專利名稱：用可吸收聚氧雜酯防止粘連的方法
技術領域：
本發明是美國專利申請序列號09/062,881(1998-04-20提交)的部分繼續申請，該序列號的申請是序列號08/964,733(1997-11-05提交)、現在的美國專利5,859,150的部分繼續申請，后者又是序列號08/744,289(1996-11-06提交)、現在的美國專利5,698,213的部分繼續申請，后者又是序列號08/611,119(1996-03-05提交)、現在的美國專利5,607,687的部分繼續申請，后者又是現已作廢的序列號08/554,614(1995-11-06提交)的部分繼續申請，后一序列號又是序列號08/399,308(1995-03-06提交)、現在的美國專利5,464,929的部分繼續申請，全都轉讓給了Ethicon公司。
本發明涉及一種用可生物吸收聚合物、共聚物及其共混物防止粘連的方法。
背景技術：
自從Carothers于20和30年代的早期工作以來，芳族聚酯，特別是聚對苯二甲酸乙二醇酯，已成為最重要的商業聚酯。此種聚合物的使用價值與對亞苯基基團在聚合物鏈中的增挺作用密切相關。對亞苯基在聚合物主鏈中的存在造就高熔點和優良力學性能，這些性能對纖維、薄膜和模塑制品尤其重要。事實上，聚對苯二甲酸乙二醇酯已成為許多普通消費產品選擇的聚合物，例如用于一升和二升的軟飲料容器。
幾種相關聚酯樹脂公開在美國專利4,440,922、4,552,948和4,963,641中，以期通過以其它含亞苯基基團的相關二羧酸代替對苯二甲酸來改善聚對苯二甲酸乙二醇酯的性能。此種聚合物通常是為減少芳族聚酯的透氣性而設計的。
還開發出其它芳族聚酯用于特殊用途，例如輻射穩定的可生物吸收材料。美國專利4,510,295、4,546,152和4,689,424描述可輻射滅菌芳族聚酯，用于制造縫合線等。這些聚合物，像聚對苯二甲酸乙二醇酯一樣，在聚合物主鏈中具有亞苯基基團。
然而，關于脂族聚酯的研究則較少見諸文獻報道。自從Carothers有關聚酯的開創性工作之后，脂族聚酯普遍被忽視，原因在于人們認為此種材料熔點低且溶解度高。唯一廣泛研究過的脂族聚酯是聚內酯，如聚丙交酯、聚乙交酯、聚對二噁烷酮(poly(p-dioxanone))和聚己內酯。這些脂族聚內酯迄今主要用于可生物吸收外科縫合線和外科器材，例如U形釘。雖然聚內酯已證明在許多領域都很有用，但是它們并不能滿足醫療界的全部要求。例如，聚內酯的薄膜不容易讓水蒸汽透過，因此不能理想地適合要求透水蒸汽的繃帶用途。
最近，重新出現對非內酯脂族聚酯的興趣。美國專利5,349,028描述一種非常簡單的脂族聚酯的制備，其基于二醇與二羧酸起反應生成預聚物鏈，然后再偶聯在一起。此種聚酯被建議用于纖維和模塑制品，因為它們被埋在例如埋藏場中之后可生物降解。然而，此種材料并非作為適用于外科器材的材料而公開的。
為解決現有技術中描述的聚合物存在的缺陷，我們發明了一類新聚合物，公開在美國專利5,464,929、5,595,751、5,597,579、5,607,687、5,618,552、5,620,698、5,645,850、5,648,088、5,698,213和5,700,583(在此全部收作參考)。
這類新聚合物可水解并適合用于多種多樣用途，包括醫療領域。為進一步拓寬此種聚合物可能的應用范圍，我們在此公開聚氧雜酰胺(包括聚氧雜酯酰胺)的共聚物及其與其它經過水解性能改性的聚合物的共混物，并為此要求權利保護。此種聚合物可用于需要可生物降解聚合物的工業和消費品領域，乃至醫療器材。
發明概述我們發現一種防止動物體內組織之間形成粘連的方法，包括在需要防止粘連的動物組織之間放置無菌防粘隔層，其中無菌防粘隔層由下述的聚氧雜酯共聚物的聚合物、共聚物或其共混物制成，該聚氧雜酯共聚物具有通式IA的第一二價重復單元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-] IA以及選自下列通式的第二重復單元[-O-R4-]AII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI及其組合，其中R1、R’1、R2和R’2獨立地是氫或1～8個碳原子的烷基基團；R3是2～12個碳原子的亞烷基單元或者是下列通式的氧化烯基基團-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2～約5的整數，D是約0～約2,000的整數，E是約2～約5的整數，除非D是0時E將是2～12的整數；R4是2～8個碳原子的亞烷基單元；A是1～2,000的整數；R5選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)5-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7獨立地是氫或1～8個碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F是2～6的整數；B是1～n的整數，使得通式III的數均分子量小于約200,000，優選小于約100,000，最優選小于40,000；P是1～m的整數，通式XI的數均分子量小于約1,000,000，優選小于約200,000，最優選小于40,000；G代表從原來含有1～約200個羥基基團的醇的羥基基團中去掉1～L個氫原子的殘基；L為約1～約200的整數。
在本發明另一種實施方案中，防止上述組織之間形成粘連的方法可利用一種由下述的聚氧雜酯共聚物的聚合物、共聚物或其共混物制成的隔層，其另外還含有下列通式的第三重復單元[-O-C(O)-R30-C(O)-] IB其中R30是亞烷基、亞芳基、芳基亞烷基、取代的亞烷基、取代的亞芳基和取代的烷基亞芳基，條件是，R30不得是-[C(R1)(R2)]1～2-O-(R3)-O-[C(R’1)(R’2)]1～2-。
發明詳述本發明脂族聚氧雜酯是1)與2)的反應產物，即，1)脂族聚氧基羧酸；2)至少一種下列化合物二醇(或聚二醇)、內酯(或內酯低聚物)、偶聯劑或其組合，任選地還可包含一種二羧酸。就本申請目的而言，脂族是指具有直鏈、支化或或環狀碳原子排列的有機化合物(即，烷烴、烯烴、環烷烴、環烯烴和炔烴)。
