發(fa)明領域本發(fa)明涉及(ji)具有有利于(yu)抑制靶基因表達的(de)(de)特定基序(xu)的(de)(de)rnai雙鏈(lian)(lian)體試劑(ji)，以及(ji)適于(yu)治(zhi)療性用途(tu)的(de)(de)rnai組合(he)物(wu)。另(ling)外，本發(fa)明提(ti)供(gong)了通過給予這些rnai雙鏈(lian)(lian)體試劑(ji)來抑制靶基因表達的(de)(de)方法(fa)，例如用于(yu)治(zhi)療各種疾病。

背景技術：

0、背景

1、rna干擾或(huo)“rnai”是最初(chu)由費爾(er)(fire)和同(tong)事(shi)創造的(de)術(shu)語，用來描述觀察到雙鏈rnai(dsrna)可以阻(zu)斷(duan)基因(yin)表達(費爾(er)等人(ren)(1998)自然(nature)391,806-811；艾巴施(shi)(elbashir)等人(ren)(2001)基因(yin)與發育(yu)(genes?dev.)15,188-200)。短dsrna在許(xu)多有機體(包括脊椎動(dong)物(wu))中指導基因(yin)特異性(xing)的(de)轉錄后沉默(mo)(mo)，并且已經為(wei)研究基因(yin)功能提供了一個(ge)新(xin)的(de)工具。rnai由rna誘導沉默(mo)(mo)復合體(risc)介導，risc是一種破壞與沉默(mo)(mo)觸(chu)發物(wu)同(tong)源的(de)信使rna的(de)序列特異性(xing)多組分(fen)核(he)酸酶。已知risc包含來自雙鏈rna觸(chu)發物(wu)的(de)短rna(大約22個(ge)核(he)苷酸)，但是這一活性(xing)的(de)蛋白組分(fen)仍是未知的(de)。

2、基于rna干擾(rnai)的(de)藥物開發需(xu)要具有(you)(you)良好基因沉默特性的(de)雙(shuang)鏈(lian)(lian)rna(dsrna)分子。rnai中(zhong)的(de)最(zui)初步驟(zou)是rna誘(you)導(dao)沉默復合體(ti)(risc)的(de)活(huo)化(hua)，這需(xu)要降解(jie)dsrna雙(shuang)鏈(lian)(lian)體(ti)的(de)有(you)(you)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)。已知有(you)(you)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)作(zuo)為(wei)被(bei)在雙(shuang)鏈(lian)(lian)體(ti)區的(de)中(zhong)部的(de)argonaute?2裂解(jie)的(de)第一risc底物。有(you)(you)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)裂解(jie)的(de)5'-端和3'-端片段從(cong)核酸內切酶ago2移除后，risc立刻被(bei)反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)活(huo)化(hua)(蘭德(rand)等人(2005)細(xi)胞(cell)123,621)。

3、據(ju)信當(dang)有(you)義(yi)鏈(lian)的裂解(jie)(jie)(jie)被抑制時，靶標mrna的內切核苷酸裂解(jie)(jie)(jie)會受(shou)損(洛伊什納(na)(leuschner)等(deng)人(ren)(ren)，(2006)歐洲分子生(sheng)物(wu)學組織(zhi)報告(embo?rep.)，7,314；蘭德等(deng)人(ren)(ren)，(2005)細(xi)胞123,621；施瓦(wa)茲(schwarz)等(deng)人(ren)(ren)(2004)當(dang)代生(sheng)物(wu)學(curr.biol.)14,787)。洛伊什納(na)等(deng)人(ren)(ren)證明向有(you)義(yi)鏈(lian)中的ago2裂解(jie)(jie)(jie)位點中摻(chan)入2'-o-me核糖抑制海拉細(xi)胞中的rnai(洛伊什納(na)等(deng)人(ren)(ren)(2006)歐洲分子生(sheng)物(wu)學組織(zhi)報告，7,314)。用硫代磷酸酯修飾觀察(cha)到類似效果(guo)，這顯示在哺乳動物(wu)中有(you)效的rnai也需要有(you)義(yi)鏈(lian)的裂解(jie)(jie)(jie)。

4、莫里(li)西(morrissey)等(deng)人使用了(le)除其他位(wei)點(dian)(dian)和修(xiu)飾(shi)(shi)之外還在(zai)(zai)ago2裂(lie)解位(wei)點(dian)(dian)處(chu)包(bao)(bao)含2'-f修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)殘基(ji)的(de)(de)sirna雙鏈(lian)體，并(bing)且獲得了(le)與未經修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)sirna相(xiang)比可相(xiang)容(rong)的(de)(de)沉(chen)默(mo)(莫里(li)西等(deng)人(2005)肝病(bing)學(hepatology)41,1349)。然(ran)而，莫里(li)西的(de)(de)修(xiu)飾(shi)(shi)不是基(ji)序(xu)特異性(xing)(xing)的(de)(de)，例如只要嘧啶(ding)殘基(ji)存在(zai)(zai)，一個修(xiu)飾(shi)(shi)便包(bao)(bao)括在(zai)(zai)有(you)義鏈(lian)和反義鏈(lian)上的(de)(de)所有(you)嘧啶(ding)上的(de)(de)2'-f修(xiu)飾(shi)(shi)，而沒(mei)有(you)任(ren)何選(xuan)擇性(xing)(xing)；并(bing)且因此基(ji)于這(zhe)些教導(dao)，有(you)義鏈(lian)的(de)(de)裂(lie)解位(wei)點(dian)(dian)處(chu)的(de)(de)特異性(xing)(xing)基(ji)序(xu)修(xiu)飾(shi)(shi)對基(ji)因沉(chen)默(mo)活(huo)性(xing)(xing)是否具有(you)任(ren)何實質作用是不確定的(de)(de)。

5、穆(mu)漢(han)(han)恩(en)(en)(muhonen)等人(ren)(ren)使用了在(zai)有義(yi)鏈(lian)(lian)或反義(yi)鏈(lian)(lian)上的ago2裂解位點處包含兩個2'-f修(xiu)飾(shi)的殘基的sirna雙鏈(lian)(lian)體(ti)并且發(fa)現這被(bei)容忍(穆(mu)漢(han)(han)恩(en)(en)等人(ren)(ren)(2007)化學與生物多樣性(chemistry&biodiversity)4,858-873)。然而(er)，穆(mu)漢(han)(han)恩(en)(en)的修(xiu)飾(shi)也是序列特異性的，例如(ru)對于每(mei)一具體(ti)鏈(lian)(lian)而(er)言，穆(mu)漢(han)(han)恩(en)(en)僅修(xiu)飾(shi)所有的嘧啶或所有的嘌呤，而(er)沒有任(ren)何(he)選擇性。

6、莊(choung)等人(ren)使用了包(bao)含(han)替代(dai)(dai)性修飾的(de)(de)sirna雙鏈(lian)體，通(tong)(tong)過2'-ome或2'-f、2'-ome和(he)硫代(dai)(dai)磷酸酯修飾的(de)(de)不同組合以將血清中的(de)(de)sirna穩定為sur10058(莊等人(ren)(2006)生(sheng)物(wu)化(hua)學和(he)生(sheng)物(wu)物(wu)理研究通(tong)(tong)訊(biochemical?and?biophysical?research?communications)342,919-927)。莊建議為了增加sirna的(de)(de)穩定性不應該用2'-ome修飾反義鏈(lian)的(de)(de)裂解位點處(chu)的(de)(de)殘基。

7、因此對用于改進sirna基因治(zhi)療(liao)的(de)基因沉默療(liao)效的(de)irna雙鏈體(ti)試劑存在持續的(de)需要。本發明即(ji)針(zhen)對這一需要。

技術實現思路

0、發明概述

1、本發明提供了(le)針對(dui)任(ren)選地綴合(he)至至少一個配體(ti)的(de)(de)dsrna試劑的(de)(de)有利于抑制靶基(ji)因表達的(de)(de)有效(xiao)的(de)(de)核苷酸(suan)或化(hua)學基(ji)序，以及(ji)適于治療性(xing)用途的(de)(de)rnai組合(he)物(wu)。

2、在一個方面中，本發(fa)明涉及用(yong)于抑制(zhi)靶(ba)基(ji)因(yin)表達的雙鏈rna(dsrna)試(shi)劑。該(gai)dsrna試(shi)劑包括有義鏈和反義鏈，每條鏈具有14至40個核(he)苷酸。該(gai)dsrna試(shi)劑由式(shi)(i)表示(shi)：

3、

4、在式(i)中，b1、b2、b3、b1'、b2'、b3'、和(he)b4'各(ge)自獨立地是含有(you)修飾的核苷酸(suan)，該(gai)(gai)修飾選自下(xia)組(zu)，該(gai)(gai)組(zu)由以下(xia)各(ge)項組(zu)成：2'-o-烷(wan)基、2'-經取代(dai)的烷(wan)氧基、2'-經取代(dai)的烷(wan)基、2'-鹵(lu)代(dai)、ena、和(he)bna/lna。在一(yi)(yi)個實施例中，b1、b2、b3、b1'、b2'、b3'、和(he)b4'各(ge)自含有(you)2'-ome修飾。在一(yi)(yi)個實施例中，b1、b2、b3、b1'、b2'、b3'、和(he)b4'各(ge)自含有(you)2'-ome或2'-f修飾。在一(yi)(yi)個實施例中，至少一(yi)(yi)個b1、b2、b3、b1'、b2'、b3'、和(he)b4'含有(you)2'-o-n-甲基乙(yi)酰胺(an)基(2'-o-nma)修飾。

5、c1是一種位(wei)于(yu)與(yu)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)種子區相對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)點處(即，該(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)2-8)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熱(re)不(bu)穩定性(xing)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)。例如，c1位(wei)于(yu)與(yu)該(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)2-8處的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)配(pei)對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)有義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)處。在一個實(shi)例中(zhong)，c1是位(wei)于(yu)從該(gai)有義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)15處。c1核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)攜帶(dai)可(ke)以包(bao)括脫堿基修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熱(re)不(bu)穩定性(xing)修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)；與(yu)雙鏈(lian)(lian)體(ti)中(zhong)相對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)錯(cuo)配(pei)；和糖修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)，比(bi)如2'-脫氧修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)或無環核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)(例如，解鎖核(he)酸(suan)(suan)(suan)(una)或甘油(you)核(he)酸(suan)(suan)(suan)(gna))。在一個實(shi)施例中(zhong)，c1具有熱(re)不(bu)穩定性(xing)修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)，其(qi)選自下(xia)組(zu)，該(gai)組(zu)由以下(xia)各項組(zu)成：i)與(yu)在該(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)中(zhong)相對(dui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)錯(cuo)配(pei)；ii)脫堿基修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)，其(qi)選自下(xia)組(zu)，該(gai)組(zu)由以下(xia)各項組(zu)成：

6、和iii)糖修飾，其選自(zi)下組(zu)，該組(zu)由以下各項組(zu)成：

7、

8、其中，b是(shi)經(jing)修(xiu)飾(shi)(shi)(shi)的(de)或未經(jing)修(xiu)飾(shi)(shi)(shi)的(de)核堿(jian)基(ji)(ji)(ji)，r1和r2獨立(li)地是(shi)h、鹵素、or3、或烷基(ji)(ji)(ji)；并且(qie)r3是(shi)h、烷基(ji)(ji)(ji)、環烷基(ji)(ji)(ji)、芳基(ji)(ji)(ji)、芳烷基(ji)(ji)(ji)、雜芳基(ji)(ji)(ji)或糖(tang)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)個實施(shi)例中，在(zai)c1中的(de)該(gai)(gai)熱(re)不穩定性修(xiu)飾(shi)(shi)(shi)是(shi)一(yi)(yi)(yi)個錯(cuo)配，該(gai)(gai)錯(cuo)配選自下(xia)組，該(gai)(gai)組由以(yi)下(xia)各項(xiang)組成：g:g、g:a、g:u、g:t、a:a、a:c、c:c、c:u、c:t、u:u、t:t、和u:t；并且(qie)任選地，在(zai)該(gai)(gai)錯(cuo)配對中至少一(yi)(yi)(yi)個核堿(jian)基(ji)(ji)(ji)是(shi)2'-脫氧核堿(jian)基(ji)(ji)(ji)。在(zai)一(yi)(yi)(yi)個實例中，在(zai)c1中的(de)該(gai)(gai)熱(re)不穩定性修(xiu)飾(shi)(shi)(shi)是(shi)gna或

9、t1、t1'、t2'、和t3'各自(zi)獨立(li)地表示一(yi)種包括修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)，該修(xiu)飾(shi)(shi)為該核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)提(ti)供小于(yu)或(huo)等(deng)(deng)于(yu)2'-ome修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)體(ti)(ti)積的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)體(ti)(ti)積。空間(jian)(jian)體(ti)(ti)積是(shi)(shi)(shi)指修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)效應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)總(zong)和。用于(yu)測定核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)效應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法對于(yu)本領域技術人員是(shi)(shi)(shi)已知(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)。該修(xiu)飾(shi)(shi)可以(yi)在(zai)該核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)核(he)(he)糖的(de)(de)(de)(de)(de)2'位置處，或(huo)對非核(he)(he)糖核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)修(xiu)飾(shi)(shi)、無環核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)，或(huo)類似于(yu)或(huo)等(deng)(deng)于(yu)核(he)(he)糖的(de)(de)(de)(de)(de)2'位置的(de)(de)(de)(de)(de)該核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)骨架，并且為該核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)提(ti)供小于(yu)或(huo)等(deng)(deng)于(yu)2'-ome修(xiu)飾(shi)(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)體(ti)(ti)積的(de)(de)(de)(de)(de)空間(jian)(jian)體(ti)(ti)積。例(li)如，t1、t1'、t2'、和t3'各自(zi)獨立(li)地選自(zi)dna、rna、lna、2'-f、和2'-f-5'-甲(jia)基。在(zai)一(yi)個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，t1是(shi)(shi)(shi)dna。在(zai)一(yi)個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，t1'是(shi)(shi)(shi)dna、rna或(huo)lna。在(zai)一(yi)個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，t2'是(shi)(shi)(shi)dna或(huo)rna。在(zai)一(yi)個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，t3'是(shi)(shi)(shi)dna或(huo)rna。

10、n1、n3、和q1的長度獨立地(di)是4至15個(ge)核(he)苷酸(suan)。

11、n5、q3、和q7的長度(du)獨立地是1-6個核苷酸。

12、n4、q2、和q6的長度獨(du)立地(di)(di)是(shi)(shi)1-3個核苷酸(suan)；可替(ti)代地(di)(di)，n4是(shi)(shi)0。

