專利名稱：1-丁基-2-[2-(2h-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-1h-吲哚-3-羧酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及-種制備血管緊張素II受體拮抗劑1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的新方法。本發明還涉及在合成1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸時有用的中間體及制備這些中間體的方法。
背景技術：
腎素-血管緊張素系統是調節哺乳動物血壓的基本生理機制。肝臟向血流分泌血管緊張素原。然后，腎素(蛋白酶)分解血管緊張素原，生成十肽的血管緊張素I，接著，血管緊張素I被血管緊張素轉化酶(ACE)水解成八肽的血管緊張素II。血管緊張素I在心血管系統中是非活性的，但血管緊張素II具有多種作用。例如，血管緊張素II刺激腎上腺皮質分泌醛甾酮，醛甾酮可使腎保持鈉和水，增加血壓。血管緊張素II還可引起小動脈血管收縮和促進交感神經系統的神經傳遞。除對心血管系統的作用外，血管緊張素II還具有收縮胃腸平滑肌、產生糖原分解、改變腎功能和生產各種CNS的作用。血管緊張素II的作用系通過平滑肌、腎上腺髓質、腦、肝臟和腎組織中的特定的血管緊張素II受體的活化而促成。目前，血管緊張素II受體被分成二個主要亞型(即AT-1和AT-2受體亞型)。血管緊張素II受體拮抗劑，尤其是那些選擇性地阻斷AT-1或AT-2受體亞型的拮抗劑，可用于治療那些可通過降低血管緊張素II的生理活性而加以改善的疾病。
已知有許多種血管緊張素II受體拮抗劑。例如，可參見美國專利第4,333,943、4,880,804、5,053,329和5,124,335號，以及歐洲專利第0 245 637、0 253 310和0 291 969號，還可參見Wong等，Hypertension 1990，15，459，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，256，211和Chiu等，Biochem.Biophys.Res.Comm.1989，165，196-203。取代的吲哚化合物和它們的衍生物(如1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸)是血管緊張素II受體拮抗劑，并被公開在例如美國專利第5,212,195和5,380,739號中。
在本申請的所有部分(例如在發明的詳細描述的藥理學部分)涉及的上述文獻及其它文獻中公開的內容均在本申請中作為參考。
發明的概述本發明涉及-種制備1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括(A)(i)用有機金屬堿處理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金屬化的的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)可任意地用金屬鹵化物處理2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(iii)將被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛與2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基-(羥基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；(B)使步驟(A)(i)的產物脫去羥基，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基-甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產物去保護基。
本發明并涉及一種被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛的制備方法，它包括(i)用有機金屬堿處理式I化合物， 〔式中，X表示鹵素，R1表示1-異丙基-2-甲基丙基亞胺基甲基或二甲氧基甲基〕得到相應的對-金屬化的中間體；(ii)可任意地用金屬鹵化物處理對-金屬化的中間體，得到對-金屬轉移的(para-transmetalated)中間體；(iii)將式II化合物
〔式中，L表示離去基團，P表示保護基〕與對-金屬化的或對-金屬轉移的中間體反應并酸化反應混合物。
本發明還涉及被保護的2一(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛及其在制備1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸中的應用。
本發明還涉及式II化合物及其在制備被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛中的應用。發明的詳述定義在本文中，“鹵素”是指溴、氯、氟或碘。
“離去基團”具有合成有機化學上慣用的意義，即，在烷化條件下可被置換的原子或基團，它包括鹵素、(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、芳氧基(如苯氧基等)、(C1-4)烷硫基(如苯硫基等)和烷-或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基等)。
“有機金屬堿”是指可與有機化合物反應并生成式R-Met1的“金屬化的”化合物，式中，Met1表示一價電正性金屬元素，典型的為烷基金屬堿，優選烷基堿金屬堿，如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙氨基鋰(LDA)等。“鋰化的”化合物是指Met1為Li的式R-Met1化合物，。