合適本發明使用的脂族聚氧基羧酸是α-、ω-二羧基聚氧基化合物，通常具有下列通式HO-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-OH V其中R1、R’1、R2和R’2獨立地選自氫或1～8個碳原子的烷基基團，R3是2～12個碳原子的亞烷基或者是下列通式的氧化烯基基團-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是約2～約5的整數，D為約0～約2,000，優選0～12的整數，E是約2～約5的整數。此種聚氧基脂族α-ω-二羧酸可通過二醇或聚二醇與α-鹵代羧酸如溴乙酸或氯乙酸在合適條件下起反應生成。合適的聚二醇如三甘醇或四甘醇的端基的氧化也是制備此種酸的合成路線。
適合本發明使用的二醇或聚二醇是下列通式的最高8個碳原子的二醇或二醇重復單元H[-(O-R4-)A]OH VI其中R4是含有2～8個亞甲基單元的亞烷基單元；A是1～約2,000的整數，優選1～約1000。合適的二醇的例子包括選自下列的二醇1，2-乙二醇(乙二醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，3-環戊二醇、、1，6-己二醇、1，4-環己二醇、1，8-辛二醇及其組合。優選的聚二醇的例子包括選自聚乙二醇(H[-O-CH2-CH2-]AOH)和聚丙二醇(H[-O-CH2CH(CH3)-]AOH)的聚二醇。
合適的非二氧基羧酸(hon-dioxy carboxylic acid)當用于本發明時可以是多官能的，一般具有下列通式HOOC-R30-COOH VA其中R30是亞烷基、亞芳基、芳基亞烷基、取代的亞烷基、取代的亞芳基和取代的烷基亞芳基，條件是，R30不得是-[C(R1)(R2)]1～2-O-(R3)-O-[C(R’1)(R’2)]1～2-；并且這些非二氧基羧酸可取代上雜原子或原子團。本發明非二氧基羧酸一般是多羧酸，更優選是二羧酸。然而，單羧酸可用作所生成共聚物的封端劑。如果所用羧酸具有兩個以上羧酸基團，則生成的共聚物可形成星形或交聯基質，這取決于具有兩個以上羧酸基團的羧酸的濃度。代表性不飽和脂族二羧酸包括但不限于選自下列的那些馬來酸、富馬酸及其組合。代表性飽和脂族二羧酸包括但不限于選自下列的那些草酸、丙二酸(丙二酸)、琥珀酸(丁二酸)、戊二酸(戊二酸)、己二酸(己二酯)、庚二酸(庚二酸)、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十一烷二酸、十四烷二酸、十五烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸、十九烷二酸、二十烷二酸及其組合。代表性芳族二羧酸包括但不限于選自下列的那些鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸、亞苯基二乙醇酸(phenylenediglycolic acid)、羧甲氧基苯甲酸及其組合。
非二氧基羧酸與脂族氧基二羧酸之間的比例應介于約1∶99～約99∶1。水解速率可部分地通過改變以非氧雜二羧酸為基礎的部分與氧雜二酸為基礎的部分之間的比例加以控制。隨著非氧雜二酸為基礎的部分的濃度的增加，水解速率將降低。除了考慮反應物親水/疏水性質之外，還可通過所用醇、胺和氨基醇等基團的空間特性加以控制。于是，基于仲醇的酯的水解速率要低于基于伯醇基團的酯的速率。芳族部分的相對濃度將影響到水解速率。另外，芳族部分的存在將有助于防止γ-射線滅菌期間可能出現的性能受損。此類基團的濃度越高，對于可鈷滅菌的產物來說越好。
通過上面所討論的脂族二氧基羧酸與二醇的反應生成的聚合物應提供通常具有下列通式的聚合物[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-]NVIIA其中R1、R2、R3、R4和A如同上面所述；N是約1～約10,000的整數，優選約10～約1,000，最優選約50～約200。
通過上面所討論的非二氧基二羧酸和脂族二氧基羧酸與二醇的反應生成的共聚物應提供通常具有下列通式的共聚物[O-C(O)-R30-C(O)-(O-R’4)A’-]N’[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-(O-R4)A-]NVIIB其中R1、R2、R’1、R’2、R3、R4和A如同上面所述；R’4和A’分別具有與R4和A相同的定義但獨立于它們改變；N和N’為約1～約10,000的整數，優選約10～約1,000，最優選約50～約200。
可用于本發明的合適內酯單體通常具有下列通式 此種內酯單體可聚合生成下列一般結構式的共聚物
H[-O-R5-C(O)-]BOH IX(H[-O-R5-C(O)]P-O-)LGX其中R5選自-C(R6)(R7)-，-(CH2)3-O-，-CH2-CH2-O-CH2-，-CR8H-CH2-，-(CH2)5-，-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7獨立地是氫和1～8個碳原子的烷基；R6是氫或甲基；F為約2～6的整數；B是1～n的整數，使得通式IX的數均分子量小于約200,000，優選小于100,000，最優選小于40,000；P是1～m的整數，并使得通式X的數均分子量小于約1,000,000，優選小于約200,000，最優選小于40,000；G代表從原來含有1～約200個羥基基團的醇的羥基基團中去掉1～L個氫原子的殘基；L為約1～約200的整數。在一種實施方案中，G將是二羥基醇去掉兩個羥基基團的殘基。在本發明另一種實施方案中，G可以是含有側羥基的聚合物(包括多糖)。合適的內酯衍生的重復單元可由下列單體生成，包括但不限于選自下列的內酯單體乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、內消旋丙交酯、ε-己內酯、對二噁烷酮(dioxanone)、碳酸1，3-亞丙酯、1，4-dioxepan-2-one、1，5-dioxepan-2-one及其組合。通過使上述二醇(或聚二醇)VI與脂族聚氧基羧酸V反應形成的聚合物還可在縮聚中與上面所描述的內酯聚合物IX共聚生成下列通式的聚合物[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)S(C(O)-R5-O)B]WXIIA或[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)S([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]WXIIIA其中S為約1～約10,000的整數，優選約1～約1,000，W為約1～約1,000的整數。此種聚合物可以無規共聚物或嵌段共聚物形式制成。