13、q5的長度獨立地是0-10個核苷酸。

14、n2和q4的長(chang)度獨立地是0-3個核苷(gan)酸。

15、可替代地，n4的長度是0-3個核苷酸。

16、在(zai)一(yi)(yi)個實施(shi)例中，n4可以(yi)是(shi)0。在(zai)一(yi)(yi)個實例中，n4是(shi)0，并(bing)(bing)且(qie)q2和(he)(he)q6是(shi)1。在(zai)另一(yi)(yi)個實例中，n4是(shi)0，并(bing)(bing)且(qie)q2和(he)(he)q6是(shi)1，具有(you)該(gai)有(you)義鏈(lian)的(de)位置(zhi)1-5(從該(gai)有(you)義鏈(lian)的(de)5'-端計(ji)數(shu))中的(de)兩個硫(liu)(liu)(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)聯修(xiu)(xiu)飾，和(he)(he)位置(zhi)1和(he)(he)2處的(de)兩個硫(liu)(liu)(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)聯修(xiu)(xiu)飾，以(yi)及該(gai)反義鏈(lian)的(de)位置(zhi)18-23(從該(gai)反義鏈(lian)的(de)5'-端計(ji)數(shu))中的(de)兩個硫(liu)(liu)(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)聯修(xiu)(xiu)飾。

17、在一(yi)個實施例中，n4、q2、和q6各自是1。

18、在(zai)一個實(shi)施例(li)中，n2、n4、q2、q4、和(he)q6各(ge)自是(shi)1。

19、在一(yi)個實施(shi)例中(zhong)，c1在該有(you)(you)義鏈的5'-端的位(wei)置(zhi)14-17處(chu)，當該有(you)(you)義鏈的長度是19-22個核苷酸，并且n4是1時。在一(yi)個實施(shi)例中(zhong)，c1是在該有(you)(you)義鏈的5'-端的位(wei)置(zhi)15處(chu)。

20、在(zai)一(yi)(yi)個實施例(li)中，t3'開始于從該反義鏈的5'端(duan)的位置2處(chu)。在(zai)一(yi)(yi)個實例(li)中，t3'是在(zai)從該反義鏈的5'端(duan)的位置2處(chu)，并且q6等于1。

21、在一個實施(shi)例(li)中，t1'開始于(yu)從(cong)該反(fan)義鏈的(de)5'端的(de)位置14處(chu)。在一個實例(li)中，t1'是在從(cong)該反(fan)義鏈的(de)5'端的(de)位置14處(chu)，并且q2等于(yu)1。

22、在一(yi)個示例(li)(li)性(xing)實施例(li)(li)中，t3'開始于從(cong)(cong)(cong)從(cong)(cong)(cong)該(gai)(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)的(de)(de)位(wei)置2處，并且(qie)t1'開始于從(cong)(cong)(cong)該(gai)(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)的(de)(de)位(wei)置14處。在一(yi)個實例(li)(li)中，t3'開始于該(gai)(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)的(de)(de)位(wei)置2處，并且(qie)q6等于1，以及t1'開始于從(cong)(cong)(cong)該(gai)(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)的(de)(de)位(wei)置14處，并且(qie)q2等于1。

23、在一個實施例中，t1'和t3'被(bei)11個核苷酸(suan)的長度(du)分開(即，不計數t1'和t3'核苷酸(suan))。

24、在一(yi)個(ge)實施例中，t1'是在從(cong)該(gai)(gai)反(fan)義(yi)鏈的(de)5'端的(de)位(wei)(wei)(wei)置14處。在一(yi)個(ge)實例中，t1'是在從(cong)該(gai)(gai)反(fan)義(yi)鏈的(de)5'端的(de)位(wei)(wei)(wei)置14處，并且q2等于1，并且該(gai)(gai)修(xiu)飾在2'位(wei)(wei)(wei)置處，或(huo)在提供相(xiang)比(bi)2'-ome核糖(tang)較小(xiao)空(kong)間的(de)非核糖(tang)、無環或(huo)骨架中的(de)位(wei)(wei)(wei)置處。

25、在(zai)(zai)一個(ge)(ge)實施例中，t3'是在(zai)(zai)從該(gai)反(fan)義鏈(lian)的(de)5'端的(de)位(wei)置2處(chu)。在(zai)(zai)一個(ge)(ge)實例中，t3'是在(zai)(zai)從該(gai)反(fan)義鏈(lian)的(de)5'端的(de)位(wei)置2處(chu)，并且q6等(deng)于(yu)1，并且該(gai)修飾在(zai)(zai)2'位(wei)置處(chu)，或(huo)在(zai)(zai)提供小于(yu)或(huo)等(deng)于(yu)2'-ome核糖空(kong)間體積的(de)非核糖、無環(huan)或(huo)骨架中的(de)位(wei)置處(chu)。

26、在一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施例(li)中(zhong)，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)在該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的裂(lie)解(jie)位點處。在一(yi)(yi)個(ge)(ge)實例(li)中(zhong)，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)在從該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的5'端(duan)的位置11處，當該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的長度(du)是(shi)(shi)(shi)(shi)19-22個(ge)(ge)核苷(gan)酸(suan)，并(bing)(bing)且n2是(shi)(shi)(shi)(shi)1時(shi)。在一(yi)(yi)個(ge)(ge)示例(li)性(xing)實施例(li)中(zhong)，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)在該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的裂(lie)解(jie)位點處在從該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的5'端(duan)的位置11處，當該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的長度(du)是(shi)(shi)(shi)(shi)19-22個(ge)(ge)核苷(gan)酸(suan)，并(bing)(bing)且n2是(shi)(shi)(shi)(shi)1時(shi)。

27、在一個實(shi)施例(li)中，t2'開始于(yu)從(cong)該(gai)反義鏈(lian)的(de)5'端(duan)的(de)位(wei)置(zhi)6處。在一個實(shi)例(li)中，t2’是從(cong)該(gai)反義鏈(lian)的(de)5'端(duan)的(de)位(wei)置(zhi)6-10處，并且(qie)q4是1。

28、在(zai)(zai)一個示例(li)(li)(li)性實施例(li)(li)(li)中，t1是(shi)(shi)在(zai)(zai)該有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)裂解位(wei)(wei)點處(chu)(chu)，例(li)(li)(li)如，在(zai)(zai)從(cong)(cong)該有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'端的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)11處(chu)(chu)，當該有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)長度是(shi)(shi)19-22個核(he)(he)苷酸，并(bing)且n2是(shi)(shi)1時(shi)；t1’是(shi)(shi)在(zai)(zai)從(cong)(cong)該反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'端的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)14處(chu)(chu)，并(bing)且q2等(deng)于1，并(bing)且對(dui)t1’的(de)(de)(de)修飾(shi)是(shi)(shi)在(zai)(zai)核(he)(he)糖(tang)的(de)(de)(de)2'位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)處(chu)(chu)，或在(zai)(zai)提(ti)供相(xiang)比2'-ome核(he)(he)糖(tang)較小(xiao)空間(jian)體(ti)積(ji)的(de)(de)(de)非(fei)核(he)(he)糖(tang)、無環(huan)或骨架中的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)處(chu)(chu)；t2’是(shi)(shi)在(zai)(zai)從(cong)(cong)該反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'端的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)6-10處(chu)(chu)，并(bing)且q4是(shi)(shi)1；以及t3’是(shi)(shi)在(zai)(zai)從(cong)(cong)該反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'端的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)2處(chu)(chu)，并(bing)且q6等(deng)于1，并(bing)且對(dui)t3’的(de)(de)(de)修飾(shi)是(shi)(shi)在(zai)(zai)2'位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)處(chu)(chu)，或在(zai)(zai)提(ti)供小(xiao)于或等(deng)于2'-ome核(he)(he)糖(tang)空間(jian)體(ti)積(ji)的(de)(de)(de)非(fei)核(he)(he)糖(tang)、無環(huan)或骨架中的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)處(chu)(chu)。

29、在一個(ge)實(shi)施例(li)(li)中(zhong)，t2'開(kai)始(shi)于從(cong)該反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)5'端(duan)的(de)位(wei)置(zhi)8處。在一個(ge)實(shi)例(li)(li)中(zhong)，t2'開(kai)始(shi)于從(cong)該反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)5'端(duan)的(de)位(wei)置(zhi)8處，并且q4是2。

30、在一(yi)個實施例中，t2'開(kai)始(shi)于從(cong)該反義(yi)鏈的5'端(duan)的位(wei)置9處。在一(yi)個實例中，t2’是(shi)在從(cong)該反義(yi)鏈的5'端(duan)的位(wei)置9處，并且q4是(shi)1。

31、在(zai)一個實施例中(zhong)，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)6，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)該有(you)義鏈的位置1-5(從該有(you)義鏈的5'-端計(ji)數(shu))中(zhong)的兩(liang)個硫代(dai)(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核(he)(he)(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯修飾(shi)，和(he)在(zai)位置1和(he)2處的兩(liang)個硫代(dai)(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核(he)(he)(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯修飾(shi)，以及在(zai)該反義鏈的位置18-23(從該反義鏈的5'-端計(ji)數(shu))中(zhong)的兩(liang)個硫代(dai)(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核(he)(he)(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯修飾(shi)。

32、在一(yi)個(ge)實施例中，n4是(shi)0，b3是(shi)2'-ome，n5是(shi)3，b1'是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)9，t1'是(shi)2'-f，q2是(shi)1，b2'是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)4，t2'是(shi)2'-f，q4是(shi)1，b3'是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)6，t3'是(shi)2'-f，q6是(shi)1，b4'是(shi)2'-ome，并且q7是(shi)1；具(ju)有(you)(you)該有(you)(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的位置(zhi)1-5(從(cong)該有(you)(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的5'-端(duan)計(ji)數(shu))中的兩個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)，和在位置(zhi)1和2處的兩個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)，以及(ji)在該反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的位置(zhi)18-23(從(cong)該反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的5'-端(duan)計(ji)數(shu))中的兩個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)。

33、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。

34、在一個(ge)實施例中(zhong)(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在該(gai)(gai)有義(yi)鏈(lian)(從該(gai)(gai)有義(yi)鏈(lian)的(de)5'端計數(shu))的(de)位(wei)置1-5中(zhong)(zhong)的(de)兩個(ge)硫代(dai)磷酸酯核苷(gan)酸間鍵(jian)聯(lian)修飾，和位(wei)置1和2處的(de)兩個(ge)硫代(dai)磷酸酯核苷(gan)酸間鍵(jian)聯(lian)修飾，以及(ji)該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(從該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)5'端計數(shu))的(de)位(wei)置18-23中(zhong)(zhong)的(de)兩個(ge)硫代(dai)磷酸酯核苷(gan)酸間鍵(jian)聯(lian)修飾。

35、在一個(ge)實(shi)施例(li)中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)6，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)7，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。

36、在(zai)一個(ge)實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)6，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)該有義鏈(lian)(從該有義鏈(lian)的(de)(de)5'端計數)的(de)(de)位置(zhi)1-5中(zhong)的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)(liu)代磷酸(suan)(suan)酯核苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)間鍵聯修飾，和位置(zhi)1和2處的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)(liu)代磷酸(suan)(suan)酯核苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)間鍵聯修飾，以及該反(fan)義鏈(lian)(從該反(fan)義鏈(lian)的(de)(de)5'端計數)的(de)(de)位置(zhi)18-23中(zhong)的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)(liu)代磷酸(suan)(suan)酯核苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)間鍵聯修飾。

37、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)1，b3'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)6，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)1。

38、在一個實施(shi)例中，b1是(shi)2’-ome或2’-f，n1是(shi)8，t1是(shi)2’f，n2是(shi)3，b2是(shi)2’-ome，n3是(shi)7，n4是(shi)0，b3是(shi)2’-ome，n5是(shi)3，b1’是(shi)2’-ome或2’-f，q1是(shi)9，t1’是(shi)2’-f，q2是(shi)1，b2’是(shi)2’-ome或2’-f，q3是(shi)4，t2’是(shi)2’-f，q4是(shi)1，b3’是(shi)2’-ome或2’-f，q5是(shi)6，t3’是(shi)2’-f，q6是(shi)1，b4’是(shi)2’-ome，并且q7是(shi)1；具有(you)(you)(you)該有(you)(you)(you)義(yi)鏈(lian)位置(zhi)1-5(從(cong)該有(you)(you)(you)義(yi)鏈(lian)的5’端計數(shu))中的兩(liang)個硫代磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵聯修(xiu)飾，和位置(zhi)1和2處(chu)的兩(liang)個硫代磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵聯修(xiu)飾，以及(ji)該反義(yi)鏈(lian)位置(zhi)18-23(從(cong)該反義(yi)鏈(lian)的5’端計數(shu))中的硫代磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵聯修(xiu)飾。

39、在一(yi)個實(shi)施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或2’-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2’f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2’ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或2’-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或2’-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t2’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b3’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或2’-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome，并(bing)且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；在該反義鏈的(de)3'-端(duan)處任選地具(ju)有至少(shao)2個另外(wai)的(de)tt。

40、在(zai)一個實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或(huo)(huo)(huo)2’-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2’f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或(huo)(huo)(huo)2’-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或(huo)(huo)(huo)2’-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t2’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b3’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome或(huo)(huo)(huo)2’-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4’是(shi)(shi)(shi)(shi)2’-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；在(zai)該反(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)3'-端(duan)處任選地具有(you)(you)至少2個另外的(de)tt；具有(you)(you)在(zai)有(you)(you)義鏈(lian)(lian)的(de)位置(zhi)(zhi)1-5(從(cong)該有(you)(you)義鏈(lian)(lian)的(de)5’端(duan)計數)中的(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸酯核(he)苷酸間鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)，和(he)(he)位置(zhi)(zhi)1和(he)(he)2處的(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸酯核(he)苷酸間鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)，以及該反(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)位置(zhi)(zhi)18-23(從(cong)該反(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)5’端(duan)計數)中的(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸酯核(he)苷酸間鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)。

41、在一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)1。

42、在(zai)一(yi)個實(shi)施例(li)中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈的(de)(de)位置1-5(從5'端(duan)計(ji)數)中(zhong)的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)(xiu)飾，和位置1和2處(chu)的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)(xiu)飾，以及在(zai)該(gai)反義(yi)鏈的(de)(de)位置18-23(從5'端(duan)計(ji)數)中(zhong)的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)(xiu)飾。

