化合物A單苯甲酸鹽的晶型α及其制備方法和含有該晶型的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學藥物制備領域，具體涉及一種二肽基肽酶-IV抑制劑化合物A單 苯甲酸鹽的晶型a及其制備方法，以及含有該晶型的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP_IV)是絲氨酸蛋白酶，能特異性水 解多肽或蛋白質N末端的Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽。DPP-IV是非典型絲氨酸蛋白酶，其C 末端區域的Ser-Asp-His催化三聯體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。
[0003] DPP-IV有多種生理學相關底物，如炎癥趨化因子類、正常T細胞表達和分泌因子 (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸細胞 活化趨化因子和巨噬細胞衍生趨化因子、神經肽類如神經肽Y(neurop印tide Y，NPY)和P5 物質、血管活性肽、腸降血糖素如胰高糖素樣肽（glucagon-like peptide-l，GLP-l)和葡萄 糖依賴性促膜島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)。
[0004] 抑制體內DPP-IV可使內源性GLP-I (7-36)水平上升，減少其拮抗物GLP-I (9-36) 的生成。因此，DPP-IV抑制劑可能對與DPP-IV活性相關的疾病有效，例如2型糖尿病，糖 尿病血脂異常，糖耐量降低（Impaired Glucose Tolerance, IGT)，空腹血糖受損（Impaired Fasting Plasma Glucose, IFG)，代謝性酸中毒，酮病，食欲調節和肥胖。
[0005] DPP-IV抑制劑阿格列汀（Alogliptin)在臨床上對于2型糖尿病表現為良好的治 療效果，在美國獲批上市。因此，DPP-IV抑制劑目前被認為是新的治療2型糖尿病的治療 途徑。
[0006] PCT/CN2010/080370描述了一系列的新母核結構的DPP-IV抑制劑。其中，包括 化合物A，其化學名稱為：（R) -2- ((3- (3-氨基哌啶-1-基）-6-甲基-5-氧代-1，2, 4-三 嗪-4(5H)_基）甲基）-4-氟苯腈，分子式：C17H19FN 6O,分子量：342,化學結構式為下式（I):
[0007]
【主權項】
1. 一種化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，所述化合物A單苯甲酸鹽化學結構式為下式 (IA)，
2. 如權利要求1所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在于：所述化合物A單 苯甲酸鹽的晶型a在X射線衍射圖中以2 0角表示在9.13°、16. 02°、18. 13°和23. 91° 處有特征峰，誤差為±0.2°。
3. 如權利要求1所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在于：所述化合物 A單苯甲酸鹽的晶型a的紅外衍射圖中以波數cm1表示，在2937. 35〇11'2854. 53CHT1、 2231. 20cm_\l683. 03cm_\l609. 46cm_\l591. 62cm_\l418. 00cm_\l303. 96cm_\ 1278. 17〇11'722. 02CHT1 有特征吸收峰，誤差為 ±0. 2CHT1。
4. 如權利要求2所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在于：所述化合物 A單苯甲酸鹽的晶型a的紅外衍射圖中以波數cm1表示，在2937. 35〇11'2854. 53CHT1、 2231. 20cm_\l683. 03cm_\l609. 46cm_\l591. 62cm_\l418. 00cm_\l303. 96cm_\ 1278. 17〇11'722. 02CHT1 有特征吸收峰，誤差為 ±0. 2CHT1。
5. 如權利要求1至4任一權利要求所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在 于：在X射線衍射圖中以20角表示還在5.98°、16.78°、17.47°、19.69°、21.60°、 24.70°、25.46°、26.63°、27.29°、29.30°、30.85°、32.63°和 33.48。處有特征峰，誤 差為±0. 2°。
6. 如權利要求5所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在于：所述化合物A單 苯甲酸鹽的晶型a的X射線衍射圖如附圖1或者2所示。
7. 如權利要求5所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在于：所述化合物A單 苯甲酸鹽的晶型a的紅外衍射圖如附圖3所示。
8. 如權利要求6所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a，其特征在于：所述化合物A單 苯甲酸鹽的晶型a的紅外衍射圖如附圖3所示。
9.一種如權利要求1~8任意一項所述的化合物A單苯甲酸鹽的晶型a的制備方 法，其特征在于包括如下步驟：以甲醇或者甲醇和水的混合溶液作為溶劑，分別溶解苯甲酸 和化合物A，往化合物A的溶液中在15~25°C下滴加等摩爾的苯甲酸溶液，滴加完畢后，在 15~25°C左右攪拌析晶10小時以上，然后再在0~10°C左右析晶，得化合物A單苯甲酸鹽 的晶型 a。
10. -種藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物中含有如權利要求1~8任意一項
【專利摘要】本發明屬于化學藥物制備領域，具體涉及一種二肽基肽酶-IV抑制劑化合物A單苯甲酸鹽的晶型α及其制備方法，以及含有該晶型的藥物組合物。
【IPC分類】A61P3-10, A61K31-53, C07D401-04
【公開號】CN104803971
【申請號】CN201510033908
【發明人】譚頌德, 張昌中, 華懷杰, 鄧運, 王為波, 李同雙
【申請人】深圳信立泰藥業股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年1月23日
【公告號】WO2015110077A1