通過上述二醇(或聚二醇)VI、非氧基二羧酸和脂族聚氧基羧酸V起反應生成的共聚物也可按照與上面描述的內酯聚合物IX進行縮聚的方式共聚生成一種下列通式的聚合物[(-C(O)-R30-C(O)-(O-R’4)’A-O)’S(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-(O-R4)A-O)S(C(O)-R5-O)3]WXIIB或[(-C(O)-R30-C(O)-(O-R’4)’A-O)’S(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-(O-R4)A-O)S([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]WXIIIB其中S和S’為約1～約10,000的整數，優選約1～約1,000，W為約1～約1,000的整數。這些共聚物可制成無規共聚物或嵌段共聚物形式。
在上面所描述的二醇、非氧基二羧酸、脂族聚氧基羧酸和內酯單體中，可加入選自多官能(即，三官能或四官能)多元醇、氧基羧酸和多元羧酸(或其酸酐)的偶聯劑。偶聯劑的加入將導致長鏈的支化，從而可賦予該聚酯預聚物熔融態的可心性質，同時也給最終聚合物提供可心的性質。適宜多官能偶聯劑的例子包括三羥甲基丙烷、甘油、季戊四醇、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、1，3，5-苯三酸、丙烷三羧酸、環戊烷四羧酸酐及其組合。
發生膠凝之前要加入的偶聯劑數量取決于所用偶聯劑的類型或聚氧雜酯的聚合條件或其所要加入的預聚物的分子量。一般而言，可加入約0.1～約10mol％三官能或四官能偶聯劑，以存在或預期合成的聚氧雜酯聚合物和/或共聚物為基準。
聚氧雜酯聚合物和共聚物的聚合，優選在熔融縮聚條件下，在有機金屬催化劑存在和提高的溫度下進行。有機金屬催化劑優選是錫基催化劑，例如辛酸亞錫。催化劑在該混合物中的存在量，按照二醇、非氧基羧酸、脂族聚氧基羧酸以及任選的內酯單體與催化劑的摩爾比計，將優選為約15,000～80,000/l。該反應優選在不低于約120℃和減壓下進行。較高聚合溫度可導致聚合物和共聚物分子量的進一步增加，這對于許多用途是需要的。應選擇的確切反應條件將取決于多種因素，包括所需的聚合物和共聚物的性質、反應混合物的粘度以及聚合物的玻璃化轉變溫度和軟化溫度。優選的溫度、時間和壓力等反應條件可通過對這些及其它因素的評估而輕易地確定。
一般而言，反應混合物將維持在約220℃。可讓聚合反應在此溫度一直進行至達到目標聚合物和共聚物的所需分子量和百分轉化率，這通常將需要約15min～24h。增加反應溫度一般將縮短達到特定分子量所需要的反應時間。
在另一種實施方案中，聚氧雜酯的聚合物和共聚物可這樣制備先在熔融縮聚條件下聚合生成一種聚氧雜酯預聚物，然后加入至少一種內酯單體或內酯預聚物。隨后，混合物將在要求的溫度和時間條件下處理，以便使該預聚物與內酯單體發生共聚。
預聚物的分子量乃至其組成可根據要求預聚物賦予共聚物的特性來改變。然而，優選的是，制成共聚物的聚氧雜酯預聚物的分子量應提供約0.2～約2.0dl/g的特性粘度，在25℃下，以0.1g/dl六氟異丙醇溶液進行測定。本領域技術人員懂得，本文所描述的聚氧雜酯預聚物也可由一種以上二醇或二氧基羧酸的混合物制備。
本發明方法制備的聚氧雜酯的有利性質之一是，其酯鍵對水解不穩定，因此該共聚物屬于可生物吸收型，因為當暴露于潮濕身體組織時它很容易分解為小片段。通過對氧基羧酸與非氧基羧酸比例的控制，產物共聚物的水解速率可滿足最終產品和最終用途的要求。
本文所描述的這種脂族聚氧雜酯和美國專利5,464,929、5,595,751、5,597,579、5,607,687、5,618,552、5,620,698、5,645,850、5,648,088、5,698,213和5,700,583中所描述的那些，可與其它均聚物、共聚物和接枝共聚物共混在一起，以賦予共混形成的材料新的性質。可與脂族聚氧雜酯共混的其它聚合物包括但不限于內酯型聚合物與通式VIII表示的重復單元的均聚物和共聚物、脂族聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚乙烯類共聚物(例如乙烯-醋酸乙烯共聚物和乙烯丙烯酸乙酯共聚物)、聚酰胺、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(四氫呋喃)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、可吸收聚草酸酯、可吸收聚酐。該共聚物(即，含二或更多種重復單元)包括無規、嵌段(block)和嵌段(segmented)共聚物。合適的內酯衍生的重復單元可由包括但不限于選自下列的內酯單體的單體生成乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、內消旋-丙交酯、ε-己內酯、對二噁烷酮、碳酸1，3-亞丙酯、1，4-dioxepan-2-one、1，5-dioxepan-2-one及其組合。該共混物可包含約1wt％～約99wt％脂族聚氧雜酯。
對于某些用途，加入附加成分如穩定劑、抗氧化劑、射線不透劑(radiopacifier)、填料等是可心的。
本發明聚合物、共聚物和共混物可按多種方法進行熔融加工制成一系列有用的器材。這些聚合物、共聚物和共混物可經過注塑或壓塑制成可植入醫療和外科器材，尤其是傷口包扎器材。優選的傷口包扎器材是外科夾子、U-形釘和縫合線。
替代地，該聚合物、共聚物和共混物可擠出制成纖維。如此生產的絲條可按已知技術制成縫合線或結扎帶、固定到手術針上、進行包裝和消毒。本發明聚合物和共聚物可紡成復絲紗線，然后機織或針織成海綿或紗布，(或者可制成非織造布片材)或者與其它模塑壓縮結構如假體器件一起用于人體或動物體內，在其中，可心的是該結構具有高抗張強度和可心的柔順和/或延展性。有用的實施方案包括管子，包括分支管、例如用于動脈、靜脈或腸道修復、神經縫接、肌腱縫接、受損表面擦傷的仿形與支撐片材，特別是在重大擦傷，或者皮膚和下層組織受損或手術摘除的部位。