43、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。

44、在一個(ge)實施例(li)中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在該(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)的位置1-5(從該(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)的5'端計(ji)(ji)數)中的兩(liang)個(ge)硫代(dai)(dai)磷酸(suan)酯(zhi)核苷(gan)(gan)酸(suan)間鍵(jian)(jian)聯(lian)修飾，和位置1和2處的兩(liang)個(ge)硫代(dai)(dai)磷酸(suan)酯(zhi)核苷(gan)(gan)酸(suan)間鍵(jian)(jian)聯(lian)修飾，以及在該(gai)反義鏈(lian)(lian)的位置18-23(從該(gai)反義鏈(lian)(lian)的5'端計(ji)(ji)數)中的兩(liang)個(ge)硫代(dai)(dai)磷酸(suan)酯(zhi)核苷(gan)(gan)酸(suan)間鍵(jian)(jian)聯(lian)修飾。

45、在一個實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。

46、在一個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在該(gai)有(you)義鏈的位置1-5(從(cong)該(gai)有(you)義鏈的5'端計(ji)數)中的兩個(ge)硫代磷酸酯(zhi)核(he)苷酸間(jian)鍵聯修(xiu)飾(shi)，和(he)(he)位置1和(he)(he)2處(chu)的兩個(ge)硫代磷酸酯(zhi)核(he)苷酸間(jian)鍵聯修(xiu)飾(shi)，以及在該(gai)反義鏈的位置18-23(從(cong)該(gai)反義鏈的5'端計(ji)數)中的兩個(ge)硫代磷酸酯(zhi)核(he)苷酸間(jian)鍵聯修(xiu)飾(shi)。

47、該(gai)dsrna試劑(ji)可(ke)以在該(gai)有義鏈(lian)或(huo)反義鏈(lian)的5'-端(duan)(duan)處包(bao)括一個含磷(lin)基團(tuan)。該(gai)5'-端(duan)(duan)含磷(lin)基團(tuan)可(ke)以是5'-端(duan)(duan)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(5'-p)、5'-端(duan)(duan)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(5'-ps)、5'-端(duan)(duan)二硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(5'-ps2)、5’-端(duan)(duan)乙烯基膦酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(5'-vp)、5'-端(duan)(duan)甲基膦酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(mephos)、或(huo)5'-脫氧(yang)-5'-c-丙(bing)二酸(suan)(suan)(suan)單酰當該(gai)5'-端(duan)(duan)含磷(lin)基團(tuan)是5'-端(duan)(duan)乙烯基膦酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(5'-vp)時，該(gai)5'-vp可(ke)以是5'-e-vp異構體(即(ji)，反式-乙烯基磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)，)、5'-z-vp異構體(即(ji)，順式-乙烯基磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)，)，或(huo)其混合物。

48、在(zai)一個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試(shi)(shi)劑在(zai)該(gai)有義(yi)鏈的5'-端包(bao)括一個含(han)磷(lin)基團(tuan)。在(zai)一個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試(shi)(shi)劑在(zai)該(gai)反義(yi)鏈的5'-端包(bao)括一個含(han)磷(lin)基團(tuan)。

49、在一(yi)個(ge)(ge)(ge)實施例中(zhong)，該dsrna試(shi)劑包括一(yi)個(ge)(ge)(ge)5'-p。在一(yi)個(ge)(ge)(ge)實施例中(zhong)，該dsrna試(shi)劑在反(fan)義(yi)鏈上包括一(yi)個(ge)(ge)(ge)5'-p。

50、在一(yi)個實(shi)施例中(zhong)，該dsrna試劑包括一(yi)個5'-ps。在一(yi)個實(shi)施例中(zhong)，該dsrna試劑包括在反(fan)義鏈上(shang)的(de)一(yi)個5'-ps。

51、在(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試(shi)劑(ji)包括(kuo)一(yi)個(ge)(ge)5'-vp。在(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試(shi)劑(ji)包括(kuo)在(zai)反義(yi)鏈上的5'-vp。在(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試(shi)劑(ji)包括(kuo)在(zai)反義(yi)鏈上的一(yi)個(ge)(ge)5'-e-vp。在(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試(shi)劑(ji)包括(kuo)在(zai)反義(yi)鏈上的一(yi)個(ge)(ge)5'-z-vp。

52、在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施(shi)例中，該dsrna試劑包括(kuo)一(yi)個(ge)(ge)5'-ps2。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施(shi)例中，該dsrna試劑包括(kuo)在(zai)(zai)反義鏈上的一(yi)個(ge)(ge)5'-ps2。

53、在(zai)一個(ge)實施例中(zhong)，該dsrna試劑包括一個(ge)5'-ps2。在(zai)一個(ge)實施例中(zhong)，該dsrna試劑包括在(zai)反(fan)義鏈(lian)上的一個(ge)5'-脫氧(yang)-5'-c-丙二酸單酰(xian)。

54、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還(huan)包括一個5'-ps。

55、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包括一個5'-p。

56、在一(yi)個(ge)實施例(li)中，b1是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)1。該(gai)(gai)dsrna試劑還包(bao)括一(yi)個(ge)5'-vp。該(gai)(gai)5'-vp可以是(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組(zu)合(he)物。

57、在一個實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試(shi)劑還包括一個5'-ps2。

58、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包(bao)括(kuo)一個5'-脫氧-5'-c-丙二酸單酰。

59、在(zai)一個實施例(li)中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)有(you)義鏈(lian)的(de)(de)位(wei)置1-5(從(cong)該(gai)有(you)義鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)計數(shu))中的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯(lian)修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)，和在(zai)位(wei)置1和2處的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯(lian)修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)，以及在(zai)該(gai)反義鏈(lian)的(de)(de)位(wei)置18-23(從(cong)該(gai)反義鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)計數(shu))中的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯(lian)修(xiu)(xiu)飾(shi)(shi)。該(gai)dsrna試劑還包括一個5'-p。

60、在(zai)一個實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)該(gai)(gai)有義鏈的(de)(de)(de)位置1-5(從該(gai)(gai)有義鏈的(de)(de)(de)5'端(duan)計(ji)數(shu))中(zhong)的(de)(de)(de)兩個硫代(dai)磷酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯修飾，和在(zai)位置1和2處的(de)(de)(de)兩個硫代(dai)磷酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯修飾，以及(ji)在(zai)該(gai)(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)位置18-23(從該(gai)(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)5'端(duan)計(ji)數(shu))中(zhong)的(de)(de)(de)兩個硫代(dai)磷酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯修飾。該(gai)(gai)dsrna試劑還包括一個5'-ps。

61、在(zai)(zai)一個(ge)實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)(zai)該(gai)(gai)有義(yi)鏈的(de)位(wei)置(zhi)1-5(從該(gai)(gai)有義(yi)鏈的(de)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)(jian)聯(lian)修(xiu)(xiu)飾，和在(zai)(zai)位(wei)置(zhi)1和2處的(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)(jian)聯(lian)修(xiu)(xiu)飾，以及在(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)鏈的(de)位(wei)置(zhi)18-23(從該(gai)(gai)反義(yi)鏈的(de)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)(jian)聯(lian)修(xiu)(xiu)飾。該(gai)(gai)dsrna試劑還包(bao)括(kuo)一個(ge)5'-vp。該(gai)(gai)5'-vp可以是(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組(zu)合(he)物(wu)。

62、在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實(shi)施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1；具有(you)(you)在(zai)(zai)該(gai)(gai)(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的(de)位(wei)置1-5(從(cong)該(gai)(gai)(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的(de)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)(dai)磷酸(suan)(suan)酯核(he)(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯修飾，和(he)在(zai)(zai)位(wei)置1和(he)2處的(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)(dai)磷酸(suan)(suan)酯核(he)(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯修飾，以及在(zai)(zai)該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈的(de)位(wei)置18-23(從(cong)該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈的(de)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)(dai)磷酸(suan)(suan)酯核(he)(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯修飾。該(gai)(gai)(gai)dsrna試劑還(huan)包(bao)括一(yi)個(ge)5'-ps2。

63、在一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在該(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)位置(zhi)1-5(從(cong)該(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)5'端(duan)計數)中的(de)(de)(de)兩個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)酯核(he)(he)苷酸(suan)間鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)(shi)，和(he)在位置(zhi)1和(he)2處(chu)的(de)(de)(de)兩個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)酯核(he)(he)苷酸(suan)間鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)(shi)，以及在該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)位置(zhi)18-23(從(cong)該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)5'端(duan)計數)中的(de)(de)(de)兩個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)酯核(he)(he)苷酸(suan)間鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)(shi)。該(gai)dsrna試(shi)劑還包括一(yi)個(ge)5'-脫氧-5'-c-丙二酸(suan)單酰。

64、在一(yi)個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包(bao)括一(yi)個5'-p。

65、在(zai)一個實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試(shi)劑(ji)還(huan)包括(kuo)一個5'-ps。

66、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包括(kuo)一個5'-vp。該5'-vp可以是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組合物。

67、在一個實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。該(gai)dsrna試劑還包(bao)括一個5'-ps2。

68、在一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試(shi)劑還包(bao)括一(yi)個(ge)5'-脫(tuo)氧-5'-c-丙二酸單(dan)酰。

69、在(zai)一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)該(gai)(gai)有義鏈(lian)的位置(zhi)1-5(從5'端計數)中的兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾，和(he)在(zai)位置(zhi)1和(he)2處的兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾，以及在(zai)該(gai)(gai)反義鏈(lian)的位置(zhi)18-23(從5'端計數)中的兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾。該(gai)(gai)dsrna試劑(ji)還(huan)包(bao)括(kuo)一(yi)個(ge)5'-p。

70、在(zai)一個(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)1；具有在(zai)該有義鏈的(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)1-5(從5'端(duan)計數)中的(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)核(he)(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(shi)，和(he)在(zai)位(wei)置(zhi)1和(he)2處(chu)的(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)核(he)(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(shi)，以及在(zai)該反義鏈的(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)18-23(從5'端(duan)計數)中的(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)核(he)(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(shi)。該dsrna試劑還包(bao)括一個(ge)5'-ps。

71、在(zai)(zai)一個(ge)(ge)實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)(zai)該(gai)有義(yi)鏈的(de)(de)位置(zhi)1-5(從(cong)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)(de)兩個(ge)(ge)硫代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾，和(he)(he)在(zai)(zai)位置(zhi)1和(he)(he)2處(chu)的(de)(de)兩個(ge)(ge)硫代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾，以及(ji)在(zai)(zai)該(gai)反義(yi)鏈的(de)(de)位置(zhi)18-23(從(cong)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)(de)兩個(ge)(ge)硫代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾。該(gai)dsrna試劑還包(bao)括一個(ge)(ge)5'-vp。該(gai)5'-vp可以是(shi)(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組合(he)物。

72、在(zai)(zai)一個實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)(zai)該(gai)有義(yi)鏈的(de)位置(zhi)1-5(從5'端(duan)計(ji)數(shu))中的(de)兩個硫(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)修飾，和在(zai)(zai)位置(zhi)1和2處的(de)兩個硫(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)修飾，以及在(zai)(zai)該(gai)反義(yi)鏈的(de)位置(zhi)18-23(從5'端(duan)計(ji)數(shu))中的(de)兩個硫(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)修飾。該(gai)dsrna試劑還包括(kuo)一個5'-ps2。

73、在(zai)一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具(ju)有在(zai)該有義鏈的(de)位置(zhi)1-5(從(cong)5'端計數)中的(de)兩個(ge)硫代磷(lin)酸核(he)苷酸間(jian)鍵聯(lian)(lian)修(xiu)飾(shi)，和在(zai)位置(zhi)1和2處的(de)兩個(ge)硫代磷(lin)酸核(he)苷酸間(jian)鍵聯(lian)(lian)修(xiu)飾(shi)，以(yi)及在(zai)該反(fan)義鏈的(de)位置(zhi)18-23(從(cong)5'端計數)中的(de)兩個(ge)硫代磷(lin)酸核(he)苷酸間(jian)鍵聯(lian)(lian)修(xiu)飾(shi)。該dsrna試劑(ji)還包(bao)括一(yi)個(ge)5'-脫氧-5'-c-丙二酸單酰。

74、在一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑(ji)還包(bao)括一(yi)個(ge)5'-p。

75、在一(yi)個(ge)實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該(gai)dsrna試(shi)劑還包括一(yi)個(ge)5'-ps。

76、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包括一個5'-vp。該5'-vp可以是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或其(qi)組合物(wu)。

77、在一(yi)(yi)個實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試(shi)劑(ji)還包括一(yi)(yi)個5'-ps2。

78、在一個實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并(bing)且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該(gai)dsrna試劑(ji)還包括一個5'-脫氧-5'-c-丙二酸單(dan)酰。

79、在(zai)一(yi)個實施例中(zhong)(zhong)(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具(ju)有在(zai)該(gai)有義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)位(wei)(wei)置1-5(從(cong)該(gai)有義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)5'端計(ji)數(shu))中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸核苷(gan)酸間鍵(jian)(jian)聯修飾(shi)，和(he)在(zai)位(wei)(wei)置1和(he)2處的(de)(de)(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸核苷(gan)酸間鍵(jian)(jian)聯修飾(shi)，以(yi)及在(zai)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)位(wei)(wei)置18-23(從(cong)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)5'-端計(ji)數(shu))中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)酸核苷(gan)酸間鍵(jian)(jian)聯修飾(shi)。該(gai)dsrna試劑(ji)還(huan)包括一(yi)個5'-p。

80、在(zai)一(yi)個(ge)實(shi)施(shi)例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)(you)在(zai)該(gai)(gai)有(you)(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的位(wei)置1-5(從(cong)該(gai)(gai)有(you)(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的5'端(duan)計數)中(zhong)的兩(liang)個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾(shi)，和在(zai)位(wei)置1和2處的兩(liang)個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾(shi)，以(yi)及在(zai)該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的位(wei)置18-23(從(cong)該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的5'-端(duan)計數)中(zhong)的兩(liang)個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試劑還(huan)包括一(yi)個(ge)5'-ps。

81、在(zai)一(yi)個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)的位(wei)置(zhi)(zhi)1-5(從該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)的5'端(duan)計(ji)數(shu))中的兩(liang)(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，和在(zai)位(wei)置(zhi)(zhi)1和2處的兩(liang)(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，以及在(zai)該(gai)反義(yi)鏈(lian)的位(wei)置(zhi)(zhi)18-23(從該(gai)反義(yi)鏈(lian)的5'-端(duan)計(ji)數(shu))中的兩(liang)(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)。該(gai)dsrna試劑(ji)還包括一(yi)個(ge)5'-vp。該(gai)5'-vp可以是(shi)(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或其組(zu)合(he)物(wu)。

