專利名稱：卡培他濱的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，更特別涉及一種小分子化學藥物卡培他濱的合成方法。
背景技術：
卡培他濱(Capecitabine,商品名希羅達),化學名為5’-脫氧_5_氟_N_[(戍氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是羅氏公司研制的5-氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物，1998年9月獲美國FDA批準上市。目前我國已批準進口該產品，臨床用于晚期乳腺癌，結、直腸癌以及其它實體瘤的治療。卡培他濱是一種對腫瘤細胞具有選擇性作用的口服細胞毒性制劑，其本身無細胞毒性，但可轉化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過腫瘤相關性血管因子胸腺磷酸化酶在腫瘤所在部位發生轉化，從而極大地降低了 5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害， 對輔助治療以及轉移性腫瘤具有較好的療效和較強的安全性。卡培他濱還適用于對紫杉醇和具有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。
目前報道的卡培他濱合成路線主要有以下幾種
I.以5’ -脫氧-5-氟-胞苷為起始原料，對2’，3’位羥基保護，然后與氯甲酸正戊酯反應，最后脫除保護基得到卡培他濱；
2.以羥基保護的胞苷為原料與三光氣和脂肪醇進行反應，然后經脫除保護基后得到卡培他濱；
3.三乙酰基-5-脫氧核糖與5-氟胞嘧啶在四氯化錫催化下反應，接著與氯甲酸正戊酯反應，然后在堿性條件下脫除保護基得到卡培他濱；
4.以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶與5-脫氧-1，2，3_三_0_乙酰基-D-呋喃核糖反應生產胞苷，經過氨氣_甲醇液的水解得卡培他濱，該偶聯反應分兩步進行，先硅烷化對羰基保護再水解。
但是在這些方法中一般存在以下缺點需使用柱色譜分離，不利于工業化生產； 三光氣在實際操作中有生成劇毒光氣的危險；在娃燒化保護反應中，以六甲基二娃氮燒作反應試劑兼溶劑，反應結束后不易蒸除，影響下步反應的進行；無水四氯化錫毒性大，操作過程中易吸水潮解變質，導致產業化生產條件要求相對苛刻，生產成本高，環境污染嚴重， 且有毒重金屬錫會帶到下步產品中，嚴重危害人體健康。發明內容
為克服現有技術中的上述問題，本發明提供了一種卡培他濱的合成方法，中間體無需分離，直接進行下一步反應，提高了收率且易于操作，反應條件溫和，適合工業化生產。
本發明采用的技術方案是一種卡培他濱的合成方法，包括以下步驟
(a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在堿存在的條件下與氯甲酸正戊酯在有機溶劑中發生反酰胺化反應，制得式(II)化合物；
(b)使式(II)化合物溶于有機溶劑中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化試劑和1，2，3-0_乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖，在25至110°C的溫度下反應，制得式(III)化合物；
(c)使式(III)化合物發生水解反應，制得式(IV)化合物卡培他濱，
權利要求
1.一種卡培他濱的合成方法，其特征在于包括以下步驟 (a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在堿存在的條件下與氯甲酸正戊酯在有機溶劑中發生反酰胺化反應，制得式(II)化合物； (b)使式(II)化合物溶于有機溶劑中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化試劑和1，2,3-0-乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖，在25至110°C的溫度下反應，制得式(III)化合物； (c)使式(III)化合物發生水解反應，制得式(IV)化合物卡培他濱， 。
2.根據權利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在所述步驟(a)中，所述堿為吡啶或三乙胺或二異丙基乙胺。
3.根據權利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在步驟(b)中，所述Lewis 酸選自 MgBr2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、BF3 · OEt2 中的一種或幾種。
4.根據權利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于所述硅烷化試劑選自三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、N, O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺中的一種或幾種。
5.根據權利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在所述步驟(b)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或幾種。
6.根據權利要求I所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在所述步驟(c)中，所述式(III)化合物在有機溶劑中在堿存在的條件下發生水解反應。
7.根據權利要求6所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于在步驟(c)中，水解反應中所用的堿為氫氧化鋰、氨水、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
全文摘要
本發明提供了一種卡培他濱的合成方法，包括以下步驟(a)使式(I)化合物5-氟胞嘧啶在堿存在的條件下與氯甲酸正戊酯在有機溶劑中發生反酰胺化反應，制得式(II)化合物；(b)使式(II)化合物溶于有機溶劑中，并向所得溶液中加入Lewis酸、硅烷化試劑和1，2，3-O-乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖，在25至110℃的溫度下反應，制得式(III)化合物；(c)使式(III)化合物發生水解反應，制得式(IV)化合物卡培他濱。在該方法中，不需要分離關鍵中間體，后處理簡單且反應條件溫和，操作簡便，安全環保，適合于工業化生產。
文檔編號C07H19/06GK102924548SQ20121050613
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月30日 優先權日2012年11月30日
發明者洪健, 張宗華, 武進, 劉華暉 申請人:安潤醫藥科技(蘇州)有限公司