另外，該聚合物、共聚物和共混物還可加工成薄膜、氈子、泡沫體和凝膠，經過消毒后用作皮膚覆蓋和防粘器材。另一種替代的本發明共聚物和共混物加工技術包括溶劑澆鑄，特別是在那些需要藥物釋放基質的場合。
更具體地說，本發明長絲、薄膜和模塑制品的外科及醫療用途包括但不是必須限于針織產品、機織或非織造乃至模塑制品，包括a.燒傷敷料b.疝氣補綴(patches)
c.含藥敷料d.面部替代物e.肝臟止血用紗布、織物、片材、氈子或海綿f.紗布繃帶g.動脈接枝或替代物h.皮膚表面繃帶I.縫合線打結夾子j.矯型外科銷子、夾子、螺絲釘和板k.夾子(例如，用于腔靜脈)l. U-形釘m.鉤子、鈕扣和按扣n.骨替代物(例如，下頜骨修復)o.子宮內器件(例如，精子殺滅器件)p.排液或試驗管或毛細管q.手術器具r.脈管植入物或支架s.椎間盤t.腎臟和心肺機用體外軟管u.人造皮膚v.導管(包括但不限于，美國專利4,883,699中描述的導管，在此收作參考)w.組織工程用支架x.防粘器材(氈子、薄膜、泡沫體和液體)。
在另一種實施方案中，該聚氧雜酯聚合物、共聚物(包括預聚物和適當交聯的共聚物和共混物)被用于涂布手術制品的表面，以提高涂布表面的潤滑性(或者如下文所述用于藥物釋放的目的)。該聚合物和共聚物可采用傳統技術以涂層形式進行涂布。例如，該聚合物和/或共聚物可溶解成揮發性有機溶劑的稀溶液，例如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯中，然后將制品浸漬在該溶液中以涂布其表面。表面一經涂布，可將該手術制品從溶液中取出，并可放在高溫下干燥至除去溶劑和任何殘留反應物。
為用于涂布，該聚合物、共聚物和共混物應具有，以0.1g/dl六氟異丙醇(HFIP)溶液進行測定，約0.05～約2.0dl/g，優選約0.10～約0.80dl/g的特性粘度(在可交聯共聚物情況下指初始IV)。倘若特性粘度低于約0.05dl/g(在可交聯共聚物情況下指初始IV)，則共聚物共混物可能不具有制備薄膜和各種手術和醫療制品表面涂層所必須的整體性。另一方面，雖然可以使用特性粘度大于約2.0dl/g(在可交聯聚合物或共聚物情況下指初始IV)的共聚物共混物，但是這樣做可能過于困難。
雖然已預料到有多種多樣外科制品(包括但不限于內窺器材)可用本發明聚合物、共聚物和共混物涂布以改善制品的表面性質，但是優選的手術制品是手術縫合線和針。最優選的手術制品是縫合線，最優選固定在針上。縫合線優選是合成、可吸收縫合線。此種縫合線可得自內酯單體的均聚物和共聚物，例如由乙交酯、丙交酯、ε-聚內酯、1，4-二噁烷酮，以及碳酸1，3-亞丙酯。優選的縫合線是編結的復絲縫合線，由聚乙交酯或聚(乙交酯-共聚-丙交酯)制成。
涂布到編結縫合線表面的涂布量可根據經驗輕易地確定，取決于具體選擇的聚合物、共聚物和共混物以及縫合線。在理想情況下，在縫合線表面的施涂量可為被涂縫合線重量的約0.5～約30wt％，更優選約1.0～約20wt％，最優選1～約5wt％。倘若縫合線上的涂布量大于約30wt％，則可能加大其穿過組織時涂層剝落的危險。
涂以本發明聚合物、共聚物和共混物的縫合線是可心的，因為它們具有較滑溜的感覺，因此它使外科醫生更容易將縫合線打結滑動到手術傷口部位。另外，該縫合線更柔順，因此外科醫生使用縫合線期間更容易操作。這些優點顯示在與表面未涂布本發明聚合物、共聚物和共混物的縫合線的比較中。
在本發明另一種實施方案中，當制品是手術針時，該制品表面的涂布量是在針上產生厚度優選為約2～約20μm的層的數量，更優選約4～約8μm。倘若在針上的涂布量所產生的涂層厚度大于約20μm，或者如果厚度小于約2μm，則達不到當針通過組織時所要求的針性能。
在本發明另一種實施方案中，該聚合物、共聚物和共混物可在藥物釋放基質中作為藥物載體。為成形此種基質，該聚合物、共聚物和共混物將與治療劑混合而形成該基質。能夠與本發明聚氧雜酯配合使用的各種治療劑的種類不勝枚舉。一般而言，可通過本發明藥物組合物投藥的治療劑包括但不限于抗感染類，例如抗生素和抗病毒劑；止痛劑或止痛劑組合；食欲抑制藥；驅蠕蟲藥；抗關節炎藥；平喘劑；抗驚厥藥；抗抑郁劑；抗利尿劑；止瀉藥；抗組胺劑；消炎劑；抗偏頭痛制劑；防止惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森癥藥；止癢藥；治療精神病藥；退熱藥；止痙攣藥；抗膽堿能藥；擬交感神經藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑，例如吲哚洛爾(心得靜)和抗心率失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴張劑，包括總冠狀動脈、末梢和腦血管的；中樞神經系統興奮劑；咳嗽及感冒制劑，包括減充血劑；激素，例如雌二醇和其類固醇，包括皮質類固醇；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經阻滯藥；精神振奮藥；鎮靜劑；和安定藥；以及天然衍生的或遺傳工程的蛋白質、聚糖、糖蛋白或脂蛋白。
藥物釋放基質可以任何適當劑型給藥，例如口服、不經腸、作為皮下植入物、通過陰道或作為栓劑。含該共聚物和共混物的基質配制物可通過一種或多種治療劑與該聚氧雜酯混合來配制。治療劑可以液體形式、精細分散的固體或任何其它適當物理形式存在。然而就典型而言，但任選地，該基質將包括一種或多種添加劑，例如無毒輔助物質，例如稀釋劑、載體、賦形劑、穩定劑之類的。其它合適添加劑可與聚氧雜酯和藥理學活性劑或化合物一起配制，然而打算用水的話，有利的是，應在臨服藥之前加水。
治療劑的數量將取決于具體使用的藥物和治療的醫療條件。就典型而言，藥物數量占到基質重量的約0.001wt％～約70wt％，更典型的約0.001wt％～約50wt％，最典型的約0.001wt％～約20wt％。
不經腸藥劑中的共聚物共混物的數量和類型將取決于所要求的釋放曲線和藥物的用量。該產品可包含具有不同分子量的共聚物的共混物以便為給定配制物提供所要求的釋放曲線或稠度。