82、在(zai)一個實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)1；具(ju)有(you)在(zai)該有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)位(wei)置1-5(從該有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)5'端計(ji)數(shu))中的(de)(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(shi)(shi)，和(he)在(zai)位(wei)置1和(he)2處的(de)(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(shi)(shi)，以(yi)及(ji)在(zai)該反義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)位(wei)置18-23(從該反義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)5'-端計(ji)數(shu))中的(de)(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(shi)(shi)。該dsrna試(shi)劑還包括一個5'-ps2。

83、在(zai)一個(ge)實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)1；具(ju)有在(zai)該(gai)(gai)有義鏈的(de)位(wei)置1-5(從該(gai)(gai)有義鏈的(de)5'端(duan)計數(shu))中的(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)核(he)(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯(lian)修飾(shi)，和在(zai)位(wei)置1和2處的(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)核(he)(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯(lian)修飾(shi)，以及在(zai)該(gai)(gai)反義鏈的(de)位(wei)置18-23(從該(gai)(gai)反義鏈的(de)5'-端(duan)計數(shu))中的(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)核(he)(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯(lian)修飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試劑還包括一個(ge)5'-脫氧-5'-c-丙二酸(suan)(suan)(suan)單酰。

84、在一(yi)個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試(shi)劑還包(bao)括(kuo)一(yi)個5'-p。

85、在一個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包括一個5'-ps。

86、在一個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包(bao)括一個(ge)5'-vp。該5'-vp可以(yi)是(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其(qi)組合物。

87、在一(yi)個實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還包括一(yi)個5'-ps2。

88、在一個(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1。該dsrna試劑還(huan)包括一個(ge)5'-脫氧-5'-c-丙二酸單(dan)酰。

89、在(zai)一個(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該有(you)義鏈的(de)(de)位(wei)置1-5(從(cong)該有(you)義鏈的(de)(de)5'端計(ji)數(shu))中的(de)(de)兩(liang)個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)核苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)，和在(zai)位(wei)置1和2處的(de)(de)兩(liang)個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)核苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)，以及(ji)該反義鏈的(de)(de)位(wei)置18-23(從(cong)該反義鏈的(de)(de)5'端計(ji)數(shu))中的(de)(de)兩(liang)個(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)核苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)。該dsrna試劑還包括一個(ge)5'-p。

90、在(zai)一個(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)該(gai)(gai)有義鏈的(de)(de)位置(zhi)1-5(從(cong)(cong)該(gai)(gai)有義鏈的(de)(de)5'端計數(shu))中的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修飾，和在(zai)位置(zhi)1和2處(chu)的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修飾，以及該(gai)(gai)反義鏈的(de)(de)位置(zhi)18-23(從(cong)(cong)該(gai)(gai)反義鏈的(de)(de)5'端計數(shu))中的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修飾。該(gai)(gai)dsrna試劑還包(bao)括一個(ge)5'-ps。

91、在一個(ge)實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并(bing)且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具(ju)有在該(gai)有義(yi)鏈的(de)位(wei)置1-5(從該(gai)有義(yi)鏈的(de)5'端計數(shu))中的(de)兩個(ge)硫代磷(lin)酸(suan)核苷酸(suan)間鍵(jian)(jian)聯修飾(shi)，和在位(wei)置1和2處(chu)的(de)兩個(ge)硫代磷(lin)酸(suan)核苷酸(suan)間鍵(jian)(jian)聯修飾(shi)，以(yi)(yi)及該(gai)反義(yi)鏈的(de)位(wei)置18-23(從該(gai)反義(yi)鏈的(de)5'端計數(shu))中的(de)兩個(ge)硫代磷(lin)酸(suan)核苷酸(suan)間鍵(jian)(jian)聯修飾(shi)。該(gai)dsrna試劑還包括(kuo)一個(ge)5'-vp。該(gai)5'-vp可(ke)以(yi)(yi)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組合物。

92、在(zai)一(yi)個實施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)位置(zhi)(zhi)1-5(從(cong)(cong)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩個硫代(dai)磷(lin)酸(suan)核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)飾，和在(zai)位置(zhi)(zhi)1和2處的(de)(de)(de)兩個硫代(dai)磷(lin)酸(suan)核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)飾，以(yi)及該(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)位置(zhi)(zhi)18-23(從(cong)(cong)該(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩個硫代(dai)磷(lin)酸(suan)核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)飾。該(gai)dsrna試劑還包括一(yi)個5'-ps2。

93、在(zai)一(yi)個實施例中，b1是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)8，t1是(shi)2'f，n2是(shi)3，b2是(shi)2'-ome，n3是(shi)7，n4是(shi)0，b3是(shi)2'-ome，n5是(shi)3，b1'是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)9，t1'是(shi)2'-f，q2是(shi)1，b2'是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)4，q4是(shi)0，b3'是(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)7，t3'是(shi)2'-f，q6是(shi)1，b4'是(shi)2'-f，并(bing)且q7是(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)的位置(zhi)(zhi)1-5(從該(gai)(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)的5'端(duan)(duan)計(ji)數)中的兩個硫(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，和在(zai)位置(zhi)(zhi)1和2處(chu)的兩個硫(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，以及該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的位置(zhi)(zhi)18-23(從該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的5'端(duan)(duan)計(ji)數)中的兩個硫(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核苷(gan)酸(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試劑還包(bao)括一(yi)個5'-脫氧-5'-c-丙二酸(suan)(suan)單酰。

94、在(zai)一個實施例中(zhong)，本發明(ming)的(de)dsrna試劑的(de)100％、95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％或30％是經修(xiu)飾的(de)。例如(ru)，當50％的(de)該dsrna試劑是經修(xiu)飾的(de)時，存(cun)在(zai)于dsrna試劑中(zhong)的(de)50％的(de)所(suo)有核(he)苷(gan)酸含有如(ru)在(zai)此描(miao)述的(de)修(xiu)飾。

95、在一個實(shi)施例中，該dsrna試劑的每(mei)個有義(yi)鏈和反義(yi)鏈獨立地由以下各(ge)項進行修飾：無環核苷酸、lna、hna、cena、2'-甲氧(yang)基(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)、2'-o-甲基(ji)(ji)、2'-o-烯丙(bing)基(ji)(ji)、2'-c-烯丙(bing)基(ji)(ji)、2'-脫(tuo)氧(yang)、2'-氟、2'-o-n-甲基(ji)(ji)乙(yi)酰胺基(ji)(ji)(2'-o-nma)、2'-o-二甲基(ji)(ji)氨基(ji)(ji)乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)(2'-o-dmaeoe)、2'-o-氨基(ji)(ji)丙(bing)基(ji)(ji)(2'-o-ap)、或2'-ara-f。

96、在(zai)一個(ge)實(shi)施例(li)中，該dsrna試劑的(de)每個(ge)有義鏈和(he)反義鏈含有至少(shao)兩(liang)種不同(tong)的(de)修飾。

97、在(zai)一(yi)(yi)個實施(shi)例(li)中(zhong)，式(i)的(de)(de)(de)(de)dsrna試劑(ji)(ji)進一(yi)(yi)步包括1-10個核苷(gan)酸長度(du)的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)個或(huo)多個3'和(he)/或(huo)5’突出端(duan)。在(zai)一(yi)(yi)個實例(li)中(zhong)，式(i)的(de)(de)(de)(de)dsrna試劑(ji)(ji)包括一(yi)(yi)個在(zai)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)3'-端(duan)處的(de)(de)(de)(de)3'突出端(duan)和(he)在(zai)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)5'-端(duan)處的(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)個平端(duan)。在(zai)另一(yi)(yi)個實例(li)中(zhong)，該(gai)dsrna試劑(ji)(ji)具(ju)有一(yi)(yi)個在(zai)該(gai)有義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)5'-端(duan)的(de)(de)(de)(de)5'突出端(duan)。

98、在(zai)一個實施例中，本發明(ming)的dsrna試劑不包含任何2'-f修飾。

99、在一(yi)個(ge)(ge)(ge)實施例中，該(gai)dsrna試劑的(de)(de)有(you)義鏈(lian)和(he)/或反義鏈(lian)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)或甲基(ji)膦酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯的(de)(de)一(yi)個(ge)(ge)(ge)或多個(ge)(ge)(ge)嵌段(duan)。在一(yi)個(ge)(ge)(ge)實例中，該(gai)有(you)義鏈(lian)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)兩(liang)個(ge)(ge)(ge)硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)或甲基(ji)膦酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯的(de)(de)一(yi)個(ge)(ge)(ge)嵌段(duan)。在一(yi)個(ge)(ge)(ge)實例中，該(gai)反義鏈(lian)包(bao)(bao)(bao)括(kuo)兩(liang)個(ge)(ge)(ge)硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)或甲基(ji)膦酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯的(de)(de)兩(liang)個(ge)(ge)(ge)嵌段(duan)。例如，硫(liu)(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)或甲基(ji)膦酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯的(de)(de)兩(liang)個(ge)(ge)(ge)嵌段(duan)被16-18個(ge)(ge)(ge)磷(lin)(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核(he)苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯分開。

100、在(zai)(zai)一個(ge)(ge)實施例(li)中，該(gai)dsrna試劑(ji)的(de)每個(ge)(ge)有(you)義鏈(lian)和反(fan)義鏈(lian)具(ju)(ju)有(you)15-30個(ge)(ge)核苷(gan)(gan)(gan)酸。在(zai)(zai)一個(ge)(ge)實例(li)中，該(gai)有(you)義鏈(lian)具(ju)(ju)有(you)19-22個(ge)(ge)核苷(gan)(gan)(gan)酸，并(bing)且該(gai)反(fan)義鏈(lian)具(ju)(ju)有(you)19-25個(ge)(ge)核苷(gan)(gan)(gan)酸。在(zai)(zai)另一個(ge)(ge)實例(li)中，該(gai)有(you)義鏈(lian)具(ju)(ju)有(you)21個(ge)(ge)核苷(gan)(gan)(gan)酸，并(bing)且該(gai)反(fan)義鏈(lian)具(ju)(ju)有(you)23個(ge)(ge)核苷(gan)(gan)(gan)酸。

101、在(zai)一個(ge)實施例中(zhong)，在(zai)該(gai)雙鏈體中(zhong)的(de)(de)反義(yi)鏈的(de)(de)5'-端(duan)的(de)(de)位置1處的(de)(de)核(he)苷酸選自(zi)下組，該(gai)組由以(yi)下各項組成：a、da、du、u、和dt。在(zai)一個(ge)實施例中(zhong)，從(cong)該(gai)反義(yi)鏈的(de)(de)5'-端(duan)的(de)(de)第一、第二和第三堿基(ji)對中(zhong)的(de)(de)至少一個(ge)是(shi)au堿基(ji)對。

102、在(zai)一個(ge)(ge)實(shi)施例中(zhong)，本(ben)發明(ming)的dsrna試劑(ji)的反(fan)義鏈與靶rna是100％互(hu)補(bu)的，與其雜(za)交(jiao)并通過rna干(gan)擾(rao)抑制(zhi)其表達。在(zai)另一個(ge)(ge)實(shi)施例中(zhong)，本(ben)發明(ming)的dsrna試劑(ji)的反(fan)義鏈與靶rna是至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)95％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)90％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)85％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)80％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)75％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)70％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)65％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)60％、至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)55％、或至(zhi)(zhi)少(shao)(shao)50％的互(hu)補(bu)。

103、在一(yi)個(ge)方面中(zhong)，本發(fa)明(ming)涉(she)(she)及一(yi)種(zhong)(zhong)如(ru)在此定(ding)義(yi)(yi)的(de)能夠抑制靶基因表達的(de)dsrna試劑(ji)。該(gai)dsrna試劑(ji)包括(kuo)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)和反(fan)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)，每(mei)條鏈(lian)(lian)具有(you)14至40個(ge)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)。該(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)含有(you)至少(shao)一(yi)個(ge)熱不(bu)(bu)穩(wen)定(ding)性核(he)(he)苷酸(suan)(suan)，其中(zhong)至少(shao)一(yi)種(zhong)(zhong)所述(shu)的(de)熱不(bu)(bu)穩(wen)定(ding)性核(he)(he)苷酸(suan)(suan)在與該(gai)反(fan)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)種(zhong)(zhong)子(zi)區(即，在該(gai)反(fan)義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)5'-端的(de)位置2-8處)相對的(de)位點處或接近(jin)的(de)位點處發(fa)生。在本說明(ming)書(shu)中(zhong)描述(shu)的(de)每(mei)個(ge)實施例和方面涉(she)(she)及由式(i)表示(shi)的(de)dsrna，還可以應(ying)用于含有(you)熱不(bu)(bu)穩(wen)定(ding)性核(he)(he)苷酸(suan)(suan)的(de)dsrna。

104、該熱不(bu)穩定性(xing)核苷(gan)酸(suan)可以發生在，例如，當該有(you)義(yi)鏈(lian)的長度是(shi)21個(ge)核苷(gan)酸(suan)時，該有(you)義(yi)鏈(lian)的5'-端(duan)的位置14-17之間(jian)。該反義(yi)鏈(lian)含有(you)至少(shao)兩(liang)個(ge)經修飾的小于空(kong)間(jian)上要求的2'-ome修飾的核酸(suan)。優選地，這兩(liang)個(ge)經修飾的小于空(kong)間(jian)上需要的2'-ome的核酸(suan)被11個(ge)核苷(gan)酸(suan)長度分開。例如，這兩(liang)個(ge)經修飾的核酸(suan)是(shi)在該反義(yi)鏈(lian)的5’端(duan)的位置2和14處。

105、在一個(ge)實施例中，該(gai)dsrna試劑進一步包括至(zhi)少一個(ge)asgpr配體。例如，該(gai)asgpr配體是(shi)通(tong)過一個(ge)二價(jia)或(huo)三價(jia)支鏈(lian)接頭(tou)附接的(de)一種或(huo)多種galnac衍生物(wu)，比如：在一個(ge)實例中，該(gai)asgpr配體被(bei)附接至(zhi)該(gai)有義鏈(lian)的(de)3'端。

106、例(li)如(ru)，如(ru)在(zai)(zai)此定(ding)義(yi)的(de)(de)dsrna試劑(ji)可以(yi)包括i)在(zai)(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)或(huo)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)處的(de)(de)一個(ge)(ge)含磷(lin)基(ji)團；ii)具有(you)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)位置(zhi)1-5中的(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾(從該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)計(ji)數(shu))，和(he)位置(zhi)1和(he)2處的(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾，和(he)該(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)位置(zhi)18-23(從該(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)計(ji)數(shu))中的(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾；以(yi)及iii)一個(ge)(ge)配體(ti)，比(bi)如(ru)，在(zai)(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)或(huo)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)或(huo)3'-端(duan)的(de)(de)asgpr配體(ti)(例(li)如(ru)，一個(ge)(ge)或(huo)多個(ge)(ge)galnac衍生物)。例(li)如(ru)，該(gai)配體(ti)可以(yi)在(zai)(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)3'-端(duan)。

