專利名稱：(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷 ...的制作方法
技術領域：
本公開涉及(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶_5_基)_3_氟苯基)_5_羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的一種晶型，以及制備和應用所述晶型的方法。所述晶型可以在有效阻礙細菌生長或治療遭受細菌感染的患者的組合物中用作藥學活性化合物。
背景技術：
美國專利公開No. 20070155798 (其通過全文引用合并在此)，近期公開了一系列
潛在的抗菌噁唑烷酮類化合物，包括
權利要求
1.純化的結晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，純度為以重量計至少大約96%。
2.根據權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，含有以重量計低于的具有如下結構的(R)-5-(氯代甲基)-3-(3-氟-4-(6-甲基-2H-四唑_5_基) 批啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮ο
3.根據權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，純度以重量計至少大約97%，并含有以重量計低于的具有如下結構的化合物
4.根據權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，含有以重量計低
5.根據權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，純度以重量計至少大約97%，并含有以重量計低于的具有如下結構的化合物
6.根據權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)口比唆-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，含有選自由具有如下結構的化合物組成的組中的至少一種化合物
7.根據權利要求1所述的結晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶_5_基)_3_氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，中值體積直徑為至少大約1. 0 μ m。
8.根據權利要求1所述的結晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶_5_基)_3_氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，DSC圖譜在約255-258°C有內-內峰。
9.一種藥用組合物，含有權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-Q-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯和至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
10.根據權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑為選自由甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂組成的組中的至少一種。
11.藥用組合物，含有權利要求1所述的純化的結晶(R)-3-(4-O-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，其特征在于，所述純化的結晶(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基嚼唑烷-2-酮二氫磷酸酯置于具有堿的反應混合物中。
12.根據權利要求11所述的藥用組合物，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉。
13.根據權利要求11所述的藥用組合物，其特征在于，反應時的反應混合物包括
14. 一種藥用組合物，包括具有如下結構的化合物
15.根據權利要求14所述的藥用組合物，其特征在于，所述96%純度的化合物具有如下結構
16.根據權利要求14所述的藥用組合物，其特征在干，所述96%純度的化合物具有如 下結構
17.根據權利要求14所述的藥用組合物，其特征在干，所述96%純度的化合物具有如 下結構
18.根據權利要求14所述的藥用組合物，其特征在干，所述96%純度的化合物具有如 下結構
19.根
20.一種治療細菌感染的方法，包括向需要的對象施用有效量的權利要求1所述的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯。
21.一種治療細菌感染的方法，包括向需要的對象施用權利要求14所述的藥用組合物。
22.—種制備權利要求7所述的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的方法，包括將結晶的 (R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷_2_酮二氫磷酸酯干燥。
23.根據權利要求22所述的方法，其特征在于，還包括在干燥步驟之前將結晶的 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯從上清液中過濾。
24.根據權利要求23所述的方法，其特征在于，還包括在過濾步驟之前將結晶 (R) -3- (4- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯鹽與酸溶液立即接觸，形成結晶的(R)-3-(4-Q-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯。
25.根據權利要求M所述的方法，其特征在于，所述接觸步驟包括將含有結晶 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯鹽的反應混合物加入到所述酸溶液中。
26.根據權利要求25所述的方法，其特征在于，所述酸溶液含有HCl和乙醇，或者HCl 禾口 THF。
27.一種制備權利要求1所述的結晶(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的方法，包括將結晶的 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯干燥。
全文摘要
本發明涉及結晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的一種晶型，制備所述晶型的方法，以及含有所述晶型的為有效的抗生素的藥用組合物。另外，本發明的衍生物對多種人類和動物病原體具有高效抗菌活性，所述病原體包括革蘭氏陽性菌比如金黃色葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌，厭氧微生物比如類菌體和梭狀芽胞桿菌，以及耐酸微生物比如結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌。因此，含有所述晶型的組合物可以用于抗生素。
文檔編號A61P31/04GK102439006SQ201080014363
公開日2012年5月2日 申請日期2010年2月3日 優先權日2009年2月3日
發明者卡塔琳娜·賴興貝歇爾, 杰奎琳·A·韋爾, 羅伯特·J·杜吉德, 道格拉斯·菲利普森 申請人:特留斯治療學公司