該共聚物和共混物，一旦接觸到包括血液之類的體液之后便逐步降解(主要通過水解)，伴隨著在持續或延長(與從等滲鹽溶液中釋放相比)的時間內釋放分散的藥物。這可導致藥物在延長時間內(歷經，如1～2,000小時，優選2～800小時)釋放(緩釋)出有效數量(譬如，0.0001mg/kg/h～10mg/kg/h)。此種劑型可根據治療對象、痛苦嚴重程度、處方醫生的判斷等按需服藥。
藥物和共聚物或共混物構成的各個配方，可接受適當體內和體外模型試驗，以期獲得要求的藥物釋放曲線。例如，某種藥物可與聚合物、共聚物或共混物一起配制并給動物口服喂藥。然后可通過適當手段監測藥物釋放曲線，例如通過在規定時間采取血樣并化驗樣品中藥物濃度。執行上述或類似程序之后，本領域技術人員將能夠制定出各種各樣的配方。
本發明聚合物、共聚物和共混物可經過增鏈或交聯以改變其機械性能。交聯可以是化學交聯或物理交聯。化學交聯的共聚物鏈是由共價鍵連接的，這可通過使用三官能(或更高)組分、在共聚物中含有的活性基團以及加入交聯促進劑和/或輻照(例如，γ-輻照)來進行。另一方面，物理交聯則通過結晶、非共價鍵如范德華相互作用、氫鍵或疏水相互作用等將共聚物鏈連接起來。特別是，可用交聯來控制所述發明的水溶脹性。
可聚合區優選是可利用光引發、自由基生成，最優選借助可見光或長波紫外輻照而聚合的。優選的可聚合區是丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、低聚甲基丙烯酸酯，或其它生理可接受的可光聚合基團。
除了光引發之外，其它引發化學機理也可利用。這些，包括，例如，對于包含異氰酸酯或異硫氰酸酯的大單體用作可聚合區來說，采用的水和胺引發程序。
有用的光引發劑是無細胞毒性并且可在短時間范圍內，最多數分鐘，最優選數秒鐘內引發大單體的自由基生成聚合的那些。選擇的長波紫外線(LWUV)或可見光引發的引發劑的優選染料是乙基曙紅、2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯、其它乙酰苯衍生物以及樟腦醌。大單體之中的聚合和交聯反應可由光活化的自由基聚合引發劑來引發，例如2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯、其它乙酰苯衍生物和樟腦醌。在另一類情況下，大單體之中進行的聚合和交聯可由光活化的自由基聚合引發劑，例如2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯或乙基曙紅(10-4～10-2M)和三乙醇胺(0.001～0.1M)來引發。
光引發劑主要根據可光聚合區來選擇。盡管我們不希望囿于科學理論，但據信當大單體包括至少一個碳-碳雙鍵時，染料吸收光之后可呈現三重態，隨后該三重態與胺起反應生成引發聚合的自由基。優選用于此種材料的染料包括曙紅染料和引發劑如2，2-二甲基-2-苯基乙酰苯、2-甲氧基-2-苯基乙酰苯和樟腦醌。采用此種引發劑，共聚物便可借助LWUV光或借助例如約514nm的激光而就地聚合。
增鏈或聚合(以及某些情況下的交聯)的引發是通過以波長為約200～700nm，最優選長波紫外光范圍或者可見光范圍，320nm或更高，最優選約514nm或365nm光的輻照實現的。
有幾種可用于引發聚合的可光氧化和可光還原的染料。這些包括吖啶染料，例如acriblarine；噻嗪染料，例如硫堇；黃嘌呤染料，例如玫瑰紅；以及吩嗪染料，例如亞甲藍。它們可與助催化劑配合使用，例如與胺如三乙醇胺、硫化合物如RSO2R1、雜環類如咪唑、烯醇化物、有機金屬化合物、以及其它化合物如N-苯基甘氨酸。其它引發劑包括樟腦醌和乙酰苯衍生物。
熱增鏈聚合(以及任選地交聯)引發劑體系也可使用。可通過熱引發劑的選擇使聚合反應在要求的溫度引發。有時，可能希望利用高溫引發聚合反應。例如在許多模塑加工期間。許多醫療用途，可能希望采用能在生理溫度引發自由基聚合反應的體系。引發劑體系包括例如過硫酸鉀，帶或不帶四甲基乙二胺；過氧化二苯甲酰，帶或不帶三乙醇胺；以及過硫酸銨配合以亞硫酸氫鈉。
該聚合物、共聚物(可以是交聯的)和共混物(以下稱共聚物)可用于許多與以上所述相同的用途。另外，共聚物還可用于防止手術粘連、組織粘連、用于組織涂層(密封劑)以及用于組織工程中。
一種優選的用途是減少患者外科手術之后形成粘連的方法。該方法包括用如上所述光敏自由基聚合引發劑水溶液和大單體溶液涂布患者體內受損組織表面。使涂布的組織表面暴露于足以引發大單體聚合的光照。該光敏自由基聚合引發劑可以是單一化合物(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯)或者是染料與助催化劑的組合(例如乙基曙紅與三乙醇胺)。
另外，該聚合物和共聚物(優選是交聯的)，也可用于形成一種水凝膠，這是一種親水聚合物的三維網絡，其中存在大量水。一般而言，水凝膠中存在的水量至少是干聚合物總重量的20wt％。此種水凝膠的最重要特征在于，它在水存在下溶脹并且一旦溶脹后，當不存在水時又收縮。溶脹程度(平衡水含量)取決于聚合物鏈的本性(主要是親水性)以及交聯密度。
水凝膠溶脹的動力學受到水穿過干燥水凝膠外層的擴散限制。因此，雖然水凝膠在水中能溶脹到很高程度，但是它達到平衡所需要的時間可能相當長，具體取決于水凝膠尺寸和形狀。為縮短水凝膠達到平衡所需要的時間，可使用水凝膠泡沫體。水凝膠泡沫體可通過聚合物在氣泡存在下進行交聯來制備。所制備的具有宏觀氣泡孔的水凝膠泡沫體將具有類似于海綿的開孔結構，所不同的在于其孔徑一般要大一個數量級。
水凝膠可用于許多與上面所描述的聚氧雜酯相同的用途，例如作為傷口敷料，因為交聯水凝膠耐久、非抗原性并且水蒸汽和代謝物可透，同時還能牢靠地覆蓋傷口以防止細菌感染。水凝膠也可用于一般的涂層，特別是醫療用涂層。該水凝膠涂層可提供一種光滑和滑溜的表面并防止細菌在醫療器械表面上移生。例如，水凝膠可用作導尿管表面上的涂層以改善其生物相容性。水凝膠還可用于各種各樣需要該水凝膠的機械溶脹作用的場合，例如在導管中作為一種生物相容彈性體的摻混組分(例如，美國專利5,468,253中描述的彈性體，在此收作參考)。另外，水凝膠還可用于藥物釋放或酶底物的固定或細胞囊封。水凝膠的其它用途在文獻中也有所描述，其中許多在《生物用途水凝膠及可生物降解聚合物》(美國化學學會出版)第一章中做了討論(在此收作參考)。