107、在(zai)(zai)一個實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)位(wei)置1-5(從(cong)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩(liang)個硫代磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)(xiu)(xiu)飾，和在(zai)(zai)位(wei)置1和2處的(de)(de)(de)兩(liang)個硫代磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)(xiu)(xiu)飾，以(yi)及在(zai)(zai)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)位(wei)置18-23(從(cong)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩(liang)個硫代磷(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)(zhi)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)(xiu)(xiu)飾。該(gai)dsrna試劑還包括(kuo)一個5'-p和一個靶向(xiang)配體。在(zai)(zai)一個實(shi)施例中，該(gai)5'-p是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'-端(duan)處，并且該(gai)靶向(xiang)配體是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)3'-端(duan)。

108、在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施例中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)(you)在(zai)(zai)該(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的位(wei)(wei)置(zhi)1-5(從(cong)(cong)該(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的5'端(duan)計(ji)(ji)數)中(zhong)的兩個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)，和在(zai)(zai)位(wei)(wei)置(zhi)1和2處(chu)的兩個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)，以(yi)及在(zai)(zai)該(gai)反義(yi)鏈的位(wei)(wei)置(zhi)18-23(從(cong)(cong)該(gai)反義(yi)鏈的5'端(duan)計(ji)(ji)數)中(zhong)的兩個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)。該(gai)dsrna試劑(ji)還包括一(yi)(yi)個(ge)(ge)5'-ps和一(yi)(yi)個(ge)(ge)靶(ba)向配體(ti)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施例中(zhong)，該(gai)5'-ps是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)反義(yi)鏈的5'-端(duan)處(chu)，并且該(gai)靶(ba)向配體(ti)是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的3'-端(duan)處(chu)。

109、在一個(ge)(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在該(gai)有義(yi)鏈(lian)的(de)位置1-5(從該(gai)有義(yi)鏈(lian)的(de)5'端計數)中的(de)兩個(ge)(ge)硫(liu)代磷(lin)酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)，和在位置1和2處(chu)的(de)兩個(ge)(ge)硫(liu)代磷(lin)酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)，以及在該(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)位置18-23(從該(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)5'端計數)中的(de)兩個(ge)(ge)硫(liu)代磷(lin)酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間鍵聯修(xiu)飾(shi)。該(gai)dsrna試(shi)劑還包(bao)括一個(ge)(ge)5'-vp(例如，一個(ge)(ge)5'-e-vp、5'-z-vp、或其組合物)，和一個(ge)(ge)靶(ba)向(xiang)配(pei)體。在一個(ge)(ge)實施(shi)例中，該(gai)5'-vp是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在該(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)5'-端處(chu)，并且該(gai)靶(ba)向(xiang)配(pei)體是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在該(gai)有義(yi)鏈(lian)的(de)3'-端。

110、在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施例中，b1是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)1；具有在(zai)(zai)該(gai)有義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)位置(zhi)1-5(從該(gai)有義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'端計(ji)數(shu))中的(de)(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)酯核苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)(shi)，和在(zai)(zai)位置(zhi)1和2處的(de)(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)酯核苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)(shi)，以及在(zai)(zai)該(gai)反(fan)(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)位置(zhi)18-23(從該(gai)反(fan)(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'端計(ji)數(shu))中的(de)(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷酸(suan)(suan)(suan)酯核苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)(jian)聯修(xiu)飾(shi)(shi)。該(gai)dsrna試劑還包括一(yi)(yi)個(ge)(ge)5'-ps2和一(yi)(yi)個(ge)(ge)靶向(xiang)配(pei)體。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施例中，該(gai)5'-ps2是(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)反(fan)(fan)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'-端處，并(bing)且該(gai)靶向(xiang)配(pei)體是(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)有義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)3'-端處。

111、在(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施(shi)例(li)中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)(you)在(zai)該有(you)(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)位(wei)置(zhi)1-5(從(cong)該有(you)(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)計數)中的(de)(de)兩(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間鍵聯(lian)修飾，和在(zai)位(wei)置(zhi)1和2處的(de)(de)兩(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間鍵聯(lian)修飾，以及在(zai)該反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)位(wei)置(zhi)18-23(從(cong)該反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端(duan)計數)中的(de)(de)兩(liang)個(ge)(ge)硫代(dai)磷酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間鍵聯(lian)修飾。該dsrna試劑還包括一(yi)個(ge)(ge)5'-脫氧-5'-c-丙二(er)酸(suan)單酰(xian)和一(yi)個(ge)(ge)靶(ba)向(xiang)(xiang)配體。在(zai)一(yi)個(ge)(ge)實施(shi)例(li)中，該5'-脫氧-5'-c-丙二(er)酸(suan)單酰(xian)是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'-端(duan)處，并(bing)且該靶(ba)向(xiang)(xiang)配體是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該有(you)(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)3'-端(duan)處。

112、在一(yi)(yi)個(ge)(ge)實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-ome，并且q7是(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在該(gai)(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)位置(zhi)1-5(從(cong)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)核苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾，和(he)(he)在位置(zhi)1和(he)(he)2處(chu)的(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)核苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾，以及(ji)在該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)(de)位置(zhi)18-23(從(cong)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)兩(liang)(liang)個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)核苷酸(suan)間鍵聯(lian)修飾。該(gai)(gai)(gai)dsrna試劑還(huan)包括一(yi)(yi)個(ge)(ge)5'-p和(he)(he)一(yi)(yi)個(ge)(ge)靶(ba)向(xiang)配體。在一(yi)(yi)個(ge)(ge)實(shi)施例中，該(gai)(gai)(gai)5'-p是(shi)(shi)(shi)在該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'-端(duan)處(chu)，并且該(gai)(gai)(gai)靶(ba)向(xiang)配體是(shi)(shi)(shi)在該(gai)(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)3'-端(duan)。

113、在(zai)一(yi)(yi)個實施例(li)中，b1是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-ome，并且(qie)q7是(shi)(shi)1；具(ju)有在(zai)該(gai)有義鏈(lian)的(de)(de)位置(zhi)1-5(從5'端(duan)計數)中的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)(lin)(lin)酸核苷酸間(jian)鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)(shi)，和在(zai)位置(zhi)1和2處的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)(lin)(lin)酸核苷酸間(jian)鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)(shi)，以及在(zai)該(gai)反(fan)義鏈(lian)的(de)(de)位置(zhi)18-23(從5'端(duan)計數)中的(de)(de)兩(liang)個硫(liu)代磷(lin)(lin)(lin)酸核苷酸間(jian)鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)(shi)。該(gai)dsrna試劑還(huan)包括一(yi)(yi)個5'-ps和一(yi)(yi)個靶(ba)向(xiang)(xiang)配體。在(zai)一(yi)(yi)個實施例(li)中，該(gai)5'-ps是(shi)(shi)在(zai)該(gai)反(fan)義鏈(lian)的(de)(de)5'-端(duan)處，并且(qie)該(gai)靶(ba)向(xiang)(xiang)配體是(shi)(shi)在(zai)該(gai)有義鏈(lian)的(de)(de)3'-端(duan)處。

114、在(zai)一個實施(shi)例(li)中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)位置1-5(從(cong)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)兩(liang)個硫(liu)代(dai)磷酸核苷酸間鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，和在(zai)位置1和2處的(de)兩(liang)個硫(liu)代(dai)磷酸核苷酸間鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，以及在(zai)該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)位置18-23(從(cong)5'端(duan)計數)中(zhong)的(de)兩(liang)個硫(liu)代(dai)磷酸核苷酸間鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)。該(gai)dsrna試(shi)劑(ji)還包括一個5'-vp(例(li)如(ru)，一個5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組(zu)合物(wu))和一個靶向配(pei)體。在(zai)一個實施(shi)例(li)中(zhong)，該(gai)5'-vp是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)5'-端(duan)處，并(bing)且該(gai)靶向配(pei)體是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)3'-端(duan)。

115、在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實(shi)施例中，b1是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-ome，并且(qie)(qie)q7是(shi)(shi)1；具有在(zai)(zai)該(gai)有義鏈的(de)(de)(de)位置(zhi)1-5(從(cong)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)飾(shi)，和(he)(he)在(zai)(zai)位置(zhi)1和(he)(he)2處(chu)的(de)(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)飾(shi)，以及(ji)在(zai)(zai)該(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)位置(zhi)18-23(從(cong)5'端(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代(dai)磷酸(suan)核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修(xiu)飾(shi)。該(gai)dsrna試劑(ji)還包括一(yi)個(ge)5'-ps2和(he)(he)一(yi)個(ge)靶向(xiang)配體。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實(shi)施例中，該(gai)5'-ps2是(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)5'-端(duan)處(chu)，并且(qie)(qie)該(gai)靶向(xiang)配體是(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)有義鏈的(de)(de)(de)3'-端(duan)處(chu)。

116、在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈的(de)(de)位置(zhi)1-5(從5'端計數)中的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，和(he)(he)在(zai)(zai)位置(zhi)1和(he)(he)2處的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)，以及在(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)位置(zhi)18-23(從5'端計數)中的(de)(de)兩個(ge)硫(liu)代磷(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯(lian)修(xiu)飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試劑還包(bao)括一(yi)個(ge)5'-脫氧(yang)(yang)-5'-c-丙(bing)二(er)酸(suan)(suan)單酰和(he)(he)一(yi)個(ge)靶向配(pei)體(ti)(ti)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實施(shi)例中，該(gai)(gai)5'-脫氧(yang)(yang)-5'-c-丙(bing)二(er)酸(suan)(suan)單酰是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)5'-端處，并(bing)且該(gai)(gai)靶向配(pei)體(ti)(ti)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有(you)義(yi)(yi)鏈的(de)(de)3'-端處。

117、在(zai)一個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)(you)在(zai)該(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的(de)位置(zhi)(zhi)1-5(從(cong)該(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的(de)5'端計數)中(zhong)(zhong)的(de)兩個硫代(dai)磷酸(suan)核苷酸(suan)間鍵(jian)聯(lian)(lian)修飾，和在(zai)位置(zhi)(zhi)1和2處(chu)的(de)兩個硫代(dai)磷酸(suan)核苷酸(suan)間鍵(jian)聯(lian)(lian)修飾，以及在(zai)該(gai)反義(yi)鏈的(de)位置(zhi)(zhi)18-23(從(cong)該(gai)反義(yi)鏈的(de)5'-端計數)中(zhong)(zhong)的(de)兩個硫代(dai)磷酸(suan)核苷酸(suan)間鍵(jian)聯(lian)(lian)修飾。該(gai)dsrna試劑還(huan)包括一個5'-p和一個靶向配體(ti)(ti)。在(zai)一個實(shi)施(shi)例(li)中(zhong)(zhong)，該(gai)5'-p是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)反義(yi)鏈的(de)5'-端處(chu)，并且(qie)該(gai)靶向配體(ti)(ti)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)有(you)(you)義(yi)鏈的(de)3'-端。

118、在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實施例(li)中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有(you)義鏈的(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)1-5(從該(gai)(gai)有(you)義鏈的(de)(de)(de)5'端(duan)(duan)(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵聯修飾(shi)，和在(zai)(zai)位(wei)置(zhi)1和2處(chu)的(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵聯修飾(shi)，以及在(zai)(zai)該(gai)(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)18-23(從該(gai)(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代磷(lin)(lin)酸(suan)(suan)核苷酸(suan)(suan)間(jian)鍵聯修飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試劑還包括一(yi)個(ge)5'-ps和一(yi)個(ge)靶向配體。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)實施例(li)中，該(gai)(gai)5'-ps是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)反(fan)義鏈的(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)(duan)處(chu)，并(bing)且該(gai)(gai)靶向配體是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有(you)義鏈的(de)(de)(de)3'-端(duan)(duan)(duan)處(chu)。

119、在(zai)(zai)一(yi)個實施(shi)(shi)例中(zhong)，b1是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-f，并且(qie)q7是(shi)(shi)1；具有在(zai)(zai)該(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)1-5(從該(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'端(duan)(duan)計數)中(zhong)的(de)(de)(de)兩(liang)個硫代磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)(lian)修飾(shi)，和在(zai)(zai)位(wei)(wei)置(zhi)1和2處的(de)(de)(de)兩(liang)個硫代磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)(lian)修飾(shi)，以(yi)及在(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)位(wei)(wei)置(zhi)18-23(從該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)計數)中(zhong)的(de)(de)(de)兩(liang)個硫代磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)(suan)間鍵(jian)聯(lian)(lian)修飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試(shi)劑還包括一(yi)個5'-vp(例如，一(yi)個5'-e-vp、5'-z-vp、或其組合物)和一(yi)個靶向配體。在(zai)(zai)一(yi)個實施(shi)(shi)例中(zhong)，該(gai)(gai)5'-vp是(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)處，并且(qie)該(gai)(gai)靶向配體是(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)(de)3'-端(duan)(duan)。

120、在(zai)(zai)(zai)一(yi)個實施例(li)中，b1是(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，n1是(shi)8，t1是(shi)2'f，n2是(shi)3，b2是(shi)2'-ome，n3是(shi)7，n4是(shi)0，b3是(shi)2'-ome，n5是(shi)3，b1'是(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q1是(shi)9，t1'是(shi)2'-f，q2是(shi)1，b2'是(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q3是(shi)4，t2'是(shi)2'-f，q4是(shi)2，b3'是(shi)2'-ome或(huo)(huo)2'-f，q5是(shi)5，t3'是(shi)2'-f，q6是(shi)1，b4'是(shi)2'-f，并且q7是(shi)1；具有在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)位置1-5(從該(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'端(duan)計(ji)數(shu))中的(de)(de)兩(liang)個硫代(dai)(dai)磷(lin)(lin)酸核苷酸間鍵(jian)(jian)聯修飾，和(he)在(zai)(zai)(zai)位置1和(he)2處的(de)(de)兩(liang)個硫代(dai)(dai)磷(lin)(lin)酸核苷酸間鍵(jian)(jian)聯修飾，以及在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)位置18-23(從該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)計(ji)數(shu))中的(de)(de)兩(liang)個硫代(dai)(dai)磷(lin)(lin)酸核苷酸間鍵(jian)(jian)聯修飾。該(gai)(gai)dsrna試劑還包括(kuo)一(yi)個5'-ps2和(he)一(yi)個靶(ba)向配體(ti)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)個實施例(li)中，該(gai)(gai)5'-ps2是(shi)在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)處，并且該(gai)(gai)靶(ba)向配體(ti)是(shi)在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)3'-端(duan)處。