“金屬鹵化物”是指任何多價的正電性金屬元素的鹵化物，它可與金屬有機化合物反應，生成式R-Met2(X)n-1的“金屬轉移的”化合物(式中，Met2表示多價金屬元素，X表示鹵素，n與金屬的價數相對應，如-MgCl、-ZnCl、-NiCl、-ZnBr、-AlCl2等)，并包括氯化鎂、碘化鎂、溴化鎂、氯化鋅、碘化鋅、溴化鋅、氯化銅、碘化銅、溴化銅、氯化鎳、碘化鎳、溴化鎳、氯化鋁、碘化鋁、溴化鋁等。
“金屬轉移”是指金屬鹵化物與金屬化的化合物反應，得到金屬轉移的化合物的過程。
“路易斯酸”是指可接受電子對的化合物，如三氟化硼-乙醚溶液、氯化錫、氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)、氯化鋅或氯化硒(IV)等。
“硫醇”是指含-SH基團的有機化合物，例如，(C1-4)烷硫醇如甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、異丙硫醇等、芳基硫醇如苯硫酚等、2-巰基乙酸、2-巰基乙酸(C1-4)烷基酯如巰基乙酸甲酯、2-巰基乙酸甲酯、2-巰基乙酸乙酯等、季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)等。
“任意的”或“任意地”是指下述事件或情形可能發生或可能不發生，并且，該描述包括這些事件或情形發生的情況以及不發生的情況。例如，“任意地處理對-金屬化的中間體”是指使用金屬鹵化物的處理可以進行，也可以不進行，以使所述方法落入本發明的范圍中，本發明包括那些進行上述處理的方法，也包括那些不進行上述處理的方法。
“保護基”具有合成有機化學上慣用的意義，即，一種基團，它可選擇性地保護多官能團化合物的反應活性部位，以使反應可選擇性地在另一個未保護的部位進行，并且，該保護基可在反應結束后被容易地除去。在本申請描述的方法中使用的那些中間體具有四唑-5-基部分，在該部分中存在活性氮原子。四唑-5-基部分中的反應活性部位可用可接受的保護基(如1，1-二甲基乙基、1-甲基-1-苯乙基、三苯甲基等)加以保護，這些保護基可在選擇性反應結束后通過催化還原或化學裂解而被除去。尤其是保護基1-甲基-1-苯乙基在選擇性反應過程中顯示抗裂解性，因此是較理想的保護基。
“保護劑”是指可與多官能團化合物反應并在活性氮原子上建立一個保護基的試劑。
“被保護的”化合物或基團的是指化合物或基團中的活性氮原子被保護基保護了的衍生物。
“去保護”是指在選擇性反應結束后除去任何存在的保護基。
本申請所述的某些化合物具有四唑基。四唑部分存在于1H-四唑-5-基和2H-四唑-5基互變異構體之間的互變異構平衡之中。被保護的四唑基以被保護的1H-四唑-5-基和2H-四唑-5-基異構體的混合物的形式存在。在保護基被除去后，四唑基重新處于互變異構平衡之中。除本文中另有說明，含四唑基的化合物或其被保護的衍生物分別被命名、說明為2H-四唑基互變異構體或被保護的2H-四唑基異構體。但應指出的是，上述名稱、說明和描述也包括1H-四唑基互變異構體和異構體。
式VII化合物 被命名為1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸，并在美國專利第5,212,195號中被描述為血管緊張素II受體拮抗劑。
最佳實施方式雖然在發明的公開部分對本發明作了最寬的定義，但優選式II表示的那些化合物、被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛和在本發明的方法中采用的那些步驟。優選的式II化合物是式中L為甲氧基的化合物。被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛的優選保護基是1-甲基-1-苯乙基。
制備被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-甲醛的優選方法包括(i)用正丁基鋰處理(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺，得到對-鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺；(ii)將5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑與對-鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺反應并酸化反應混合物；制備1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的優選方法包括(A)(i)用正丁基鋰處理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)將被保護的2-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-甲醛與2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基(羥基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；(B)將步驟(A)(ii)的產物脫去羥基，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產物去保護基；較佳的是，去保護基包括在硫醇的存在下，將路易斯酸與1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸反應，并且，路易斯酸以三氟化硼-乙醚溶液、氯化錫(IV)、氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)、氯化鋅或氯化硒(IV)為佳，其中，優選三氟化硼-乙醚溶液，硫醇以琉基乙酸甲酯、(C1-4)烷硫醇、芳基硫醇、2-巰基乙酸、2-巰基乙酸( C1-4)烷基酯或季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)為佳，其中，優選巰基乙酸甲酯或季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)。制備1-丁基-2-〔2-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法雖然對本發明的具體實施方式