形成交聯結構的交聯反應可按多種多樣方式實施。例如，聚合物可在合成的過程中進行交聯，例如利用多官能單體或低聚物。然而，在其它時候交聯也是有利的。例如，交聯可在器材制造期間實施，例如在器材注塑之前通過向共聚物中加入一種熱引發劑來實現。另外，用光引發劑達到可聚合區的交聯，可在立體平版印刷(stereolithography)成形器件期間完成。歐洲專利申請93305586.5描述了實施立體平版印刷的方法(用可光聚合材料)。如同前面所討論的，光引發可用于活體內使本發明共聚物發生交聯來處理各種各樣傷口，例如防粘連和傷口封合。涂層也可施加到器材上并就地交聯以形成與器材表面共形的薄膜。
在本發明另一種實施方案中，本發明聚氧雜酯和聚合物共混物可用于組織工程領域作為細胞載體。適當的組織支架結構乃是技術上已知的，例如美國專利5,306,311中描述的假體關節軟骨；WO94/25079中描述的多孔可生物降解支架；以及WO93/08850中描述的血管預成形植入物(在此全部收作參考)。在組織支架內接種和/或培養細胞的方法在技術上也是已知的，例如EPO422209B1、WO88/03785、WO90/12604和WO95/33821(全部收入本文作為參考)中描述的那些方法。
下面給出的例子僅用于說明，不擬從任何意義上構成對本發明范圍的限制。在本發明范圍和精神之內許許多多其它實施方案對于本領域技術人員乃是顯而易見的。
實施例13，6-二氧雜辛二酸二甲酯的制備 二酸，3，6-二氧雜辛二酸是通過三甘醇的氧化合成的。氧化是在配備溫度計、加料漏斗、氣體吸收管和磁攪拌棒的500mL三頸圓底燒瓶中進行的。反應燒瓶放低到油浴中，油浴放在磁攪拌器上。向反應燒瓶中加入157.3mL60％硝酸溶液；將37.0 g三甘醇加到加料漏斗中。燒瓶內的物料加熱到78～80℃。裝有0.5g乙二醇和1mL濃硝酸的試管放在水浴中加熱至開始出現褐色煙霧。然后，將該物料加入到反應燒瓶中。混合物攪拌數分鐘；然后，小心地加入乙二醇。必須極其小心地監視加入速率，以便使反應處于控制之下。加入速率應慢到以使放熱反應混合物的溫度保持在78～82℃。加料完畢(80min)之后，反應混合物再在78～80℃維持1h。隨后在繼續維持該溫度范圍的同時，在減壓下(水吸)蒸餾出多余硝酸和水。使糖漿狀殘余物冷卻；出現一些固體。該反應產物具有二羧酸應有的IR(紅外)和NMR(核磁共振)譜；粗產物直接用于酯化。
粗3，6-二氧雜辛二酸的酯化實施過程如下向裝有36g粗二酸的反應燒瓶中加入110mL甲醇。將其在室溫下攪拌3日，然后加入15g碳酸氫鈉，再攪拌過夜。混合物經過濾以去掉固體。向母液中另外加入10g碳酸氫鈉；該混合物攪拌過夜。再次過濾該混合物；母液進行分餾。
酯化產物的NMR分析表明是一種三甘醇酸(triglycolate)二甲酯(78.4mol％)和三甘醇酸單甲酯(21.6mol％)的混合物。未觀察到二酸的顯著縮合。
實施例2由3，6-二氧雜辛二酸甲酯和乙二醇制備聚氧雜酯 在適合縮聚反應的火焰干燥、機械攪拌的50mL玻璃反應器中，加入20.62g(約0.1摩爾)來自實施例1的3，6-二氧雜辛二酸甲酯、18.62g(0.3摩爾)蒸餾的乙二醇以及0.0606mL 0.33M辛酸亞錫在甲苯中的溶液。用氮氣吹掃反應器并放空之后，溫度在26h時間內逐步升高到180℃。然后，在180℃的溫度再保持20h；在一個大氣壓氮氣下的該整個加熱期間，收集生成的甲醇。讓反應燒瓶冷卻至室溫；然后在減壓(0.015～1.0mm)下將其在約32h期間慢慢加熱到160℃，在此期間，收集另外的餾出液。160℃的溫度維持4h，此后采集數克生成的聚合物樣品。據發現，該樣品的特性粘度，在六氟異丙醇(HFIP)中、25℃、0.1g/dl的濃度下進行測定，是0.28dl/g。聚合反應在減壓下繼續進行，在此約16h期間溫度逐漸從160℃升高到180℃；在180℃的溫度下再維持8h，在此時采集聚合物樣品，結果發現，特性粘度等于0.34dl/g。反應在180℃和減壓下再繼續8h。生成的聚合物的特性粘度，在HFIP中、25℃和0.1g/dl的濃度下進行測定，是0.40dl/g。
實施例3采用3，6，9-三氧雜十一烷二酸和乙二醇制備聚氧雜酯 在適合縮聚反應的火焰干燥、機械攪拌的250mL玻璃反應器中，加入44.44g(0.2摩爾)3，6，9-三氧雜十一烷二酸、62.07g(1.0摩爾)蒸餾乙二醇和9.96mg氧化二丁基錫。用氮氣吹掃反應器并放空之后，反應燒瓶中的物料在一個大氣壓氮氣下、約32h時間內逐步加熱到180℃，在此期間收集生成的水。讓反應物料冷卻至室溫。然后，反應物料在減壓下(0.015～1.0mm)加熱，在約40h時間內將溫度逐步升高到180℃；在此期間，收集另外的餾出液。聚合反應在減壓下繼續進行，此間溫度在180℃下再維持16h。生成的聚合物的特性粘度，在HFIP中、25℃和0.1g/dl的濃度下進行測定，是0.63dl/g。
實施例4
由聚二醇二酸和乙二醇制備聚氧雜酯 在(適合縮聚反應的)火焰干燥、機械攪拌的500mL玻璃反應器中，加入123.8g(0.2摩爾)聚二醇二酸(分子量約619)、62.07g(1.0摩爾)蒸餾乙二醇和9.96mg氧化二丁基錫。反應器用氮氣吹掃反應器并放空之后，反應燒瓶中的物料在一個大氣壓氮氣下、約32h時間內逐步加熱到200℃，在此期間收集生成的水。反應燒瓶在減壓下(0.015～1.0mm)在約24h時間內從室溫逐步加熱到140℃，在此期間收集另外的餾出液。在此階段采集約10g聚合物樣品，結果發現其特性粘度，在HFIP中、25℃、0.1g/dl下測定，是0.14dl/g。聚合反應在減壓下繼續進行，此間溫度從140℃在約8h內加熱到180℃，然后在180℃再維持8h。再次采集聚合物樣品，結果發現其特性粘度等于0.17dl/g。然后，反應溫度升高到190℃并在此溫度減壓下再維持8h。生成的聚合物的特性粘度，在HFIP中、25℃和0.1g/dl的濃度下測定，是0.70dl/g。
實施例5聚氧雜酯/己內酯/碳酸1，3-亞丙酯按5/5/5重量比的共聚物在火焰干燥、50mL單頸圓底燒瓶中，加入5g等分的特性粘度0.14dl/g的實施例4的聚氧雜酯、5.0g(0.0438摩爾)ε-己內酯、5.0g(0.0490摩爾)碳酸1，3-亞丙酯和0.0094mL0.33M辛酸亞錫在甲苯中的溶液。
燒瓶配備了磁性攪拌棒。反應器以氮氣吹掃三次，然后將氮氣放空。反應混合物加熱到160℃并在此溫度保持約6h。共聚物在真空(0.1mmHg)下、80℃干燥約16h以除掉任何未反應單體。該共聚物的特性粘度，在HFIP、25℃和0.1g/dl的濃度下測定，是0.34dl/g。共聚物在室溫下呈粘稠液體。聚氧雜酯/PCL/PTMC的摩爾比按照NMR分析是47.83/23.73/28.45。
