一種卡培他濱雜質乙酰縮合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及乳腺癌、直腸癌、結腸癌和胃癌的治療藥物卡培他 濱的乙酰縮合物雜質2'，3' -0-羰基-5' -脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶的合 成方法。
[0002]
【背景技術】： 卡培他濱是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-氟尿嘧啶的前體藥物，對腫瘤細胞具 有選擇性作用，可以作為口服細胞毒性制劑。
[0003] 卡培他濱其本身并無細胞毒性，但可以在體內酶的作用下經三步轉化為具有細胞 毒性的5-氟尿嘧啶。與卡培他濱代謝相關的酶在腫瘤組織中的濃度較正常組織高，從而使 其具有對腫瘤細胞的選擇性細胞毒性。適用于紫杉醇和包括有蒽環類抗生素化療方案治療 無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。主要用于晚期原發性或轉移性乳腺癌， 直腸癌、結腸癌和胃癌的治療。
[0004] 由于因卡培他濱的生物活性強，其乙酰縮合物也具有一定的生物活性，控制其的 含量，對提高產品質量有重大意義。卡培他濱乙酰內酯其結構式為：2'，3'-0-羰基-5'-脫 氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核甘。
【主權項】
1. 一種卡培他濱雜質乙酰縮合物的合成方法，包括以下步驟： (I )向5-氟胞嘧啶
加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，50~IKTC條件下反應5~8h，反應完成后濃縮反 應液，再加入三乙酰核糖和二氯甲烷，降溫至-10~〇°C，滴加四氯化錫二氯甲烷溶液，滴加 完畢反應5~12h，反應完成后用碳酸氫鈉水溶液或三乙胺調節pH值4~5,經二氯甲烷或 三氯甲烷萃取，濃縮后得縮合物，
其中，六甲基二硅胺、甲磺酸和三乙酰核糖的加入量分別為5-氟胞嘧啶質量的2~9 和1~10, 2~12 ; (2)向步驟（1)得到的縮合物中加入氯甲酸正戊脂
二氯甲烷和吡啶，-20~25°C反應1~4h，用鹽酸調節pH值4~6,分層，有機層再濃 縮得油狀物； η
其中，氯甲酸異戊脂加入量為與步驟1中所用的5-氟胞嘧啶質量比為1~3,二氯甲烷 和吡啶的加入量分別為5-氟胞嘧啶質量體積比為7~4和1~3 ; (3) 向步驟（2)得到的縮合物中加入醋酸酐，加熱回流2-20h，在減壓蒸出醋酸酐，加入 水和三氯甲烷萃取，濃縮三氯甲烷層得油狀物， 醋酸酐的加入量分別為5-氟胞啼陡質量體積比的1~9 ; (4) 將步驟（3)所得油狀物過硅膠柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1~9:1洗脫將其 分離，收集終產物，濃縮，得類白色化合物性狀的2'，3' -O-羰基-5' -脫氧-5*氟一M-[(戊 氧基）羰基]胞嘧啶。
【專利摘要】一種卡培他濱雜質乙酰縮合物的合成方法，包括：（1）向5-氟胞嘧啶加入甲苯、六甲基二硅胺和甲磺酸，完成后濃縮，再加三乙酰核糖和二氯甲烷，滴加四氯化錫二氯甲烷溶液，反應后用調節pH值，萃取，濃縮得縮合物；（2）向得到的縮合物中加入氯甲酸正戊脂、二氯甲烷和吡啶，濃縮得油狀物；（3）向縮合物中加醋酸酐，回流后蒸出醋酸酐，加三氯甲烷萃取，濃縮三氯甲烷層得油狀物；（4）將得油狀物過硅膠柱用乙酸乙酯和石油醚按比例1:1～9:1洗脫將其分離，收集終產物，濃縮，得卡培他濱雜質乙酰縮合物。本發明的積極效果是得到了純度較高的卡培他濱乙酰縮合物。作為已知雜質用于卡培他濱的質量分析中，使分析更加準確。制備條件溫和，步驟簡單，產品質量穩定，純度高。
【IPC分類】C07H1-00, C07H19-06
【公開號】CN104628804
【申請號】CN201510047814
【發明人】林子琦, 閻君, 白冰, 王化錄, 曹翠
【申請人】吉林修正藥業新藥開發有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年1月30日