一種辛酰苯胺酸甲酯制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學制藥領域，具體涉及一種辛酰苯胺酸甲酯制備方法。
【背景技術】
[0002] 伏立諾他Vorinostat是世界上第一個抑制組蛋白脫乙酰基酶的新型抗癌藥， 2006年10月6日美國上市，與其它腫瘤藥聯合用藥具有明顯的協同作用。伏立諾他對多種 實體瘤具有顯著的抗腫瘤作用，目前對于多項適應癥的臨床試驗正在進行中。
[0003] 伏立諾他是一組蛋白脫乙酰酶（HDAC)抑制劑。能通過誘導細胞分化、阻斷細胞周 期、誘導細胞調控而發揮作用。治療加重、持續和復發或用兩種全身性藥物治療后無效的皮 膚T細胞淋巴瘤（CTCL，一種非霍奇金淋巴瘤)。CTCL是一種影響皮膚的白血細胞類型的T 細胞癌。
[0004] 體外研究表明，伏立諾他在納摩爾級濃度（IC50〈86nmol/L)即可抑制HDAC1、 HDAC2和HDAC3(I型）以及HDAC6(II型）酶活性。在某些癌細胞內，抑制過量的HDAC 酶可激活正常細胞活性的基因。伏立諾他降低HDAC活性有助于減緩或中止癌細胞生長的 基因激活。
[0005] 化合物專利W0/1993/007148,公開了伏立諾他化合物結構。其化學結構式為：
【主權項】
1. 一種辛酰苯胺酸甲酯的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：取辛二酸單酰 苯胺和對甲苯磺酸，溶于甲醇溶劑中，加熱回流反應，冷至室溫，減壓蒸除溶劑，剩余物中加 入水或弱堿性水溶液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余深 黃色油狀物中加入析晶溶劑，室溫攪拌lh，抽濾，濾餅烘干，得到類白色固體辛酰苯胺酸甲 酯。
2. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑用量為辛二酸單酰苯胺 質量的2-8倍。
3. 根據權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為石油醚、石油醚與 乙酸乙酯的混合物、正己烷、正己烷與乙酸乙酯混合物、正庚烷、正庚烷與乙酸乙酯混合物。
4. 根據權利要求3所述制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為石油醚與乙酸乙酯的 混合物、正己烷與乙酸乙酯混合物、正庚烷與乙酸乙酯混合物時，乙酸乙酯的量為混合物的 1/5-1/20。
5. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，辛二酸單酰苯胺：對甲苯磺酸：甲醇 =Ig:0? 07g:2_20ml。
6. 根據權利要求5所述制備方法，其特征在于，辛二酸單酰苯胺：對甲苯磺酸：甲醇 =Ig:0? 07g:10ml。
7. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，減壓蒸除溶劑后剩余物中加入水或堿 性水溶液的量為辛二酸單酰苯胺質量的1-4倍。
8. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，萃取所用溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷。
9. 根據權利要求1所述制備方法，其特征在于，萃取所用溶劑為乙酸乙酯。
【專利摘要】本發明目的在于提供一種辛酰苯胺酸甲酯制備方法。該方法對各中間體及產物的制備進行了改進，該方法后處理簡單，成本較低，不需高溫，反應條件溫和，收率高，更利于工業化生產。
【IPC分類】C07C231-12, C07C259-06, C07C233-07
【公開號】CN104693058
【申請號】CN201310648749
【發明人】趙志全, 張現利, 王洪剛, 劉 東, 王亞輝
【申請人】山東新時代藥業有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年12月4日