實施例6聚氧雜酯/己內酯/乙交酯按6/8.1/0.9重量比的共聚物在火焰干燥、25mL單頸圓底燒瓶中，加入6g特性粘度0.17dl/g的實施例4的聚氧雜酯、8.1g(0.0731摩爾)ε-己內酯、0.9g(0.008摩爾)乙交酯和0.0080mL0.33M辛酸亞錫在甲苯中的溶液。燒瓶配備了磁性攪拌棒。反應器以氮氣吹掃三次，然后將氮氣放空。反應混合物加熱到160℃并在此溫度保持約18h。該共聚物的特性粘度，在HFIP、25℃和0.1g/dl的濃度下測定，是0.26dl/g。共聚物在室溫下呈固體。聚氧雜酯/PCL/PGA/己內酯的摩爾比按照NMR分析是56.54/37.73/3.79/1.94。
實施例7體外水解實施例3的聚氧雜酯分別在50℃和回流溫度下進行體外水解試驗。100mg聚氧雜酯樣品在100mL磷酸鹽緩沖液(0.2M在磷酸鹽中的溶液、pH7.27)中，在50℃下經過約7日完全水解，而在回流下，它經過約16h后便完全水解。
實施例8體外水解實施例2的聚氧雜酯在50℃和回流溫度下進行體外水解試驗。100mg聚氧雜酯樣品在100mL磷酸鹽緩沖液(pH7.27)中、50℃，經過約25日完全水解，而在回流下，它經過約16h便完全水解。
實施例9基于聚乙二醇二酸和聚乙二醇的聚氧雜酯的制備向適合縮聚反應的火焰干燥、250mL二頸燒瓶中，加入15.13g聚乙二醇二酸(分子量619g/m；0.02444摩爾)、15.0g聚乙二醇(分子量600g/m；Aldrich公司；0.025摩爾)、3.18g乙二醇(分子量62.07g/m，0.0512摩爾)，在高真空和室溫下干燥過夜。次日，加入2.5mg二丁基錫氧化物(分子量248.92)。隨后，反應物料在一個大氣壓氮氣下在16h內逐步加熱到200℃，此間收集餾出液。讓反應燒瓶冷卻至室溫并減壓。當處于真空時，將其逐步加熱到180～200℃，并在此溫度一直進行到獲得要求的分子量。生成的共聚物的特性粘度是0.63dl/g。
實施例10基于聚乙二醇二酸和聚乙二醇的聚氧雜酯水凝膠的制備向適合縮聚反應的火焰干燥、250mL二頸燒瓶中，加入77.34g聚乙二醇二酸(分子量619；0.125摩爾)、63.60g聚乙二醇(分子量600；Aldrich公司；0.106摩爾)、15.52g乙二醇(分子量62.07，0.2 5 0摩爾)以及2.55g三羥甲基丙烷(分子量134.18；0.019摩爾)，在高真空和室溫下干燥過夜。次日，加入12.5mg二丁基錫氧化物(分子量248.92)。隨后，反應物料在一個大氣壓氮氣下在16h內逐步加熱到190～200℃，此間收集餾出液。讓反應燒瓶冷卻至室溫并減壓。當處于真空時，將其逐步加熱到170℃，并在此溫度保持約22h。生成的粘稠聚合物轉移到托盤上以便在真空烘箱內脫揮發分，直至形成薄膜。形成的薄膜為淺褐色。它在水中溶脹，并發現在約兩周內消失。
實施例11基于己二酸和聚乙二醇二酸和聚乙二醇的聚氧雜酯共聚物的制備下面是如何制備聚氧雜酯共聚物的例子。向適合縮聚反應的火焰干燥、250mL二頸燒瓶中，加入15.13g聚乙二醇二酸(分子量619g/m；0.02444摩爾)、0.893g己二酸(分子量146.14g/m；0.00611摩爾)、15.0g聚乙二醇(分子量600g/m；Aldrich公司；0.025摩爾)、3.18g乙二醇(分子量62.07g/m，0.0512摩爾)，在高真空和室溫下干燥過夜。次日，可加入適當用量的適當催化劑(即，2.5mg二丁基錫氧化物)。隨后，反應物料在一個大氣壓氮氣下在16h內逐步加熱到200℃，此間收集餾出液。讓反應燒瓶冷卻至室溫并減壓。當處于真空時，將其逐步加熱到高溫(180～200℃或更高)并在高溫下一直保持到獲得要求的分子量。生成的共聚物的酯部分在本性上是約20％己二酸酯。盡管初始進料中，按摩爾計富含乙二醇，但在生成的共聚物中基于二醇的部分比基于聚乙二醇的部分形式者要高得多，這是因為相對揮發度之間的差別所致。
權利要求
1.一種防止動物體內組織之間形成粘連的方法，包括在要防止粘連的動物組織之間放置無菌防粘隔層，其中無菌防粘隔層由聚氧雜酯制成，該聚氧雜酯具有通式IA的第一二價重復單元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-]IA以及選自下列通式的第二重復單元[-O-R4-]AII[-O-R5-C(O)-]BIII([-O-R5-C(O)]P-O-)LGXI及其組合，其中R1、R’1、R2和R’2獨立地是氫或1～8個碳原子的烷基基團；R3是2～12個碳原子的亞烷基單元或者是下列通式的氧化烯基基團-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2～約5的整數，D是約0～約2,000的整數，E是約2～約5的整數，除非D是0時E將是2～12的整數；R4是2～8個碳原子的亞烷基單元；A是1～2,000的整數；R5選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)5-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7獨立地是氫或1～8個碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F是2～6的整數；B是1～n的整數，并使得通式III的數均分子量小于約200,000；P是1～m的整數，并使得通式XI的數均分子量小于約1,000,000；G代表從原來含有1～約200個羥基基團的醇的羥基基團中去掉1～L個氫原子的殘基；L為約1～約200的整數。
2.權利要求1的方法，其中另外還存在第三二價重復單元，其通式為[-O-C(O)-R30-C(O)-] IB其中R30是亞烷基、亞芳基、芳基亞烷基、取代的亞烷基、取代的亞芳基和取代的烷基亞芳基，條件是R30不得是-[C(R1)(R2)]1～2-O-(R3)-O-[C(R’1)(R’2)]1～2-。
3.權利要求1的方法，其中聚氧雜酯所含通式III的數均分子量小于100,000。