121、在一個(ge)(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)4，t2'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q4是(shi)(shi)(shi)2，b3'是(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)5，t3'是(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)1；具(ju)有(you)在該(gai)(gai)(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)位置1-5(從該(gai)(gai)(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'端計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)間(jian)(jian)鍵聯(lian)修(xiu)飾(shi)(shi)，和(he)在位置1和(he)2處(chu)(chu)的(de)(de)(de)兩個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)間(jian)(jian)鍵聯(lian)修(xiu)飾(shi)(shi)，以及在該(gai)(gai)(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)位置18-23(從該(gai)(gai)(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'-端計(ji)數)中的(de)(de)(de)兩個(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)間(jian)(jian)鍵聯(lian)修(xiu)飾(shi)(shi)。該(gai)(gai)(gai)dsrna試劑還(huan)包括一個(ge)(ge)5'-脫(tuo)氧-5'-c-丙(bing)二酸(suan)(suan)單(dan)(dan)酰和(he)一個(ge)(ge)靶向配(pei)體(ti)(ti)。在一個(ge)(ge)實施(shi)例中，該(gai)(gai)(gai)5'-脫(tuo)氧-5'-c-丙(bing)二酸(suan)(suan)單(dan)(dan)酰是(shi)(shi)(shi)在該(gai)(gai)(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'-端處(chu)(chu)，并且該(gai)(gai)(gai)靶向配(pei)體(ti)(ti)是(shi)(shi)(shi)在該(gai)(gai)(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)3'-端處(chu)(chu)。

122、在(zai)一(yi)個(ge)實施(shi)例(li)中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)該(gai)(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)1-5(從該(gai)(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)5'端(duan)(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代磷酸核苷(gan)酸間鍵聯(lian)修飾(shi)，和在(zai)位(wei)置(zhi)1和2處(chu)的(de)(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代磷酸核苷(gan)酸間鍵聯(lian)修飾(shi)，以及該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)位(wei)置(zhi)18-23(從該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)5'端(duan)(duan)計(ji)數)中的(de)(de)(de)(de)兩(liang)個(ge)硫(liu)代磷酸核苷(gan)酸間鍵聯(lian)修飾(shi)。該(gai)(gai)(gai)dsrna試劑還包括一(yi)個(ge)5'-p和一(yi)個(ge)靶向(xiang)(xiang)配(pei)體(ti)。在(zai)一(yi)個(ge)實施(shi)例(li)中，該(gai)(gai)(gai)5'-p是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)處(chu)，并且該(gai)(gai)(gai)靶向(xiang)(xiang)配(pei)體(ti)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)3'-端(duan)(duan)。

123、在(zai)一(yi)個(ge)實施(shi)例(li)中(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有在(zai)該(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)位置(zhi)1-5(從(cong)該(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)5'端(duan)(duan)計(ji)數(shu))中(zhong)的(de)兩(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯(lian)修飾，和(he)在(zai)位置(zhi)1和(he)2處的(de)兩(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯(lian)修飾，以及該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)位置(zhi)18-23(從(cong)該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)5'端(duan)(duan)計(ji)數(shu))中(zhong)的(de)兩(liang)個(ge)硫代磷酸(suan)(suan)核(he)苷酸(suan)(suan)間鍵聯(lian)修飾。該(gai)dsrna試劑還包括一(yi)個(ge)5'-ps和(he)一(yi)個(ge)靶(ba)向配(pei)體。在(zai)一(yi)個(ge)實施(shi)例(li)中(zhong)，該(gai)5'-ps是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)5'-端(duan)(duan)處，并(bing)且該(gai)靶(ba)向配(pei)體是(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)該(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)的(de)3'-端(duan)(duan)處。

124、在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)(ge)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的位(wei)置(zhi)1-5(從(cong)該(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的5'端(duan)(duan)計數)中(zhong)(zhong)的兩個(ge)(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸核(he)苷(gan)酸間(jian)鍵聯(lian)修飾(shi)，和(he)在(zai)(zai)位(wei)置(zhi)1和(he)2處的兩個(ge)(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸核(he)苷(gan)酸間(jian)鍵聯(lian)修飾(shi)，以及該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的位(wei)置(zhi)18-23(從(cong)該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的5'端(duan)(duan)計數)中(zhong)(zhong)的兩個(ge)(ge)(ge)硫(liu)代(dai)磷(lin)(lin)酸核(he)苷(gan)酸間(jian)鍵聯(lian)修飾(shi)。該(gai)(gai)dsrna試(shi)劑還包括(kuo)一(yi)個(ge)(ge)(ge)5'-vp(例(li)如，一(yi)個(ge)(ge)(ge)5'-e-vp、5'-z-vp、或(huo)其組合(he)物)和(he)一(yi)個(ge)(ge)(ge)靶向配(pei)體(ti)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)(ge)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)，該(gai)(gai)5'-vp是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)反義(yi)鏈(lian)(lian)的5'-端(duan)(duan)處，并且該(gai)(gai)靶向配(pei)體(ti)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該(gai)(gai)有(you)義(yi)鏈(lian)(lian)的3'-端(duan)(duan)。

125、在(zai)(zai)(zai)一個實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，n1是(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q1是(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q3是(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)2'-ome或2'-f，q5是(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)2'-f，并(bing)(bing)且q7是(shi)(shi)1；具(ju)有在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)(gai)有義鏈(lian)(lian)的位置(zhi)1-5(從該(gai)(gai)(gai)有義鏈(lian)(lian)的5'端計數)中的兩個硫代(dai)磷酸核(he)苷酸間鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)，和(he)在(zai)(zai)(zai)位置(zhi)1和(he)2處(chu)的兩個硫代(dai)磷酸核(he)苷酸間鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)，以及該(gai)(gai)(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)的位置(zhi)18-23(從該(gai)(gai)(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)的5'端計數)中的兩個硫代(dai)磷酸核(he)苷酸間鍵(jian)聯(lian)修飾(shi)。該(gai)(gai)(gai)dsrna試(shi)劑還包括一個5'-ps2和(he)一個靶(ba)向配體。在(zai)(zai)(zai)一個實施(shi)例中，該(gai)(gai)(gai)5'-ps2是(shi)(shi)在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)的5'-端處(chu)，并(bing)(bing)且該(gai)(gai)(gai)靶(ba)向配體是(shi)(shi)在(zai)(zai)(zai)該(gai)(gai)(gai)有義鏈(lian)(lian)的3'-端處(chu)。

126、在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施(shi)例中，b1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，n1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)8，t1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'f，n2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，n4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome，n5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)3，b1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q1是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)9，t1'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q2是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b2'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q3是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)4，q4是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)0，b3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-ome或(huo)2'-f，q5是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)7，t3'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，q6是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1，b4'是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)2'-f，并(bing)且q7是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)1；具有(you)在(zai)(zai)該有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)位(wei)置1-5(從該有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)5'端計(ji)數)中的(de)兩(liang)個(ge)(ge)硫代磷(lin)酸(suan)核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾，和(he)在(zai)(zai)位(wei)置1和(he)2處的(de)兩(liang)個(ge)(ge)硫代磷(lin)酸(suan)核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾，以及該反義(yi)鏈(lian)的(de)位(wei)置18-23(從該反義(yi)鏈(lian)的(de)5'端計(ji)數)中的(de)兩(liang)個(ge)(ge)硫代磷(lin)酸(suan)核(he)(he)苷(gan)(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯修飾。該dsrna試(shi)劑還(huan)包括(kuo)一(yi)(yi)個(ge)(ge)5'-脫氧(yang)-5'-c-丙二酸(suan)單酰(xian)和(he)一(yi)(yi)個(ge)(ge)靶向(xiang)配體(ti)。在(zai)(zai)一(yi)(yi)個(ge)(ge)實施(shi)例中，該5'-脫氧(yang)-5'-c-丙二酸(suan)單酰(xian)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該反義(yi)鏈(lian)的(de)5'-端處，并(bing)且該靶向(xiang)配體(ti)是(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)在(zai)(zai)該有(you)義(yi)鏈(lian)的(de)3'-端處。

127、在一個具體實施(shi)例中，本發明的該dsrna試劑包(bao)括：

128、(a)一個有義鏈，其(qi)具有：

129、(i)21個核苷酸的長度(du)；

130、(ii)一個附(fu)接(jie)(jie)至3'端的(de)(de)asgpr配體(ti)，其中所述的(de)(de)asgpr配體(ti)包括(kuo)通過三(san)價(jia)支鏈(lian)接(jie)(jie)頭附(fu)接(jie)(jie)的(de)(de)三(san)種(zhong)galnac衍生(sheng)物；和

131、(iii)在位(wei)置1、3、5、7、9至11、13、17、19、和(he)21處的2'-f修飾，以及在位(wei)置2、4、6、8、12、14至16、18、和(he)20處的2'-ome修飾(從5'端計(ji)數)；

132、和

133、(b)一個(ge)反義(yi)鏈(lian)，其(qi)具有：

134、(i)23個核苷酸的長(chang)度；

135、(ii)在位置1、3、5、9、11至13、15、17、19、21、和(he)23處的(de)2'-ome修飾，以及在位置2、4、6至8、10、14、16、18、20、和(he)22(從5'端計數)處的(de)2'f修飾；和(he)

136、(iii)在核苷酸位置21和22之間(jian)，和在核苷酸位置22和23之間(jian)(從5'端計數)的硫(liu)代(dai)磷酸酯核苷酸間(jian)鍵聯；

137、其中(zhong)該dsrna試(shi)劑具有在該反(fan)(fan)義鏈(lian)的(de)(de)3'-端(duan)的(de)(de)兩個核苷酸突出端(duan)，和在該反(fan)(fan)義鏈(lian)的(de)(de)5'-端(duan)的(de)(de)一個平端(duan)。

138、在另一個(ge)具體實施例中，本發明的dsrna試劑包括(kuo)：

139、(a)一個有(you)義鏈，其具(ju)有(you)：

140、(i)21個核苷酸(suan)的長度；

141、(ii)一(yi)個(ge)附接至3'端的(de)asgpr配體(ti)，其中所述的(de)asgpr配體(ti)包括通過三價支鏈接頭附接的(de)三種galnac衍生(sheng)物；

142、(iii)在(zai)位置1、3、5、7、9至11、13、15、17、19、和21處的2'-f修飾，以及在(zai)位置2、4、6、8、12、14、16、18、和20(從(cong)5'端計(ji)數)的2'-ome修飾；和

143、(iv)在核苷酸位置(zhi)1和2之間，和在核苷酸位置(zhi)2和3(從5'端計數)之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵聯；

144、和

145、(b)一(yi)個反義鏈，其具有：

146、(i)23個核苷酸的長度；

147、(ii)在位置1、3、5、7、9、11至(zhi)13、15、17、19、和21至(zhi)23處的(de)2'-ome修飾，以及在位置2、4、6、8、10、14、16、18、和20(從5'端計數)處的(de)2'f修飾；和

148、(iii)在核(he)(he)苷酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)1和(he)(he)2之(zhi)間(jian)(jian)(jian)、核(he)(he)苷酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)2和(he)(he)3之(zhi)間(jian)(jian)(jian)、核(he)(he)苷酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)21和(he)(he)22之(zhi)間(jian)(jian)(jian)、和(he)(he)核(he)(he)苷酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)22和(he)(he)23之(zhi)間(jian)(jian)(jian)的(de)硫(liu)代磷酸(suan)(suan)酯核(he)(he)苷酸(suan)(suan)間(jian)(jian)(jian)鍵聯(從5'端(duan)計數)；

149、其中該dsrna試劑具(ju)有在(zai)該反義鏈的3'-端的兩個(ge)核苷酸(suan)突出(chu)端，和在(zai)該反義鏈的5'-端的一個(ge)平(ping)端。

150、在另一(yi)個具體實施例中，本發明的dsrna試劑包括(kuo)：

151、(a)一個(ge)有義鏈，其具有：

152、(i)21個核苷(gan)酸(suan)的長度(du)；

153、(ii)一(yi)個附(fu)接至3'端的asgpr配(pei)體，其中(zhong)所述的asgpr配(pei)體包括通過三(san)價支鏈接頭附(fu)接的三(san)種galnac衍生物；

154、(iii)在(zai)位(wei)置1至6、8、10、和(he)(he)12至21處的2'-ome修飾、在(zai)位(wei)置7，和(he)(he)9處的2'-f修飾，以(yi)及在(zai)位(wei)置11處的脫(tuo)氧核苷酸(例(li)如，dt)(從5'端計(ji)數)；和(he)(he)

155、(iv)在(zai)核苷酸位置(zhi)(zhi)1和2之間，和在(zai)核苷酸位置(zhi)(zhi)2和3(從5'端計數)之間的硫代磷酸酯核苷酸間鍵(jian)聯；

156、和

157、(b)一個反義鏈，其具有：

158、(i)23個(ge)核苷酸的長(chang)度；

159、(ii)在(zai)位置1、3、7、9、11、13、15、17、和(he)19至23處的2'-ome修飾(shi)，和(he)在(zai)位置2、4至6、8、10、12、14、16、和(he)18(從5'端計數)處的2'-f修飾(shi)；和(he)

160、(iii)在核苷(gan)酸(suan)位(wei)置(zhi)1和(he)2之間(jian)、核苷(gan)酸(suan)位(wei)置(zhi)2和(he)3之間(jian)、核苷(gan)酸(suan)位(wei)置(zhi)21和(he)22之間(jian)、和(he)核苷(gan)酸(suan)位(wei)置(zhi)22和(he)23之間(jian)的硫(liu)代磷酸(suan)酯核苷(gan)酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯(從5'端計數(shu))；

161、其中該(gai)dsrna試(shi)劑(ji)具有在該(gai)反(fan)義鏈的(de)3'-端(duan)的(de)兩(liang)個核苷酸突出端(duan)，和在該(gai)反(fan)義鏈的(de)5'-端(duan)的(de)一個平端(duan)。

162、在另一個具體實施例(li)中，本發明的dsrna試劑包括：

163、(a)一個有義(yi)鏈，其具有：

164、(i)21個(ge)核苷酸的(de)長度；

165、(ii)一個附接至3'端的asgpr配(pei)體，其中所述的asgpr配(pei)體包括(kuo)通過三(san)價支鏈接頭附接的三(san)種galnac衍生物；

