一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于創新藥物合成領域，具體涉及一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸 類衍生物，同時還涉及氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，以及其在 抗感染藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 氟喹諾酮作為臨床廣泛使用的廣譜、高效、低毒抗感染藥物而備受關注。然而，由 于目前細菌耐藥的日益嚴重，如何克服細菌耐藥性已成為抗感染藥物治療領域亟待解決的 社會公共健康安全問題。雖然解決細菌耐藥的策略有多種選擇，但有效而經濟的途徑是基 于現有藥物的結構特征進行結構優化，不斷促進新藥的產生。氟喹諾酮抗菌活性的構-效 關系研宄表明：除C-3位羧基和C-4羰基是抗菌活性所必需的活性藥效團外，C-7位取代 基，尤其是引入C-7哌嗪基對擴大其抗菌譜、提高抗菌活性和改善藥代動力學等均有較大 影響。為此，目前臨床氟喹諾酮藥物分子的C-7位多有哌嗪取代基。同時，為發現新的抗 菌活性氟喹諾酮化合物，許多研宄多集中于哌嗪N-取代基的變化，而在哌嗪基與喹啉環骨 架間插入功能連接鏈的變化甚少。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的是提供一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物，同時提供 一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法和應用。
[0004] 為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種氨甲基三唑取代的二氟喹 諾酮羧酸類衍生物，其化學結構式如通式（I)所示：
【主權項】
1. 一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物，其特征在于，具有如下式（I)的 結構通式：
式（I)中，R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪、取代哌嗪基或吡咯烷基。
2. 根據權利要求1所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物，其特征在于， 具體為以下結構的仆，合物?

3. -種權利要求1或2所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方 法，其特征在于，具體制備步驟包括： (1)以商業供應的式（II)所示的1-乙基-6, 7, 8-三氟-喹啉-4(1H)_酮-3-羧酸 為原料，與疊氮化鈉進行取代反應得式（III)所示的1-乙基-6, 8-二氟-7-疊氮-喹 啉-4 (1H)-酮-3-羧酸；
(2)將式（III)所示的疊氮化合物與溴代丙炔通過點擊化學反應，反應結束后，經后 處理可得式（IV)所示的1-乙基-6, 8-二氟-7-(4-溴甲基-[1，2, 3]三唑-1-基）-喹 啉-4 (1H)-酮-3-羧酸；然后式（IV)與胺供體RH發生溴的親核取代反應，經后處理可得式 (I)所示的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物；
4. 根據權利要求3所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，其 特征在于，所述式（II)所示的1-乙基-6, 7, 8-三氟-喹啉-4 (1H)-酮-3-羧酸與疊氮化 鈉的摩爾比為1:1. 〇~1. 5。
5. 根據權利要求3所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，其 特征在于，所述式（III)所示的1-乙基-6, 8-二氟-7-疊氮基-喹啉-4 (1H)-酮-3-羧酸 與溴代丙炔的摩爾比為1:1. 〇~1. 2。
6. 根據權利要求3所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，其 特征在于，所述式（IV)所示的1-乙基-6, 8-二氟-7-(4-溴甲基-[1，3, 4]三唑-1-基）-喹 啉-4 (1H)-酮-3-羧酸與胺供體RH的摩爾比為1:1. 0~3. 0。
7. 權利要求1或2所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備抗感染藥 物中的應用。
8. 根據權利要求7所述的氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備抗感染 藥物中的應用，其特征在于，所述抗感染藥物為治療由埃希氏陰性大腸桿菌、革蘭氏金葡球 菌、多藥耐藥大腸桿菌及耐甲氧西林金葡球菌所引起的感染疾病的藥物。
【專利摘要】本發明公開了一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應用，采用如下式I化學結構通式：式式I中， R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基或吡咯烷基。本發明的一種氨甲基三唑取代的二氟喹諾酮羧酸類衍生物，實現了在優勢藥效團—二氟喹諾酮羧酸骨架、有效取代基7-氨基與功能三唑雜環的有效拼合，從而提高了新化合物的抗耐藥活性，可以作為新的抗菌活性物質開發全新結構的抗感染類藥物。
【IPC分類】A61K31-4709, C07D401-04, A61P31-04, C07D413-14, A61K31-5377, A61K31-496
【公開號】CN104803975
【申請號】CN201510200331
【發明人】胡國強, 張維瑞, 楊彤, 閆強, 吳書敏, 倪禮禮
【申請人】河南大學
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月24日