專利名稱：5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，更具體地涉及藥物制劑，以及涉及用來制備這類制劑的中間體和用于制造這類制劑的方法。000背景技術：
US 7，638，541中公開了用于治療糖尿病和其他代謝紊亂的嘧啶化合物，所述專利以引用方式整體并入本文。0002 —種這樣的化合物是5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_嘧啶。用于制備這種化合物的方法在2010年6月4日提交的美國序列No. 61/351，803中描述，所述申請以引用方式整體并入。這種化合物是GPR119( —種在胰腺胰島和胃腸道中表達的GPCR)的激動劑。GPR激動劑已經顯示刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌和腸降血糖素激素釋放，導致保護β細胞健康。此前，所述的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}_嘧啶制劑具有小于最佳生物利用率的特性。0003轉而，增加5-乙基-2- {4-[4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的生物利用率。發明概述本發明提供了包含藥學惰性載體和治療有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_嘧啶的藥物制劑。0004本文中公開的藥物制劑顯示出改進的溶解度和藥物代謝動力學譜。
附圖簡述
圖1提供了在模擬的胃液中測試的化合物A熔體擠出的組合物的非沉降(non-sink)溶解曲線。0005圖2提供了在模擬的進食狀態腸液中測試的化合物A熔體擠出的組合物的非沉降溶解曲線。0006圖3提供了在模擬的禁食狀態腸液中測試的化合物A熔體擠出的組合物的非沉降溶解曲線。0007圖4提供25%化合物A:CAP噴霧干燥分散體(SDD)的制造過程的流程圖。0008圖5顯示基于頂空氣相色譜(GC)分析，0009在40°C /30%相對濕度(RH)作為盤式干燥時間函數的25%化合物A:CAP SDD的殘余丙酮含量。圖6提供25%化合物A: CAP SDD和晶態化合物A的體外溶解結果。0010圖7提供未包衣的化合物A SDD 25mg片劑的制造過程的流程圖。0011圖8提供未包衣的化合物A SDD IOOmg片劑的制造過程的流程圖。0012圖9提供未包衣的化合物A SDD (噴霧干燥分散體)25mg和IOOmg片劑的薄膜包衣的工藝流程圖。0013圖10提供在連IFG同一起施用重復(5)每天劑量的化合物A至受試者后的濃度-時間曲線。0014圖11提供了化合物A的微晶和SDD (噴霧干燥分散體)制劑作為單個劑量的AUC的比較。0015圖12提供了化合物A的微晶和SDD (噴霧干燥分散體)制劑作為單個劑量的Cmax的比較。0016圖13提供在施用重復(4)每天劑量的化合物A至前驅糖尿病受試者后，MMTT期間葡萄糖波動減低百分比的圖示。0017圖14提供在基線處葡萄糖不耐受程度漸增的受試者的匯聚子集中施用重復(4)每天劑量的化合物A后，MMTT期間葡萄糖波動減低百分比的圖示。0018發明詳述本發明涉及包含藥學惰性載體和治療有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的藥物制劑。0019
權利要求
1.一種固態分散體，其包含5-こ基-2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和水溶性生物相容聚合物，其中以重量計約25%至約100%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
2.根據權利要求1所述的固態分散體，其中以重量計約50%至約100%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
3.根據權利要求2所述的固態分散體，其中以重量計約75%至約100%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
4.根據權利要求3所述的固態分散體，其中以重量計約95%的5-こ基-2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
5.根據權利要求1所述的固態分散體，其中所述固態分散體的最小直徑是約I微米至約100微米。
6.根據權利要求1所述的固態分散體，其中所述水溶性生物相容聚合物選自聚維酮、共聚維酮、こ酸羥丙甲纖維素琥珀酸酷、聚こニ醇、こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯和こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
7.根據權利要求6所述的固態分散體，其中所述水溶性生物相容聚合物選自こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、こ酸纖維素偏苯三酸酯和こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
8.根據權利要求7所述的固態分散體，其中所述水溶性生物相容聚合物是こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
9.根據權利要求8所述的固態分散體，其包含以重量計約5%至約75%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
10.根據權利要求9所述的固態分散體，其包含以重量計約10%至約50%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
11.根據權利要求10所述的固態分散體，其包含以重量計約20%至約30%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
12.根據權利要求11所述的固態分散體，其包含以重量計約25%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
13.根據權利要求6所述的固態分散體，其中所述藥物制劑是噴霧干燥的分散體或熱熔擠出物。
14.根據權利要求8所述的固態分散體，其中所述藥物制劑是噴霧干燥的分散體。
15.ー種藥物制劑，其包含藥學惰性載體和治療有效量的5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中以重量計約25%至約100%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
16.根據權利要求15所述的藥物制劑，其中以重量計約50%至約100%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
17.根據權利要求16所述的藥物制劑，其中以重量計約75%至約100%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
18.根據權利要求3所述的藥物制劑，其中以重量計約95%的5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
