天麻素類藥物及其組合物和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供具有增加腦血流量并緩解腦血管痙 攣、鎮靜、安眠和鎮痛等作用的天麻素類衍生物及其組合物以及其制備和用途。
【背景技術】
[0002] 乙酰天麻素具有增加腦血流量并緩解腦血管痙攣、鎮靜、安眠和鎮痛等作用等作 用。目前公開的文獻僅報道了乙酰天麻素[C 21H260n，分子量：454. 15, CAS:64291-41-4]，制 劑、藥理與臨床等，如文獻：用于鎮靜、安眠及神經性頭痛的乙酰天麻素口腔崩解片及制備 方法，CN200410039846. 2 ;乙酰天麻素在制備防治血管性癡呆和阿爾茨海默癥藥物中的應 用，CN201010127264. 5 ;乙酰天麻素滴丸及其制備方法CN03143336. 7等，但到目前為止，國 內外尚沒有公開的文獻報道本發明的乙酰天麻素結晶水合物[C21H260 n*n H20,其中n=0.5] 及其組合物以及其制備方法和用途。

【發明內容】

[0003] 本發明所涉及的是具有增加腦血流量并緩解腦血管痙攣的、鎮靜、安眠和鎮痛等 等作用的天麻素類衍生物，即乙酰天麻素結晶水合物及其組合物以及其制備和用途。乙酰 天麻素結晶水合物分子式為? nH20,其中，n=0. 5,卡爾費休法測定水分的范圍約為 1. 5 ~2. 3%。
[0004] 本發明獲得的新藥用化合物為含有結晶水的乙酰天麻素結晶水合物，令人驚奇的 是，含有結晶水的乙酰天麻素水合物引濕性遠低于乙酰天麻素無水物，含有結晶水的乙酰 天麻素水合物比乙酰天麻素無水物更能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此 外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而結晶性的水合物具有良好的滑 動性，從而改善制劑的可操作性。再者，結晶固體具有高于無定形形式的化學穩定性和物理 穩定性，它們還可表現為提高的吸濕性、本體性能和或流動性。
[0005] 特征性的，本發明的新結晶水合物的熱分析（TG-DTA等）圖譜可以看出失重平臺 具有強烈的對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出乙酰天麻素結晶水合物[C 21H26On ? 0. 5H20]， 用卡爾費休法測定水分結果與熱分析結果相吻合。
[0006] 新的藥用化合物或新的晶體的藥物上的化合物的發現提供了新的機會一便提高 藥物產品的作用特性，它擴大了制劑科學家設計例如具有目標釋放曲線或者其它期望特性 的藥物的藥物劑型等而獲得的材料的庫，本領域需要乙酰天麻素結晶水合物或其多晶形。
[0007] 令人驚奇的是，特征性的，本發明的新水合物的熱分析（TG-DSC或者TG-DTA)圖譜 的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出乙酰天麻素結晶水合物等。
[0008] 將乙酰天麻素結晶水合物和無水物樣品進行引濕性試驗：取乙酰天麻素無水物和 本發明的水合物約2g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，在25°C、相對濕度為70%，分 別于試驗Oh和20h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合 物都高得多，本發明的乙酰天麻素結晶水合物能更好地穩定存儲結果見表1。由此可見，本 發明的乙酰天麻素結晶水合物，能穩定存儲。將按照本發明實施例制備的乙酰天麻素結晶 水合物樣品分別密閉與西林瓶中進行加速穩定性試驗，參照乙酰天麻素的國家藥品標準 [WS1-XG-018-2001]的乙酰天麻素含量測定方法，測定依本發明不同的實施例制備的乙酰 天麻素結晶水合物，出人意料地發現，本發明的乙酰天麻素結晶水合物的乙酰天麻素的性 狀和含量沒有明顯變化（30°C，RH75%)，說明本發明的乙酰天麻素結晶水合物具有好的存儲 穩定性。結果見表2。
[0009]表1.弓丨濕試驗結果
【主權項】
1. 天麻素類藥物，其特征在于：天麻素類藥物為乙酰天麻素結晶水合物，其分子式為 C21H26O n ? n H20,其中n=0. 5,卡爾費休法測定水分的范圍約為1. 5~2. 3%。
2. 根據權利要求1所述的乙酰天麻素結晶水合物，其特征在于：其熱分析圖譜 45-140°C之間的失重平臺顯示明顯的吸熱峰。
3. 根據權利要求1所述的天麻素類藥物，其特征在于：天麻素類藥物為乙酰天麻素 0. 50水合物。
4.根據權利要求3所述的乙酰天麻素結晶0. 5水合物，其特征在于：利用粉末X射線 衍射法測量，在衍射角20(3-60°)測量范圍內，在如下20值的位置具有相應的特征值： 6. 29,8. 24,9. 75,10. 93,12. 65,13. 79,14. 17,14. 72,15. 58,16. 55,16. 94,17. 97,19. 60, 19. 93,20. 32,21. 55,21. 92,22. 55,23. 00,23. 64,24. 24,24. 82, 25. 33,26. 40,27. 42, 28. 81,29. 64,31. 66,34. 01〇