166、(iii)在(zai)位(wei)置1至(zhi)6、8、10、12、14、和16至(zhi)21處(chu)的2'-ome修飾(shi)，以及在(zai)位(wei)置7、9、11、13、和15處(chu)的2'-f修飾(shi)；和

167、(iv)在(zai)核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)位置(zhi)1和(he)2之(zhi)間(jian)，和(he)在(zai)核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)位置(zhi)2和(he)3(從5'端計數)之(zhi)間(jian)的硫代磷酸(suan)(suan)酯核(he)苷(gan)(gan)酸(suan)(suan)間(jian)鍵(jian)聯；

168、和

169、(b)一(yi)個反義鏈，其具有：

170、(i)23個核苷酸的長度；

171、(ii)在(zai)位(wei)(wei)置1、5、7、9、11、13、15、17、19、和(he)21至(zhi)(zhi)23處的2'-ome修(xiu)(xiu)飾，以及在(zai)位(wei)(wei)置2至(zhi)(zhi)4、6、8、10、12、14、16、18、和(he)20處的2'-f修(xiu)(xiu)飾(從5'端計數)；和(he)

172、(iii)在核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)(zhi)1和2之(zhi)間(jian)(jian)、核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)(zhi)2和3之(zhi)間(jian)(jian)、核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)(zhi)21和22之(zhi)間(jian)(jian)、和核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)位(wei)置(zhi)(zhi)22和23之(zhi)間(jian)(jian)的硫代磷酸(suan)(suan)酯核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)間(jian)(jian)鍵(jian)聯(從5'端計數)；

173、其中該dsrna試(shi)劑(ji)具有在(zai)該反義(yi)鏈的(de)3'-端(duan)的(de)兩個(ge)核(he)苷酸突(tu)出端(duan)，和在(zai)該反義(yi)鏈的(de)5'-端(duan)的(de)一個(ge)平端(duan)。

174、在(zai)另一個(ge)具體實(shi)施例中，本發明的dsrna試劑包括：

175、(a)一(yi)個有義鏈，其具有：

176、(i)21個核(he)苷酸的長(chang)度；

177、(ii)一個附(fu)接至3'端的asgpr配體，其中所述(shu)的asgpr配體包(bao)括(kuo)通過三價支鏈(lian)接頭附(fu)接的三種galnac衍生物；

178、(iii)在位(wei)置1至(zhi)9，和12至(zhi)21處的2'-ome修(xiu)(xiu)飾(shi)，以及在位(wei)置10，和11處的2'-f修(xiu)(xiu)飾(shi)；和

179、(iv)在(zai)(zai)核(he)苷酸位置(zhi)1和2之間，和在(zai)(zai)核(he)苷酸位置(zhi)2和3(從5'端計(ji)數)之間的硫(liu)代(dai)磷(lin)酸酯核(he)苷酸間鍵(jian)聯；

180、和

181、(b)一個反(fan)義鏈，其具有(you)：

182、(i)23個(ge)核苷酸的長度；

183、(ii)在位(wei)置1、3、5、7、9、11至13、15、17、19、和21至23處的(de)2'-ome修飾，以及在位(wei)置2、4、6、8、10、14、16、18、和20(從(cong)5'端計數)處的(de)2'-f修飾；和

184、(iii)在核(he)苷(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)1和2之間、核(he)苷(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)2和3之間、核(he)苷(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)21和22之間、和核(he)苷(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)22和23之間的(de)硫(liu)代(dai)磷(lin)酸(suan)酯核(he)苷(gan)酸(suan)間鍵聯(從5'端計數)；

185、其(qi)中(zhong)該dsrna試劑具有在該反(fan)義鏈的(de)3'-端(duan)的(de)兩(liang)個核苷酸(suan)突出(chu)端(duan)，和(he)在該反(fan)義鏈的(de)5'-端(duan)的(de)一(yi)個平端(duan)。

186、在另一個具(ju)體實施(shi)例中，本發明的dsrna試(shi)劑包括：

187、(a)一個有(you)義(yi)鏈，其(qi)具有(you)：

188、(i)21個(ge)核苷(gan)酸的長(chang)度；

189、(ii)一個附接至3'端(duan)的(de)asgpr配(pei)體，其中所述(shu)的(de)asgpr配(pei)體包(bao)括通過三價支(zhi)鏈接頭附接的(de)三種(zhong)galnac衍生物(wu)；

190、(iii)在(zai)位置(zhi)(zhi)1、3、5、7、9至(zhi)11、和13處的2'-f修(xiu)飾，以(yi)及(ji)在(zai)位置(zhi)(zhi)2、4、6、8、12、和14至(zhi)21處的2'-ome修(xiu)飾；和

191、(iv)在核(he)苷酸(suan)位置(zhi)1和(he)(he)2之(zhi)間(jian)，和(he)(he)在核(he)苷酸(suan)位置(zhi)2和(he)(he)3(從5'端計數(shu))之(zhi)間(jian)的(de)硫代磷酸(suan)酯核(he)苷酸(suan)間(jian)鍵(jian)聯；

192、和

193、(b)一個反義(yi)鏈，其具(ju)有：

194、(i)23個核苷酸的長度；

195、(ii)在(zai)位(wei)置1、3、5至(zhi)7、9、11至(zhi)13、15、17至(zhi)19、和21至(zhi)23處的2'-ome修(xiu)飾，以及在(zai)位(wei)置2、4、8、10、14、16、和20處的2'-f修(xiu)飾(從5'端計(ji)數)；和

196、(iii)在核(he)苷酸(suan)位置1和(he)2之(zhi)(zhi)間、核(he)苷酸(suan)位置2和(he)3之(zhi)(zhi)間、核(he)苷酸(suan)位置21和(he)22之(zhi)(zhi)間、和(he)核(he)苷酸(suan)位置22和(he)23之(zhi)(zhi)間的硫代磷(lin)酸(suan)酯核(he)苷酸(suan)間鍵聯(從(cong)5'端計數)；

197、其中該(gai)dsrna試劑具有(you)在(zai)該(gai)反(fan)義鏈的3'-端的兩個核苷酸(suan)突出端，和在(zai)該(gai)反(fan)義鏈的5'-端的一個平(ping)端。

198、在另一個具體實施(shi)例中，本發明的dsrna試劑包括：

199、(a)一個有義鏈，其(qi)具有：

200、(i)21個核苷酸的長度(du)；

201、(ii)一個附接(jie)至3'端的(de)asgpr配體(ti)(ti)，其中所述的(de)asgpr配體(ti)(ti)包括(kuo)通(tong)過三(san)價支鏈接(jie)頭附接(jie)的(de)三(san)種galnac衍生物；

202、(iii)在(zai)位置1、2、4、6、8、12、14、15、17、和19至(zhi)21處的(de)(de)2'-ome修飾，以及在(zai)位置3、5、7、9至(zhi)11、13、16、和18處的(de)(de)2'-f修飾；和

203、(iv)在(zai)核(he)苷酸(suan)位置(zhi)1和2之間，和在(zai)核(he)苷酸(suan)位置(zhi)2和3(從5'端計數)之間的(de)硫(liu)代磷酸(suan)酯核(he)苷酸(suan)間鍵(jian)聯；

204、和

205、(b)一個反義鏈，其具有：

206、(i)25個核苷(gan)酸(suan)的長度；

207、(ii)在位(wei)置(zhi)1、4、6、7、9、11至13、15、17、和19至23處的2'-ome修飾(shi)，在位(wei)置(zhi)2、3、5、8、10、14、16、和18處的2'-f修飾(shi)，以及在位(wei)置(zhi)24和25處的脫氧核苷酸(例如，dt)(從5'端(duan)計數)；和

208、(iii)在(zai)核苷酸(suan)位(wei)置1和(he)2之(zhi)間(jian)(jian)、核苷酸(suan)位(wei)置2和(he)3之(zhi)間(jian)(jian)、核苷酸(suan)位(wei)置21和(he)22之(zhi)間(jian)(jian)、和(he)核苷酸(suan)位(wei)置22和(he)23之(zhi)間(jian)(jian)的硫代磷酸(suan)酯核苷酸(suan)間(jian)(jian)鍵聯(從5'端計(ji)數(shu))；

209、其中該dsrna試劑在該反義(yi)鏈的3'-端具有四個(ge)核(he)苷酸突出端，和在該反義(yi)鏈的5'-端的一個(ge)平端。

210、在另(ling)一個具(ju)體實施例中，本發明的(de)dsrna試(shi)劑包括：

211、(a)一個有義鏈，其具有：

212、(i)21個核(he)苷酸的長度(du)；

213、(ii)一個附接(jie)至3'端的asgpr配體(ti)，其中(zhong)所述的asgpr配體(ti)包括通(tong)過三價支鏈(lian)接(jie)頭附接(jie)的三種galnac衍生物；

214、(iii)在位置1至6、8、和12至21處(chu)的2'-ome修(xiu)飾(shi)(shi)，以及在位置7、和9至11處(chu)的2'-f修(xiu)飾(shi)(shi)；和

215、(iv)在核(he)苷酸位(wei)(wei)置1和(he)(he)2之間，和(he)(he)在核(he)苷酸位(wei)(wei)置2和(he)(he)3(從(cong)5'端(duan)計(ji)數)之間的硫(liu)代磷酸酯(zhi)核(he)苷酸間鍵聯；

216、和

217、(b)一個(ge)反義鏈，其具有：

218、(i)23個核苷酸的長(chang)度；

219、(ii)在位置1、3至5、7、8、10至13、15、和(he)(he)17至23處的2'-ome修(xiu)飾(shi)，以及在位置2、6、9、14、和(he)(he)16處的2'-f修(xiu)飾(shi)(從5'端計數)；和(he)(he)

220、(iii)在核(he)苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)1和2之間(jian)、核(he)苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)2和3之間(jian)、核(he)苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)21和22之間(jian)、和核(he)苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)位置(zhi)(zhi)22和23之間(jian)的(de)硫代(dai)磷酸(suan)酯核(he)苷(gan)(gan)(gan)酸(suan)間(jian)鍵聯(從5'端計數(shu))；

221、其中(zhong)該(gai)dsrna試劑具有在該(gai)反義鏈(lian)(lian)的(de)(de)3'-端(duan)的(de)(de)兩(liang)個核苷(gan)酸突出端(duan)，和(he)在該(gai)反義鏈(lian)(lian)的(de)(de)5'-端(duan)的(de)(de)一個平端(duan)。

222、在另一個(ge)具體實施例中(zhong)，本發明的(de)dsrna試劑包括：

223、(a)一個有(you)(you)義鏈，其具有(you)(you)：

224、(i)21個核苷酸(suan)的長(chang)度(du)；

225、(ii)一個附(fu)接至3'端的(de)(de)asgpr配體，其中所(suo)述的(de)(de)asgpr配體包括(kuo)通過(guo)三價支鏈接頭附(fu)接的(de)(de)三種galnac衍生(sheng)物(wu)；

226、(iii)在位置1至6、8、和12至21處的2'-ome修飾，以及在位置7、和9至11處的2'-f修飾；和

227、(iv)在核苷酸位置1和2之(zhi)間，和在核苷酸位置2和3(從5'端(duan)計數(shu))之(zhi)間的硫(liu)代磷(lin)酸酯核苷酸間鍵聯(lian)；

228、和

229、(b)一個反義(yi)鏈，其具(ju)有：

230、(i)23個(ge)核苷酸的長度；

231、(ii)在位(wei)置(zhi)1、3至(zhi)5、7、10至(zhi)13、15、和(he)17至(zhi)23處(chu)的2'-ome修(xiu)飾，以及在位(wei)置(zhi)2、6、8、9、14、和(he)16處(chu)的2'-f修(xiu)飾(從5'端計(ji)數)；和(he)

232、(iii)在核(he)苷酸位(wei)(wei)置1和(he)2之(zhi)(zhi)間、核(he)苷酸位(wei)(wei)置2和(he)3之(zhi)(zhi)間、核(he)苷酸位(wei)(wei)置21和(he)22之(zhi)(zhi)間、和(he)核(he)苷酸位(wei)(wei)置22和(he)23之(zhi)(zhi)間的硫代磷酸酯核(he)苷酸間鍵聯(從5'端計數)；

233、其中該(gai)dsrna試劑具有在該(gai)反義鏈的(de)3'-端(duan)(duan)(duan)的(de)兩個核(he)苷酸突出端(duan)(duan)(duan)，和在該(gai)反義鏈的(de)5'-端(duan)(duan)(duan)的(de)一個平端(duan)(duan)(duan)。

234、在另一(yi)個具(ju)體實施例中，本發明的dsrna試劑包括：

235、(a)一個有義鏈，其具(ju)有：

236、(i)19個(ge)核苷酸的長度；

237、(ii)一個附接(jie)(jie)至(zhi)3'端的(de)asgpr配體，其中所述的(de)asgpr配體包括通(tong)過三(san)價支鏈接(jie)(jie)頭附接(jie)(jie)的(de)三(san)種galnac衍生物；

238、(iii)在位置(zhi)1至4、6、和(he)10至19處的2'-ome修飾，以及(ji)在位置(zhi)5、和(he)7至9處的2'-f修飾；和(he)

239、(iv)在核苷酸(suan)位置(zhi)1和(he)2之(zhi)間(jian)，和(he)在核苷酸(suan)位置(zhi)2和(he)3(從(cong)5'端計數(shu))之(zhi)間(jian)的硫代磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間(jian)鍵聯(lian)；

240、和

241、(b)一個反義鏈，其具有：

242、(i)21個核苷酸(suan)的長度(du)；

243、(ii)在位置(zhi)1、3至(zhi)(zhi)5、7、10至(zhi)(zhi)13、15、和(he)17至(zhi)(zhi)21處(chu)的(de)2'-ome修飾，以及在位置(zhi)2、6、8、9、14、和(he)16處(chu)的(de)2'-f修飾(從5'端計數(shu))；和(he)

244、(iii)在核(he)(he)苷(gan)酸位置(zhi)(zhi)1和(he)(he)2之(zhi)間(jian)(jian)、核(he)(he)苷(gan)酸位置(zhi)(zhi)2和(he)(he)3之(zhi)間(jian)(jian)、核(he)(he)苷(gan)酸位置(zhi)(zhi)19和(he)(he)20之(zhi)間(jian)(jian)、和(he)(he)核(he)(he)苷(gan)酸位置(zhi)(zhi)20和(he)(he)21之(zhi)間(jian)(jian)的(de)硫代(dai)磷(lin)酸酯核(he)(he)苷(gan)酸間(jian)(jian)鍵(jian)聯(lian)(從5'端計數(shu))；

