0133] 將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸笏甲酯（3g)與20%哌啶胺（15ml)在二甲基甲 酰胺中（IOml)溶解，在室溫攪拌3小時，用TLC檢測原料剩余。反應完成后后脫除溶劑，加 入二氯甲烷（l〇ml*2)，水（5ml*2)洗，脫去溶劑得到油狀氨基堿0.82g，收率52%，ESI-MS m/z:180 [M+H]+, 202[M+Na]+
[0134] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0135] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（IOg)油狀液體溶解二氯甲烷（60ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（12g)，將懸浮液冷卻至0°C到10°C，并在0°C到10°C用1小時將 氯甲酸苯酯（15. 7g)滴加到該懸浮液中。添加結束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌 1小時，通過TLC檢測原料剩余。反應結束后，過濾除掉無機鹽，以DCM (30ml*2)洗滌濾餅， 濾液用10% HCl(25ml*2)洗滌，分層得到有機層用水（20ml*2)洗滌，經干燥后，30°C減壓 回收溶劑，得到白色固體（20g)粗品，加入甲醇（30ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部 溶解。用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產物過濾，并以冷甲醇（10ml*2) 洗滌濾餅。于60 °C真空干燥2小時，得到13. 4g白色固體純品，收率80 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322 [M+Na]+,
[0136] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0137] 于室溫將Ν-(4_異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（21g)與Ν-(4_氟芐基）-1_甲 基-4-哌啶胺（13g)溶解在乙醇（80ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應結束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0138] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0139] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（4. 39g)添加到實施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產物在約34 °C結晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產品、濕品用無水乙醇（120ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45°C真空干燥8小時，得到白色固體純品（22g)，收率88 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文獻 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0140] 實施例8,以三甲基硅乙氧羰基作保護基團
[0141] 10-(4-羥基芐基）氨基甲酸-(2,2,2-三甲基硅烷基）乙酯
[0142] 于室溫將4-羥基芐胺（15g)和碳酸氫鈉（25g)加入到二氯甲烷（90ml)中攪拌， 在(TC到20°C用1小時將2, 2, 2-三甲基硅乙氧甲酰氯（38. 6g)滴加到懸浮液中。添加結束 后，將該混合物在20°C到25°C攪拌12小時，用TLC檢測起始原料剩余。反應完成后，進行抽 濾以除去過量鈉鹽。用二氯甲烷（45ml X 2)洗滌濾餅。濾液用5 %稀鹽酸（15ml X 2)洗滌， 再用水（70ml X 2)洗滌，分層后棄去水層，有機層干燥。30°C到40°C減壓回收溶劑，在40°C 下真空干燥5小時，得到紅色液體14. 8g，收率：61. 5% ,ESI-MS m/z:268[M+H]+，290[M+Na] +
[0143] 2)N-(4_異丁氧基芐基）氨基甲酸_(2, 2, 2-三甲基硅烷基）乙酯
[0144] 于室溫將N-(4_羥基芐基）氨基甲酸_(2, 2, 2-三甲基硅烷基）乙酯（Ilg)溶解 在二甲基甲酰胺（66ml)中，然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（13g)，并將該懸浮液加熱到 78°C到82°C。于78°C到82°C用2小時將溴代異丁烷（Ilg)滴加到懸浮液中。添加結束后， 將該混合物在78°C -82°C攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應完成后，將懸浮液冷 卻到20°C到30°C，進行抽濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（50mlX2)洗滌濾餅。減壓回收 二甲基甲酰胺。殘余物用二氯甲烷（150ml)稀釋，用5% Na0H(30mlX2)洗滌二氯甲烷溶 液，然后水（50mlX2)洗滌，水層棄去，二氯甲烷溶液在50°C下減壓回收，在40°C真空干燥 5 小時，得到棕色油狀液體（7. lg)，收率：83.3% ,ESI-MS m/z:324[M+H]+，346[M+Na] +
[0145] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0146] 將N-(4_異丁氧基芐基）氨基甲酸_(2, 2, 2-三甲基硅烷基）乙酯（5g)與四 丁基氟化銨（7. 3g)溶解在四氫呋喃（50ml)中，該溶液在室溫下攪拌12小時，用TLC檢 測反應原料剩余。反應完成后，減壓回收溶劑，用二氯甲烷（15ml*2)萃取殘余液體， 水（50ml*2)洗分層，棄去水層，脫去溶劑，得到油狀氨基堿2. lg，收率68 %，ESI-MS m/ z:180[M+H]+, 202[M+Na] +
[0147] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0148] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（25g)油狀液體溶解二氯甲烷（150ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（33g)，將懸浮液冷卻至0°C到10°C，并在0°C到10°C用1小時將 氯甲酸苯酯（41. 4g)滴加到該懸浮液中。添加結束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪 拌1小時，通過TLC檢測原料剩余。反應結束后，過濾除掉無機鹽，以DCM(30ml*2)洗滌濾 餅，濾液用10% HCl(100ml*2)洗滌，分層得到有機層用水（100ml*2)洗滌，經干燥后，30°C 減壓回收溶劑，得到白色固體（45g)粗品，加入甲醇（60ml)加熱至回流約0.5小時至固 體全部溶解。用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產物過濾，并以冷甲醇 (20ml*2)洗滌濾餅。于60 °C真空干燥2小時，得到33g白色固體純品，收率79 %，mp: 98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322[M+Na]+.