5. 根據權利要求3所述的乙酰天麻素結晶0. 5水合物，其特征在于：利用粉末X射線 衍射法測量，在衍射角2 0 (3-60° )測量范圍內，在如下2 0值的位置具有相應的特征值： 6. 30,8. 33,9. 80,11. 00,12. 59,13. 84,14. 21,14. 78,15. 61,16. 64,17. 08,18. 04,19. 65, 20. 02,20. 36,21. 61,21. 96,22. 60,23. 70,24. 30,25. 27,26. 53,27. 66,28. 58,29. 65, 31. 75,34. 43。
6. 根據權利要求1所述的天麻素類藥物，其特征在于：制備方法選自： 稱取4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四乙酰-P-D-批喃葡萄糖苷于反應容器 中，加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚中的一種或幾種，攪拌使溶解，加適量的硼氫化 鈉或硼氫化鉀，攪拌，薄層色譜控制反應進程，使反應物與適量冰水混合，用酸堿調節pH至 5. 0~8. 0之間，攪拌，用C1-C6低分子鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取；將提 取液濃縮近干，用C2-C8低分子酯溶解，加適量活性炭，攪拌，過濾，將濾液濃縮干，將所得 固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一 種或幾種進行結晶，冷卻，放置，使沉淀充分析出，過濾，所得固體干燥，得乙酰天麻素結晶 水合物；并可依此將所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子 酮、C2-C8低分子酯中的一種或幾種，進一步進行一次或多次重結晶操作。
7. 根據權利要求1所述的天麻素類藥物，其特征在于：制備方法選自： 或者方法B.4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四乙酰-3-D-批喃葡萄糖苷于反應 容器中，加(；-(；的低分子醇、C2-C8的低級醚中的一種或幾種，攪拌使溶解，加適量的硼氫化 鈉或硼氫化鉀，攪拌，薄層色譜控制反應進程，使反應物與適量冰水混合，用酸堿調節pH至 5. 0~8. 0之間，攪拌，用低分子鹵代烴，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等提取；將提 取液濃縮近干，用C2-C8低分子酯溶解，加適量活性炭，攪拌，過濾，將濾液濃縮干，將所得固 體用水與Ci-C；的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮、(：2-(： 8低分子酯中的一種或幾 種進行結晶，冷卻，放置，使沉淀充分析出，過濾，所得固體干燥，得乙酰天麻素結晶水合物； 并可依此將所得固體用水與Q-Q的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低 分子酯中的一種或幾種，進一步進行一次或多次重結晶操作； 或者方法C.稱取4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四乙酰-P-D-批喃葡萄糖苷 于反應容器中，加q-C；的低分子醇、C2-C8的低級醚中的一種或幾種，攪拌使溶解，加適量的 硼氫化鈉或硼氫化鉀，攪拌控制溫度至〇~60°C，薄層色譜控制反應進程，使反應物與適量 冰水混合，用酸堿調節pH至5. 0~8. 0之間，攪拌，控制溫度至8~60°C，過濾，將所得固體 用水與的低分子醇、C2-C6的低級腈、C3-C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一種或幾種 進行結晶或重結晶，其間用活性炭脫色，冷卻，放置，使沉淀充分析出，過濾，所得固體干燥， 得乙酰天麻素結晶水合物；并可依此將所得固體用水與Ci-C；的低分子醇、C2_C6的低級腈、 C3_C8的低分子酮、C2-C8低分子酯中的一種或幾種，進一步進行一次或多次重結晶操作。
8. 根據權利要求6、7所述的天麻素類藥物制備的結晶或重結晶溶劑，優選自：水與甲 醇、乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、異己酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種。
9. 根據權利要求1所述的乙酰天麻素結晶水合物，其特征在于：其用途在于，用于制備 含有乙酰天麻素結晶水合物的藥用組合物，該藥用組合物含有藥學上接受的賦形劑、稀釋 劑或載體。
10. 根據權利要求1所述的乙酰天麻素結晶水合物，其特征在于：適用于制備用于增加 腦血流量并緩解腦血管痙攣的、鎮靜、安眠、鎮痛、阿爾茨海默綜合癥的治療或預防的藥物 中的應用。
【專利摘要】天麻素類藥物及其組合物和用途。本發明涉及天麻素類衍生物及其制備方法和用途，該天麻素類衍生物具有較好的存儲穩定性等，適用于制備對增加腦血流量并緩解腦血管痙攣的、鎮靜、安眠、鎮痛、阿爾茨海默綜合癥等的治療或預防的藥物中的應用。
【IPC分類】C07H15-203, A61P9-00, C07H1-06, A61P25-04, A61P9-08, A61K31-7034, A61P25-28, A61P25-20
【公開號】CN104628796
【申請號】CN201310548979
【發明人】劉力
【申請人】劉力
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年11月7日