進行了描述，但應指出的是，本領域的技術人員可以在不偏離本發明的實質和范圍的情況下對本發明進行各種變更和等價替換是顯而易見的。所有這些修改應被認為是在本申請所附的權利要求書的范圍內。
通過下述反應流程圖描述本發明的方法 (式中，L、P、X和R1的定義與發明的公開部分中所述的相同。)1-丁基-2-〔2-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(式VII)可通過下述方法制備將被保護的2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-甲醛(式III)與2-金屬化的或2-金屬轉移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基(羥基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(式V)，然后脫羥基，得到被保護的1-丁基-2-〔 2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸，再除去保護基。2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸可通過下述方法制備冷卻1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸(式IV)在合適的溶劑〔最好為醚，如四氫呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚，尤其優選THF〕中的溶液至-70℃～10℃，一般為-70℃～-50℃，以約-60℃為佳，然后緩慢加入有機金屬堿，加入速度應使反應溫度保持在15℃以下，最好在-20℃以下，有機金屬堿一般為烷基金屬堿，最好為烷基堿金屬堿如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙基氨基鋰(LDA)等，尤其優選正丁基鋰，接著，使反應在-70～15℃，一般在-20℃～0℃，最好在約-8℃進行10分鐘至5小時。
金屬轉移和/或與被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛的反應通過下述方法進行將含2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸的溶液冷卻至-70℃～15℃，一般為-70℃～-50℃，以約-60℃為佳，然后加入合適的金屬鹵化物(如氯化鎂、氯化鋅、氯化鋯等，優選氯化鋅)和/或被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛，接著，使反應在-78～0℃，一般在-40℃～-20℃，最好在約-30℃進行15分鐘至3小時，最好為約1小時。
脫羥基反應可通過催化氫化(如H2-鈀碳；H2-氫氧化鈀等)進行。脫羥基反應最好使用10％鈀碳，在20～80℃，一般在40～60℃，最好在約50℃，于1～300psi，一般于150～250psi，最好在200psi，進行24至72小時。
去保護基反應可以任何方式進行，只要能從2H-四唑-5-基上除去保護基并以合理的得率得到所需的去保護的產物即可。可用于保護基團和除去保護基的技術的詳細描述可參閱T.W.Greene，Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981。例如，一種方便的去保護基的方法(尤其當保護基為三苯甲基時有用)包括在與上述脫羥基反應步驟類似的條件下催化氫化。1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的制備見述于實施例8。
另一種方便的去保護基的方法(尤其當保護基為1-甲基-1-苯乙基時有用)包括將1至10摩爾當量，一般為2至6摩爾當量，最好為約4摩爾當量的路易斯酸〔如三氟化硼-乙醚溶液、氯化錫(IV)、氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)、氯化鋅或氯化硒(IV)等，最好為三氟化硼-乙醚溶液〕在1至5摩爾當量，一般為2至4摩爾當量，最好為約3摩爾當量的硫醇〔例如，(C1-4)烷硫醇如甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、異丙硫醇等、芳基硫醇如苯硫酚等、2-琉基乙酸、2-巰基乙酸(C1-4)烷基酯如巰基乙酸甲酯、2-巰基乙酸甲酯、2-巰基乙酸乙酯等、季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)等，優選巰基乙酸甲酯或季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)〕的存在下，于合適的溶劑〔最好為腈類或醚類溶劑，如乙腈、THF、乙醚等，尤其優選乙腈〕中與被保護的衍生物進行反應。反應在-10℃～50℃，一般在10～40℃，最好在約25℃進行0.5～15小時。該去保護方法尤其對被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的去保護有用。1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸的去保護見述于實施例9。
1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸可通過下述方法制備用堿金屬氫化物(如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉等)在合適的溶劑〔如乙酰胺、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，優選DMF〕中處理1H-吲哚-3-羧酸，然后與正丁基鹵化物(最好為正丁基溴)反應。該方法的步驟如下將堿金屬氫化物的溶液(1至1.5摩爾當量)冷卻至-20℃～10℃，一般為-10℃～5℃，最好為約0℃，然后，緩慢加入1H-吲哚-3-羧酸。接著，將反應混合物攪拌10分鐘至4小時，并冷卻至-2℃～10℃，一般為-2℃～5℃，最好為約0℃，然后加入正丁基鹵化物(1至1.5摩爾當量)。1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸的制備見述于實施例7。
