專利名稱：N-取代含氟苯基-14β-氨甲基表雷公藤內酯醇衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體而言，涉及一類雷公藤二萜類內酯衍生物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及其在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統腫瘤的藥物中的應用。
背景技術：
雷公藤，俗名斷腸草，系衛矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質藤本植物，是我國具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤 (Tripterygium wilfordii Hook f·)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levi. Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和蒼山雷公藤 (Tripterygium forretii Dicls)，在我國均有分布。雷公藤最早收載于《神龍本草經》，其主要化學成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近 200種。近二十年來的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內酯醇。雷公藤內酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經進入臨床試驗，用于治療白血病，但雷公藤內酯醇較大的毒副作用，過于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應用。以往對雷公藤內酯醇的結構改造大多局限在水溶性基團的引進上，主體結構上并無根本性改動。當這類前藥進入體內后，通過水解或代謝后仍然轉變為雷公藤內酯醇在體內發揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內酯醇的毒副作用。因此，藥物化學家們一直期望能將雷公藤內酯醇能改造為具有良好水溶性、高活性、低毒性的抗腫瘤候選藥物。

發明內容
本發明人通過對雷公藤內酯醇構效關系的深入研究，對其結構進行了不同于現有技術的改造和修飾，獲得了一批新型結構的雷公藤二萜類內酯衍生物，主要是在C14位引入一系列含氟苯胺類小分子側鏈，而且還將以往認為是活性必需基團的C14i3-OH改造為 C14 α -0H，從而得到了一系列衍生物，并提供了該類衍生物的制備方法。體外生殖系統腫瘤抑制實驗表明該類衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系統腫瘤細胞的增殖。 而且由于苯胺類小分子側鏈的引入，使得該類衍生物很容易與酸形成各類鹽，這將大幅度提高該類衍生物的水溶性。本發明的一個目的是提供一類如通式(11- 所示的新型雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一目的在于提供一種所述雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。本發明的又一目的在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種所述雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料。
本發明的再一目的在于提供所述雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統腫瘤，尤其是卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。根據本發明的一個方面，提供了以下通式(11- 所示的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.通式(11- 所示的雷公藤ニ萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的通式(11- 所示的雷公藤ニ萜類內酯衍生物或其藥學上可 接受的鹽，其中，も和R3同時為H，或者も和R3中ー個為H而另ー個不為H。
3.根據權利要求1所述的通式(11- 所示的雷公藤ニ萜類內酯衍生物或其藥學上可 接受的鹽，其中，所述通式(11- 所示的雷公藤ニ萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽 為(3-1) (14S)-14 ^ -N- (2 ‘-氟苯基)-氨甲基表雷公藤內酯醇
4.
5.根據權利要求4所述的通式(11- 所示的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其中，所述非質子極性溶劑選自二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃和二氧六環乙二醇雙甲醚中的一種或多種；所述氧化劑選自二水合重鉻酸鈉、重鉻酸鉀、三氧化鉻、重鉻酸吡啶鹽、氯鉻酸吡啶鹽、 四氧化釕、硝酸鈰銨、三氧化鉻二吡啶鹽和TEMPO-三氯異氰尿酸復合試劑中的一種或多種；所述堿性條件所使用的堿可以選自咪唑、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、正丁基鋰、碳酸鈉、NaH 和KH中的一種或多種。
6.一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種權利要求1所述的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料。
7.權利要求1所述的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
8.權利要求1所述的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療生殖系統腫瘤的藥物中的用途。
9.權利要求1所述的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。
10.權利要求1所述的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療胃癌、粒細胞性白血病、結腸癌、乳腺癌或P-170糖蛋白介導的具有多藥抗藥性的腫瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發明提供了一種通式(II-3)所示的雷公藤二萜類內酯衍生物或其藥學上可接受的鹽、其制備方法、其藥物組合物、以及其在制備治療腫瘤，特別是卵巢癌或前列腺癌的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/585GK102443040SQ20101050758
公開日2012年5月9日 申請日期2010年10月14日 優先權日2010年10月14日
發明者全海天, 馮慧瑾, 周兵, 李征, 李援朝, 楊亞璽, 樓麗廣, 王蕾, 謝成英 申請人:中國科學院上海藥物研究所