4.權利要求1的方法，其中脂族聚氧雜酯具有下列重復單元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)C-(O)-]和[(O-R4)A-]。
5.權利要求1的方法，其中脂族聚氧雜酯具有下列重復單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-]；[-O-R4-]A；和[O-R5-C(O)-]B。
6.權利要求5的方法，其中R3是氧化烯基基團。
7.權利要求6的方法，其中第一重復單元由選自3，6-二氧雜辛二酸、3，6，9-三氧雜十一烷二酸及其組合的二羧酸衍生而來。
8.權利要求5的方法，其中第二重復單元由選自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其組合的二醇衍生而來。
9.權利要求5的方法，其中至少一種第二重復單元由乙二醇衍生而來。
10.權利要求1的方法，其中至少一種第二重復單元由選自乙交酯、丙交酯、ε-己內酯及其組合的內酯衍生而來。
11.權利要求7的方法，其中聚氧雜酯具有兩種第二重復單元，其中第二重復單元之一是選自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其組合的二醇，而另一重復單元是選自乙交酯、丙交酯、ε-己內酯及其組合的內酯。
12.權利要求1的方法，其中脂族聚氧雜酯具有下列重復單元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-][-O-R4-]A；和([-O-R5-C(O)]P-O-)LG。
13.權利要求2的方法，其中聚氧雜酯具有下列重復單元[-O-C(O)-R30-C(O)-]，[-O-R’4]A’，[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-]，[-O-R4]A，和[O-R5-C(O)-]其中R4和R’4獨立地選自2～8個碳原子的亞烷基基團；A和A’獨立地是1～約2,000的整數。
14.權利要求2的方法，其中聚氧雜酯共聚物具有通式[-O-C(O)-R30-C(O)-][-O-R’4]A’[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R’1)(R’2)-C(O)-][-O-R4]A-([-O-R5-C(O)]P-O-)LG其中R4和R’4獨立地選自2～8個碳原子的亞烷基基團；A和A’獨立地是1～約2,000的整數。
15.權利要求1的方法，其中聚氧雜酯共聚物連接著一個或多個可聚合區。
16.權利要求1的方法，其中聚氧雜酯共聚物經過了交聯。
17.權利要求16的方法，其中聚氧雜酯共聚物借助加入偶聯劑而發生了交聯。
18.權利要求16的方法，其中交聯的聚氧雜酯共聚物與水進行了接觸從而形成水凝膠。
19.權利要求2的方法，其中隔層是薄膜。
20.權利要求2的方法，其中隔層是泡沫體。
21.權利要求2的方法，其中隔層是氈子。
22.權利要求2的方法，其中隔層是凝膠。
23.權利要求2的方法，其中隔層是液體。
24.權利要求1的方法，其中聚氧雜酯與選自下列的第二聚合物共混內酯型聚合物與通式III和XI描述的重復單元的均聚物和共聚物、脂族聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚酯聚氨酯、聚乙烯類共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(四氫呋喃)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸羥乙酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、可吸收聚草酸酯、可吸收聚酐及其組合。
25.一種脂族聚氧雜酯，具有通式如下的第一重復單元[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-]以及第二重復單元是[-O-R4-]A；以及[-O-R5-C(O)-]B，其中R1、R’1、R2和R’2獨立地是氫或1～8個碳原子的烷基基團；R3是2～12個碳原子的亞烷基單元或者是下列通式的氧化烯基基團-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C是2～約5的整數，D是約0～約2,000的整數，E是約2～約5的整數，除非D是0時E將是2～12的整數；R4是2～8個碳原子的亞烷基單元；A是1～2,000的整數；R5選自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)5-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7獨立地是氫或1～8個碳原子的烷基；R8是氫或甲基；F是2～6的整數；B是1～n的整數，并使得通式III的數均分子量小于約200,000。
26.權利要求25的脂族聚氧雜酯，其中R3是氧化烯基基團。
27.權利要求26的脂族聚氧雜酯，其中第一重復單元由選自3，6-二氧雜辛二酸、3，6，9-三氧雜十一烷二酸及其組合的二羧酸衍生而來。
28.權利要求25的脂族聚氧雜酯，其中第二重復單元由選自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其組合的二醇衍生而來。
29.權利要求25的脂族聚氧雜酯，其中第二重復單元由乙二醇衍生而來。
30.權利要求25的脂族聚氧雜酯，其中第二重復單元由選自乙交酯、丙交酯、ε-己內酯及其組合的內酯衍生而來。
31.權利要求27的脂族聚氧雜酯，其中脂族聚氧雜酯具有兩個第二重復單元，其中第二重復單元之一是選自1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇及其組合的二醇，而另一重復單元是選自乙交酯、丙交酯、ε-己內酯及其組合的內酯。
全文摘要
本發明描述一種通過在動物組織之間放置無菌聚氧雜酯防粘隔層以防止動物體內組織之間形成粘連的方法。
文檔編號A61K31/765GK1379677SQ00814439
公開日2002年11月13日 申請日期2000年8月15日 優先權日1999年8月17日
發明者R·S·貝茲瓦達, D·D·雅米奧科夫斯基 申請人:伊西康公司