被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛系通過合適的對-金屬化的或對-金屬轉移的中間體與式II化合物反應，然后酸化而制得。對-金屬化的中間體的制備方法如下將式I化合物在合適的溶劑(最好為醚，如THF、乙醚、二噁烷，優選THF)中的溶液冷卻至-75℃～25℃，一般為-70℃～-50℃，最好為約-60℃，然后往溶液中加入有機金屬堿〔一般為烷基金屬堿，優選烷基堿金屬堿，如正丁基鋰、正丁基鈉、正丁基鉀、二異丙基氨基鋰(LDA)等，尤其優選正丁基鋰〕，加入的速度應使反應溫度保持在0℃以下，最好在-40℃以下，然后，將反應在-40℃～25℃，一般在-10℃～10℃，最好在約0℃進行15分鐘至2小時。
金屬轉移和/或與式II化合物的反應通過下述方法進行將含對-金屬化的中間體的溶液冷卻至-78℃～0℃，一般為-45℃～0℃，以約0℃為佳，然后加入合適的金屬鹵化物(如氯化鎂、氯化鋅、氯化鋯等，優選氯化鋅)和/或式II化合物，接著，使反應在-0～30℃，一般在15℃～30℃，最好在約22℃進行15分鐘至2小時。酸化可在合適溶劑(如1∶1水/THF、甲醇等)中，用稀鹽酸，于25至50℃進行，酸化時間為15分鐘至4小時。被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛的制備見述于實施例5和6。
R1為1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基的式I化合物可通過合適的鹵代苯甲醛與2，4-二甲基戊-3-基胺在一合適的溶劑(最好為甲苯)中回流1至14小時而制得。R1為二甲氧基甲基的式I化合物可通過合適的鹵代醛與原甲酸三甲酯在合適的溶劑(最好為甲醇)中回流1至14小時而制得。R1為1-異丙基-2-甲基丙基亞氨基甲基或二甲氧基甲基的式I化合物的制備分別見述于實施例1和2。
式II化合物可由合適的2-取代的1-氰基苯制得。例如，L為甲氧基的式II化合物可通過將1-氰基-2-甲氧基苯與疊氮化三丁基錫反應，得到5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，然后接上合適的保護基團而制得。使用疊氮化物的反應是在合適的溶劑中，最好在二甲苯中回流4至24小時來進行的。保護基可通過將四唑與1至2摩爾當量的合適保護試劑(如2-甲基-2-丙醇、2-苯基-2-丙醇、α-甲基苯乙烯、三苯基甲基氯等)在合適的溶劑(如三氟乙酸、三氯乙酸/二氯甲烷等)中，于0至30℃，一般在15至30℃，最好在約25℃反應1至14小時而接上。
式II化合物的制備見述于實施例3和4。
實施例1(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺下面是X為溴，R1為1-異丙基-2-甲基丙基亞胺基甲基的式I化合物的制備方法。
將4-溴苯甲醛(7.3g，40.0mmol)、2，4-二甲基戊-3-基胺(4.8g，41.4mmol)和對甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)在125ml甲苯中的混合液回流加熱，并用迪安-斯達克分水器除去水。然后減壓除去甲苯并蒸餾殘留物，得到透明的無色油狀物(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺10.71g。
實施例21-溴-4-(二甲氧基甲基)苯下面是X為溴，R1為二甲氧基甲基的式I化合物的制備方法。
將4-溴苯甲醛(21.9g，120mmol)、原甲酸甲酯(50ml，457mmol)和對甲苯磺酸(0.05g，0.29mmol)在100ml甲醇中的混合液回流加熱5小時。然后減壓除去溶劑并蒸餾殘留物，得到透明的無色油狀物1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(2.24g，9.7mmol)。
實施例31-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑下面是L為甲氧基，P為1，1-二甲基乙基的式II化合物的制備方法。步驟(a)將1-氰基-2-甲氧基苯(1.02g，7.7mmol)和疊氮化三丁基錫(3.4g，10.0mmol)在3.0ml二甲苯中的混合液回流加熱5小時。然后冷卻反應混合液并用乙醚稀釋。將無水氯化氫吹入混合液中，生成白色沉淀。濾取沉淀物并用乙醚反復洗滌。干燥后，得到5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.33g，7.55mmol)。步驟(b)將5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.83g，4.71mmol)、2-甲基-2-丙醇(0.7g，9.4mmol)和硫酸(0.24g，2.4mmol)在4.6mlTFA中的混合液在室溫下，于氮氣中攪拌16小時。然后將反應混合液用乙酸乙酯稀釋，隨后傾入2M氫氧化鉀溶液中并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜(洗脫液10％乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到油狀物1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.5102g，1.67mmol)。
按與實施例3同樣的方法，但用2-苯基-2-丙醇代替2-甲基-2-丙醇，得到油狀物5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑。