[0149] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0150] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（22. 6g)與N-(4-氟芐基）-1-甲 基-4-哌啶胺（14g)溶解在乙醇（100mL)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應結束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0151] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0152] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（5. 2g)添加到實施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產物在約34 °C結晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產品、濕品用無水乙醇（120ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時，得到白色固體純品（24. 8g)，收率 92 %，mp:135. 5-137.5 °C (文獻 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2, 780.1 , 732. 4.
[0153] 實施例9,以對甲苯磺酰基作保護基團
[0154] I) N- (4-羥基芐基）-N- (4-甲基苯基）磺酰胺
[0155] 于室溫將4-羥基芐胺（IOg)和碳酸氫鈉（25g)加入到四氫呋喃（90ml)中攪 拌，在0°C到20°C用1小時將對甲苯磺酰氯（38. 6g)滴加到懸浮液中。添加結束后，將 該混合物在20°C到25°C攪拌10小時，再升溫至50°C攪拌2小時，用TLC檢測起始原料 剩余。反應完成后，進行抽濾以除去過量鈉鹽。用四氫呋喃（40mlX2)洗滌濾餅。濾液 用5%稀鹽酸（1〇1111\2)洗滌，再用水（4〇1111\2)洗滌分層，有機層干燥。60°〇到80°〇 減壓回收溶劑，在60°C下真空干燥3h，得到黃色油狀液體10g，收率：68.9%，ESI-MS m/ z:278[M+H]+, 300[M+Na] +
[0156] 2) N- (4-異丁氧基芐基）-N- (4-甲基苯基）磺酰胺
[0157] 于室溫將N-(4_羥基芐基）-N_(4-甲基苯基）磺酰胺液體（13g)溶解在二甲基 甲酰胺（65ml)中，然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（16g)，并將該懸浮液加熱到78°C到 82°C。于78°C到82°C用2小時將溴代異丁烷（14g)滴加到懸浮液中。添加結束后，將該混 合物在78°C _82°C攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應完成后，將懸浮液冷卻到20°C 到30°C，進行抽濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（50mlX2)洗滌濾餅。減壓回收二甲基甲 酰胺。殘余物用二氯甲烷（100mL)稀釋，加入5% NaOH(50ml X 2)洗滌，再用水（100ml X 2) 洗滌分層，水層棄去，溶劑在50-60°C下減壓回收，在60°C真空干燥5小時，得到淡棕色油狀 液體（9. 4g)，收率：80. 1 %，ESI-MS m/z: 334 [M+H]+，356 [M+Na] +
[0158] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0159] 于_78°C下將N-(4-異丁氧基芐基）-N-(4-甲基苯基）磺酰胺（0. 25g)加入到萘酚 鈉（15ml，奈酚2g，鈉 Ig)的四氫呋喃（20ml)溶液中，并在該溫度氮氣保護下攪拌10小時。 反應完成后，加入水（5ml)終止反應，減壓除去溶劑，加入水（5ml)，并用乙酸乙酯（10ml*2) 萃取，然后用飽和食鹽水（l〇ml*2)洗，干燥后減壓回收溶劑，得到油狀氨基堿0. 09g，收率： 59 % , ESI-MS m/z: 180 [M+H]+, 202 [M+Na]+
[0160] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0161] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（21g)油狀液體溶解二氯甲烷（120ml) 中，然后添加無水碳酸鉀（29g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用1小時將氯 甲酸苯酯（36. 6g)滴加到該懸浮液中。添加結束后，將該混合物移至20°C到25°C下攪拌1 小時，通過TLC檢測原料剩余。反應結束后，過濾除掉無機鹽，以DCM (30ml*2)洗滌濾餅，濾 液用10% HCl(100ml*2)洗絳，分層得到有機層用水（100ml*2)洗絳，經干燥后，30°C減壓 回收溶劑，得到白色固體（45g)粗品，加入甲醇（75ml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部 溶解。用約1小時將該溶液冷卻至l〇°C并靜置5小時。將產物過濾，并以冷甲醇（20ml*2) 洗滌濾餅。于60 °C真空干燥2小時，得到28. 4g白色固體純品，收率81 %，mp:98. 2~ 99. 5〇C ,ESI-MS m/z: 300 [M+H]+, 322 [M+Na]+,
[0162] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0163] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（25. 9g)與N-(4-氟芐基）-1-甲 基-4-哌啶胺（16g)溶解在乙醇（120ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩余原 料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應結束后，即得N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0164] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0165] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（6. 49g)添加到實施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產物在約34 °C結晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產品、濕品用無水乙醇（130ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時，得到白色固體純品（26. 2g)，收率 85 %，mp:135. 5-137.5 °C (文獻 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na]+; 屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8.