19.根據權利要求15、16、17或18中任一項所述的藥物制劑，其中所述5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶包含于進ー步包含水溶性生物相容聚合物的固態分散體內部。
20.根據權利要求19所述的藥物制劑，其中所述水溶性生物相容聚合物選自聚維酮、共聚維酮、こ酸羥丙甲纖維素琥珀酸酷、聚こニ醇、こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯和こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
21.根據權利要求20所述的藥物制劑，其中所述水溶性生物相容聚合物選自こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、こ酸纖維素偏苯三酸酯和こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
22.根據權利要求21所述的藥物制劑，其中所述水溶性生物相容聚合物是こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
23.根據權利要求22所述的藥物制劑，其中所述組合物包含以重量計約5%至約75%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
24.根據權利要求23所述的藥物制劑，其中所述組合物包含以重量計約10%至約50%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
25.根據權利要求24所述的藥物制劑，其中所述組合物包含以重量計約20%至約30%的5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
26.根據權利要求25所述的藥物制劑，其中所述組合物包含以重量計約25%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
27.—種產生非晶態5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法，包括步驟 a)將5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶劑合并以形成溶液A ;并且 b)從溶液A中快速去除所述溶剤。
28.—種產生包含非晶態5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的固態分散體的方法，包括步驟 a)將5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶劑合并以形成溶液A ; b)將溶液A和水溶性生物相容聚合物合并以形成溶液B;并且 c)從溶液B中快速去除所述溶剤。
29.根據權利要求27或28所述的方法，其中步驟a)的所述5-こ基_2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是晶態的。
30.根據權利要求27或28所述的方法，其中步驟a)的所述5-こ基_2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶態的。
31.根據權利要求28所述方法，其中所述水溶性生物相容聚合物選自こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷、こ酸纖維素偏苯三酸酯和こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述水溶性生物相容聚合物是こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酷。
33.根據權利要求18所述的方法，其中使用干燥用氣體以約1200g/分鐘至約2500g/分鐘的流速在噴霧干燥器中快速去除所述溶劑。
34.根據權利要求32所述的方法，其中所述流速是約1850g/分鐘。
35.根據權利要求33所述的方法，其中溶液B以約175g/分鐘至約250g/分鐘的速率傳送至所述噴霧干燥器。
36.根據權利要求33所述的方法，其中溶液B以約200g/分鐘至約230g/分鐘的速率傳送至所述噴霧干燥器。
37.根據權利要求33所述的方法，其中溶液B以約150psi至約500psi的壓カ傳送至所述噴霧干燥器。
38.根據權利要求33所述的方法，其中溶液B以約200psi至約450psi的壓カ傳送至所述噴霧干燥器。
39.根據權利要求33所述的方法，其中溶液B以約300psi至約315psi的壓カ傳送至所述噴霧干燥器。
40.根據權利要求28所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、こ醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲基こ基酮、甲基異丁基酮、こ酸こ酷、こ酸丙酷、四氫呋喃、こ腈、ニ氯甲烷、甲苯和I, I, 1_ ニ氣こ燒。
41.根據權利要28求所述的方法，其中所述溶劑是丙酮。
42.根據權利要求40所述的方法，其中所述噴霧干燥在約100°C和約150°C之間的溫度進行。
43.根據權利要求42所述的方法，其中所述噴霧干燥在約115°C和約135°C之間的溫度進行。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述噴霧干燥在約125°C的溫度進行。
45.根據權利要求28所述的方法，其中所述聚合物是こ酸纖維素鄰苯ニ甲酸酯；所述噴霧干燥在約125°C的溫度進行；溶液B以約215g/分鐘的速率并以約315psi的壓カ傳送至所述噴霧干燥器。
46.ー種治療選自I型糖尿病、II型糖尿病和代謝綜合征的疾病或病狀的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的根據權利要求15至27中任一項所述的藥物制劑。
47.根據權利要求46所述的方法，其中所述疾病是II型糖尿病。
48.一種降低哺乳動物中血糖的方法，所述方法包括將治療有效量的根據權利要求15至27中任一項所述的藥物制劑施用至需要這種治療的哺乳動物。
49.根據權利要求48所述的方法，其中哺乳動物中的血糖降低約5%或更多。
50.根據權利要求48所述的方法，其中哺乳動物中的血糖降低約25%或更多。
51.根據權利要求48所述的方法，其中哺乳動物中的血糖降低約50%或更多。
52.根據權利要求46所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
53.—種調節細胞中GPR 119活性的方法，所述方法包括使所述細胞與治療有效量的根據權利要求15至27中任ー項所述的藥物制劑接觸。
54.ー種非晶態5-こ基-2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。
全文摘要
本發明公開了非晶態5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其組合物，其制備方法和用途。
文檔編號A61K9/16GK103037843SQ201180028394
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月17日 優先權日2010年6月23日
發明者C·A·麥克沃爾特, R·L·馬丁, D·B·卡普夫, B·K·羅伯茨, D·A·洛倫茲, R·J·凱特奈爾 申請人:麥它波萊克斯股份有限公司