實施例45-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-2H-四唑下面是L為甲氧基，P為三苯甲基的式II化合物的制備方法。
將實施例3步驟(a)中制得的5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(1.0g，5.7mmol)和在20ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的氫化鈉(0.8g)的昆合物在氫氣中攪拌，并加入三苯甲基氯(1.5g，5.4mmol)。將混合物攪拌2小時后傾入水中。過濾混合物，將濾得的殘留物溶解在二氯甲烷中。用硅膠柱色譜法(洗脫液20％乙酸乙酯)純化殘留物，得到5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-2H-四唑(1.2g，2.9mmol)，熔點165-170℃。
實施例52’-〔2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-甲醛下面是保護基為1，1-二甲基乙基的被保護的2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-甲醛的制備方法。
將在實施例1中制得的(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺(1.41g，5.0mmol)在5.0ml干燥乙醚中的溶液冷卻至-55℃，并用5分鐘時間加入正丁基鋰(3.2ml，1.6M己烷溶液，5.0mmol)。讓混合物回升至-40℃，并在該溫度保持15分鐘。然后讓混合物在10分鐘內回升至-15℃，迅速加入由實施例3制得的、在2.0ml乙醚中的1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑(0.683g，0.294mmol)。讓混合物回升至22℃并靜置45分鐘，加入50ml飽和的氯化銨溶液。用150ml乙醚稀釋混合物，并用150ml飽和的氯化銨溶液洗滌2次，用100ml水洗滌1次。將乙醚層用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物溶解在12.0M鹽酸0.5ml、THF20ml和水20ml中，將溶液在水浴上回流加熱30分鐘。冷卻反應混合液，用100ml乙醚提取3次。將合并的乙醚層用硫酸鎂干燥，并過濾和濃縮。用硅膠柱色譜法(洗脫液10％乙酸乙酯/己烷)純化殘留物，得到油狀物2’-〔2-(1，1-二甲基乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-甲醛(0.5102g，1.67mmol)。
按與實施例5同樣的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑代替1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-四唑，得到油狀物2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-甲醛，按與實施例5同樣的方法，但用5-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑代替1-(1，1-二甲基乙基)-5-(2-甲氧基苯基)-2H-四唑，得到油狀物2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-甲醛。
實施例62’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-甲醛下面是保護基為1-甲基-1-苯基乙基的被保護的2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-甲醛的制備方法。
將在實施例2中制得的1-溴-4-二甲氧基甲基苯(2.24g，9.7mmol)在20ml干燥乙醚中的溶液于氮氣下冷卻至-60～-65℃，并用5分鐘時間加入正丁基鋰(6.3ml，1.6M己烷溶液，10.0mmol)。讓混合物在-40℃～-35℃保持30分鐘，然后加入由實施例3制得的、在5.0ml乙醚中的5-(2-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1-苯基乙基)-1H-四唑(2.4g，8.01mmol)。讓混合物回升至室溫，然后攪拌2小時。用飽和的氯化銨溶液終止反應并用乙酸乙酯提取，然后濃縮。接著用硅膠柱色譜法(洗脫液10％乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到油狀物4-二甲氧基甲基-2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯。
將4-二甲氧基甲基-2’-〔2-(1-甲基-1-苯基乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯(2.9g，7.0mmol)和15ml的4M鹽酸在50ml甲醇中的溶液在室溫下攪拌18小時。用200ml乙酸乙酯稀釋混合液并將其傾入300ml水中。將乙酸乙酯層用水洗滌3次后用硫酸鎂干燥，然后濃縮。得到白色蠟狀固體(2.51g)。將固體的一部分(1.53g)用乙醚進行結晶并分離。干燥后，得到2’-〔 2-(1-甲基-1-苯基乙基)聯苯-2H-四唑聯苯-4-甲醛(1.2g，3.2mmol)，熔點98.5-97℃。
實施例71-丁基吲哚-3-羧酸將氫化鈉(34.1g，1.42mol)在300mlDMF中的懸浮液在冰/甲醇浴中攪拌并用45分鐘時間滴加3-吲哚羧酸(55.0g，0.374mol)在250mlDMF中的溶液。攪拌混合物30分鐘，然后再加入100mlDMF。將混合物冷卻至0℃并加入1-碘丁烷(8.79g，40.8ml，0.359mol)。攪拌混合物約12小時。然后將其傾入2.0升冰水中，用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯提取3次，用水洗滌2次，接著用硫酸鎂干燥。濃縮混合液，將殘留物與乙醚混合。過濾后得到白色粉末1-丁基吲哚-3-羧酸(62.74g，0.309mol)。
實施例81-丁基-2-{2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸步驟(a)將由實施例7制得的1-丁基-3-吲哚羧酸(217g，1.56mol)在8升THF中的溶液于氮氣中冷卻至-60℃。加入正丁基鋰(1.6N己烷溶液，1.3L，2.1mol)，加入速度應使反應溫度保持在-20℃以下，然后使混合物回升至-8℃。再將混合物冷卻至-60℃，并加入由實施例5或6制得的2’-〔2-(三苯甲基)聯苯-2H-四唑聯苯-4-甲醛(292g，0.956mol)在1.5升THF中的溶液。讓混合物回升至-30℃并攪拌1小時。用8升水稀釋混合物，然后用乙酸乙酯(1×3升)提取。將水層用乙酸乙酯(1×4升)提取并將合并的有機層用4升水(含1升氯化鈉溶液)洗滌。然后用3升水(含50ml濃鹽酸)洗滌有機層。接著，用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機層并減壓濃縮。將殘留物與3升己烷混合并并將混合物冷卻至0℃，然后攪拌3小時，生成沉淀物。將沉淀物濾出并用己烷(3×500ml)洗滌。接著在40℃用氮氣吹干，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-基(羥基)甲基}-1H-引哚-3-羧酸(395.2g，0.56mol)。步驟(b)將1-丁基-2-{2’-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-基(羥基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(2.5g，3.52mmol)、10％鈀碳(1.2g，在20ml乙酸中)和80mlTHF的混合物在氫氣(200psi)中，于48℃攪拌約48小時。然后將混合物冷卻、過濾，并用500ml水稀釋。用100ml乙酸乙酯提取混合物，并用水洗滌乙酸乙酯層3次。濃縮乙酸乙酯層，得到1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(1.2g，2.66mmol)。
實施例91-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸將1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸(8.0g，0.0141mol)、季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)(4.84ml，0.0155mol)和三氟化硼-乙醚溶液(6.92ml，0.056mol)在120ml乙腈中的混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后將反應混合物在180ml的1M氫氧化鈉溶液和40ml乙酸乙酯之間分配。攪拌氫氧化鈉溶液層，加入3M鹽酸溶液，生成結晶產物。濾出產物，并將濾餅用甲醇洗滌(3×30ml)。干燥后，得到1-丁基-2-〔2’-( 2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸(5.9g，0.0131mol)，熔點228-230℃(分解)。
權利要求
1.一種制備1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括(A)(i)用有機金屬堿處理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)可任意地用金屬鹵化物處理2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金屬轉移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(iii)將被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛與2-金屬化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基-(羥基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；(B)使步驟(A)(iii)的產物脫去羥基，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基-甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產物去保護基。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，它包括(A)(i)用正丁基鋰處理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；(ii)將被保護的2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-甲醛與2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基(羥基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；(B)將步驟(A)(ii)的產物脫去羥基，得到1-丁基-2-{2-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產物去保護基；
3.-種制備被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛的方法，它包括(i)用有機金屬堿處理式I化合物，得到相應的對-金屬化的中間體， 式中，X表示鹵素，R1表示1-異丙基-2-甲基丙基亞胺基甲基或二甲氧基甲基；(ii)可任意地用金屬鹵化物處理對-金屬化的中間體，得到對-金屬轉移的中間體；(iii)將式II化合物與對-金屬化的或對-金屬轉移的中間體反應并酸化反應混合物， 式中，L表示離去基團，P表示保護基。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，它包括(i)用正丁基鋰處理(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺，得到對-鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺；(ii)將5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑與對-鋰化的(亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺反應并酸化反應混合液。
5.一種制備1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括(A)(i)用有機金屬堿處理式I化合物，得到相應的對-金屬化的中間體， 式中，X表示鹵素，R1表示1-異丙基-2-甲基丙基亞胺基甲基或二甲氧基甲基；(ii)可任意地用金屬鹵化物處理對-金屬化的中間體，得到對-金屬轉移的中間體；(iii)將式II化合物與對-金屬化的或對-金屬轉移的中間體反應并酸化，得到被保護的2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-甲醛， 式中，L表示離去基團，P表示保護基；(B)將被保護的2’-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-甲醛與2-金屬化的或2-金屬轉移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基(羥基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產物脫去羥基，得到被保護的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；(D)將步驟(C)的產物去保護基。
6.如權利要求5所述的方法，它包括(A)(i)用正丁基鋰處理(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺，得到對-鋰化的(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺；(ii)將對-鋰化的(4-溴亞芐基)(1-異丙基-2-甲基丙基)胺與5-(2-甲氧基苯基)-2-( 1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑反應并酸化，得到2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-甲醛；(B)將2’-〔 2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-聯苯-4-甲醛與2-鋰化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反應，得到1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-基(羥基)甲基〕}-1H-吲哚-3-羧酸；(C)將步驟(B)的產物脫去羥基，得到1-丁基-2-{2’-〔 2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-基(羥基)甲基〕}-1H-吲哚-3-羧酸；(D)將步驟(C)的產物去保護基。
7.如權利要求2和6所述的方法，其特征在于，去保護包括在硫醇的存在下，將1-丁基-2-{2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕聯苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸與路易斯酸反應。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，路易斯酸為三氟化硼-乙醚溶液、氯化錫(IV)、氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)、氯化鋅或氯化硒(IV)，硫醇為巰基乙酸甲酯、季戊四醇四(2-琉基乙酸酯)、(C1-4)烷硫醇、芳基硫醇、2-巰基乙酸、2-琉基乙酸(C1-4)烷基酯。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，路易斯酸為三氟化硼-乙醚溶液，硫醇為巰基乙酸甲酯或季戊四醇四(2-巰基乙酸酯)。
10.式III化合物，其特征在于，它是被保護的2’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-甲醛，式中P表示保護基。
11.如權利要求10所述的化合物，其特征在于，所述保護基P為1-甲基-1-苯乙基，即，該化合物為2’-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)聯苯-2H-四唑聯苯-4-甲醛。
12.式II化合物，其特征在于，式中，L表示離去基團，P表示保護基。
13.如權利要求12所述的化合物，其特征在于，L為甲氧基，P為1-甲基-1-苯乙基。
全文摘要
本發明涉及1-丁基-2-[2'-(2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-1H-吲哚-3-羧酸及其有用的中間體的制備方法。
文檔編號C07D403/10GK1149294SQ95193256
公開日1997年5月7日 申請日期1995年5月26日 優先權日1994年5月27日
發明者勞倫斯·E·費希爾, 艾倫·L·費利彭, 邁克爾·G·馬丁 申請人:森德克斯(美國)股份有限公司