245、其中(zhong)該dsrna試劑具(ju)有在(zai)該反義(yi)鏈的(de)(de)3'-端(duan)的(de)(de)兩個(ge)(ge)核苷酸突出端(duan)，和在(zai)該反義(yi)鏈的(de)(de)5'-端(duan)的(de)(de)一個(ge)(ge)平(ping)端(duan)。

246、在一個(ge)實施例(li)中，在此描述的(de)(de)該dsrna試劑進(jin)一步包括在從該反義(yi)(yi)形(xing)式的(de)(de)5'-端(duan)計數(shu)的(de)(de)位置(zhi)(zhi)7處(chu)、在從有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)5'-端(duan)計數(shu)的(de)(de)位置(zhi)(zhi)15處(chu)、在從該有義(yi)(yi)鏈的(de)(de)5'-端(duan)計數(shu)的(de)(de)位置(zhi)(zhi)21處(chu)、或在其(qi)組合位置(zhi)(zhi)處(chu)的(de)(de)熱不穩定性(xing)修飾。

247、在一(yi)(yi)個方(fang)面中，本發(fa)明涉及一(yi)(yi)種(zhong)能(neng)夠抑制靶(ba)基因表達的(de)(de)(de)dsrna試劑(ji)。該(gai)(gai)dsrna試劑(ji)包括(kuo)有(you)義鏈(lian)(lian)和反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)，每條鏈(lian)(lian)具(ju)有(you)14至40個核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)。該(gai)(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)含有(you)至少一(yi)(yi)種(zhong)熱不(bu)穩(wen)定性(xing)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)，其中至少一(yi)(yi)個所述(shu)的(de)(de)(de)熱不(bu)穩(wen)定性(xing)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)在與該(gai)(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)種(zhong)子區相對的(de)(de)(de)位點(dian)處(chu)或接近的(de)(de)(de)位點(dian)處(chu)(即，在該(gai)(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)的(de)(de)(de)位置2-8處(chu))發(fa)生(sheng)，例如，當有(you)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)長度是(shi)21個核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)時，該(gai)(gai)熱不(bu)穩(wen)定性(xing)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)在該(gai)(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5'-端(duan)(duan)的(de)(de)(de)位置14-17之間發(fa)生(sheng)。該(gai)(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)包括(kuo)小(xiao)于被(bei)11個核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)長度分(fen)開(kai)的(de)(de)(de)空間上需要的(de)(de)(de)2'-ome修飾的(de)(de)(de)兩個經修飾的(de)(de)(de)核(he)酸(suan)(suan)(suan)。例如，這兩個經修飾的(de)(de)(de)核(he)酸(suan)(suan)(suan)是(shi)在該(gai)(gai)反(fan)(fan)義鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)5’端(duan)(duan)的(de)(de)(de)位置2和14處(chu)。

248、在(zai)一(yi)個實施例(li)中(zhong)，該dsrna試(shi)劑的(de)(de)(de)(de)有義(yi)鏈(lian)進一(yi)步包括在(zai)該有義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)裂解(jie)位點(dian)處(chu)的(de)(de)(de)(de)易被(bei)核(he)(he)酸內切酶修(xiu)飾的(de)(de)(de)(de)核(he)(he)苷酸。在(zai)一(yi)個實例(li)中(zhong)，該易被(bei)核(he)(he)酸內切酶修(xiu)飾的(de)(de)(de)(de)核(he)(he)苷酸是在(zai)從該有義(yi)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)5'端的(de)(de)(de)(de)位置11處(chu)。

249、在(zai)一(yi)個(ge)實(shi)施(shi)例(li)中，該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)進一(yi)步包括(kuo)為該(gai)核苷(gan)酸(suan)提供(gong)小于(yu)或等于(yu)2'-ome修(xiu)飾的(de)(de)空(kong)間(jian)體積(ji)的(de)(de)空(kong)間(jian)體積(ji)的(de)(de)第(di)三(san)經(jing)修(xiu)飾的(de)(de)核苷(gan)酸(suan)，并(bing)且該(gai)第(di)三(san)經(jing)修(xiu)飾的(de)(de)核苷(gan)酸(suan)是(shi)在(zai)從該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端的(de)(de)位(wei)置(zhi)6-10處。例(li)如，第(di)三(san)經(jing)修(xiu)飾的(de)(de)核苷(gan)酸(suan)是(shi)在(zai)從該(gai)反(fan)義(yi)鏈(lian)的(de)(de)5'端的(de)(de)位(wei)置(zhi)10處。

250、針(zhen)對(dui)該熱不穩定性核苷酸(suan)的(de)(de)(de)實(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)(shi)例(li)與(yu)式(shi)(i)中(zhong)針(zhen)對(dui)c1的(de)(de)(de)上(shang)(shang)述(shu)描述(shu)的(de)(de)(de)各種(zhong)實(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)(shi)例(li)是(shi)(shi)類似的(de)(de)(de)。針(zhen)對(dui)經修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)、小于(yu)空間上(shang)(shang)需要的(de)(de)(de)2'-ome修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)核酸(suan)的(de)(de)(de)實(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)(shi)例(li)與(yu)針(zhen)對(dui)在(zai)式(shi)(i)中(zhong)的(de)(de)(de)t1’、t2'、和(he)t3’的(de)(de)(de)上(shang)(shang)述(shu)描述(shu)的(de)(de)(de)各種(zhong)實(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)(shi)例(li)是(shi)(shi)類似的(de)(de)(de)。描述(shu)結合至(zhi)式(shi)i的(de)(de)(de)dsrna試劑t的(de)(de)(de)長(chang)度、突出端、另外的(de)(de)(de)修(xiu)飾(shi)、和(he)配體的(de)(de)(de)實(shi)(shi)(shi)施(shi)(shi)(shi)例(li)在(zai)此處是(shi)(shi)合適的(de)(de)(de)。

251、本發(fa)明進(jin)一(yi)(yi)步涉(she)(she)及(ji)如(ru)在(zai)此描述的(de)(de)用(yong)于抑(yi)制靶(ba)基因表達的(de)(de)dsrna試劑的(de)(de)用(yong)途。在(zai)一(yi)(yi)個實施(shi)例中，本發(fa)明進(jin)一(yi)(yi)步涉(she)(she)及(ji)用(yong)于抑(yi)制在(zai)體(ti)外的(de)(de)靶(ba)基因表達的(de)(de)dsrna試劑的(de)(de)用(yong)途。

252、本(ben)發明(ming)進一步涉及如在此描述(shu)的用于抑制(zhi)受(shou)試者中的靶基因表(biao)達的dsrna試劑(ji)。該(gai)受(shou)試者可以(yi)是任(ren)何動物，優(you)選(xuan)地是哺乳動物，更優(you)選(xuan)地是小鼠、大鼠、綿(mian)羊、牛、狗、貓、或人(ren)。

253、在一(yi)個方(fang)面中(zhong)，本發(fa)明涉及一(yi)種(zhong)能夠抑制靶基因表達(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)dsrna試劑。該(gai)(gai)(gai)dsrna試劑包(bao)括有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)和反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)，每條鏈(lian)(lian)具有14至40個核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)。該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)包(bao)括接近(jin)(jin)該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)裂(lie)(lie)(lie)解(jie)位(wei)(wei)點(dian)(dian)處(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)易被核(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)內(nei)切(qie)酶(mei)修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(例(li)(li)如，dna、rna、或(huo)2'-f)。例(li)(li)如，該(gai)(gai)(gai)易被核(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)內(nei)切(qie)酶(mei)修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)是在從該(gai)(gai)(gai)有義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5'端的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)(wei)置11處(chu)。發(fa)生在接近(jin)(jin)裂(lie)(lie)(lie)解(jie)位(wei)(wei)點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)該(gai)(gai)(gai)核(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)內(nei)切(qie)酶(mei)易發(fa)生的(de)(de)(de)(de)(de)(de)修(xiu)飾(shi)可以(yi)影響該(gai)(gai)(gai)裂(lie)(lie)(lie)解(jie)位(wei)(wei)點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感性。例(li)(li)如，接近(jin)(jin)該(gai)(gai)(gai)裂(lie)(lie)(lie)解(jie)位(wei)(wei)點(dian)(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熱不穩定性修(xiu)飾(shi)可以(yi)提供(gong)在裂(lie)(lie)(lie)解(jie)位(wei)(wei)點(dian)(dian)處(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)內(nei)切(qie)酶(mei)敏感性。該(gai)(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)包(bao)括小于被11個核(he)苷(gan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)長(chang)度分開的(de)(de)(de)(de)(de)(de)空(kong)間上(shang)需要的(de)(de)(de)(de)(de)(de)2'-ome修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩個經修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)。例(li)(li)如，這(zhe)兩個經修(xiu)飾(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)酸(suan)(suan)(suan)(suan)是在該(gai)(gai)(gai)反義(yi)(yi)鏈(lian)(lian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)5’端的(de)(de)(de)(de)(de)(de)位(wei)(wei)置2和14處(chu)。

254、在另一個方(fang)(fang)面(mian)中，本(ben)發(fa)明(ming)進一步(bu)(bu)提供了一種用于(yu)通過皮(pi)下或靜脈(mo)內給(gei)(gei)予向受試(shi)(shi)者(zhe)的(de)(de)特定(ding)靶(ba)標(biao)遞(di)送(song)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)dsrna的(de)(de)方(fang)(fang)法。本(ben)發(fa)明(ming)進一步(bu)(bu)提供了用于(yu)在通過皮(pi)下或靜脈(mo)內給(gei)(gei)予向受試(shi)(shi)者(zhe)的(de)(de)特定(ding)靶(ba)標(biao)遞(di)送(song)所述(shu)試(shi)(shi)劑的(de)(de)方(fang)(fang)法中使用的(de)(de)本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)dsrna試(shi)(shi)劑。

255、特(te)別(bie)地，本發明涉及以下各項：

256、1.一種能夠抑制靶基因(yin)表達的雙鏈(lian)rna(dsrna)試劑，包括有(you)義(yi)鏈(lian)和反義(yi)鏈(lian)，每條鏈(lian)具(ju)有(you)14至40核苷(gan)酸，其中該dsrna試劑由式(i)表示(shi)：

257、

258、其中：

259、b1、b2、b3、b1'、b2'、b3’、和(he)b4'各自獨(du)立地表示含有一種修飾(shi)的核苷酸(suan)，該(gai)(gai)修飾(shi)選自下組，該(gai)(gai)組由(you)以下各項組成：2'-o烷基、2'-經取代(dai)的烷氧基、2'-經取代(dai)的烷基、2'-鹵(lu)代(dai)、ena、和(he)bna/lna；

260、c1是一種位(wei)于與該(gai)反義(yi)鏈的種子(zi)區(qu)(位(wei)置2-8)相對(dui)的位(wei)點(dian)處的熱(re)不穩定性核苷酸；

261、t1、t1’、t2’、和t3’各(ge)自獨立地(di)表(biao)示包括一(yi)種修(xiu)飾的核苷(gan)酸(suan)，該修(xiu)飾為(wei)該核苷(gan)酸(suan)提供小于(yu)或等(deng)于(yu)2’-ome修(xiu)飾的空(kong)間體積(ji)的空(kong)間體積(ji)；

262、每(mei)個n1、n3、和q1的長度(du)獨立地是(shi)4至15個核苷酸(suan)；

263、每個n5、q3、和q7的長(chang)度(du)獨(du)立地是(shi)1-6個核苷(gan)酸(suan)；

264、每個q2和(he)q6的長度獨立地是(shi)1-3個核苷酸(suan)；

265、q5的長(chang)度獨立地(di)是(shi)0-10個(ge)核苷(gan)酸；并且(qie)

266、每個n2、n4、和q4的長(chang)度獨立地是0-3個核(he)苷酸。

267、2.如(ru)第1項所(suo)述的dsrna試劑，其中n4、q2、和q6各自是(shi)1。

268、3.如(ru)第1項所述的dsrna試(shi)劑，其中n2、n4、q2、q4、和q6各自是1。

269、4.如第1項所(suo)述的dsrna試(shi)劑(ji)，其中t1’和(he)t3’被11個核苷酸長度分開。

270、5.如第1項所述(shu)的(de)dsrna試劑，其中c1位(wei)于(yu)與(yu)該反義鏈(lian)的(de)5’-端(duan)的(de)位(wei)置5-8相對的(de)位(wei)點(dian)處。

271、6.如權利要求(qiu)5所(suo)述的(de)(de)dsrna試劑，其(qi)中當該有義鏈的(de)(de)長度是(shi)19-22個核苷酸(suan)，并且n4是(shi)1時，c1位(wei)于該有義鏈的(de)(de)5’-端的(de)(de)位(wei)置14-17處。

272、7.如第(di)1項所述(shu)的dsrna試劑，其中t1’位(wei)于從該(gai)反義鏈的5’端(duan)的位(wei)置(zhi)14處，并且(qie)q2是1。

273、8.如第1項所述的(de)dsrna試劑(ji)，其中t3’位于從該反義鏈的(de)5’端的(de)位置2處(chu)，并且q6是1。

274、9.如第1項所(suo)述的dsrna試劑，其中t1位(wei)于該有義鏈的裂解位(wei)點處(chu)。

275、10.如第1項所述(shu)的(de)dsrna試(shi)劑，其中當該有義鏈的(de)長度是19-22個核苷(gan)酸，并且(qie)n2是1時(shi)，t1位于從該有義鏈的(de)5’端的(de)位置11處。

276、11.如第1項所(suo)述的(de)dsrna試劑，其(qi)中t2’位(wei)于從該反義鏈的(de)5’端的(de)位(wei)置6-10處(chu)，并(bing)且q4是1。

277、12.如(ru)第(di)1項所述的dsrna試劑，其中b1、b2、b3、b1’、b2’、b3’、和b4’各自含有(you)2’-ome修飾。

278、13.如第1項(xiang)(xiang)所述的dsrna試劑，其(qi)中c1具有選(xuan)自(zi)下組(zu)的熱不穩定(ding)性(xing)修飾，該(gai)組(zu)由(you)以下各項(xiang)(xiang)組(zu)成(cheng)

279、與在該反義鏈中相對的核苷酸的錯配；

280、選自下組的(de)脫堿基修飾，該(gai)組由(you)以下各項組成：

281、以及

282、選自下(xia)組(zu)的糖修飾，該組(zu)由以下(xia)各項組(zu)成：

283、其中b是經修(xiu)飾(shi)的或(huo)(huo)未經修(xiu)飾(shi)的核堿基(ji)，r1和r2獨(du)立(li)地(di)是h、鹵(lu)素、or3、或(huo)(huo)烷(wan)基(ji)；并且r3是h、烷(wan)基(ji)、環烷(wan)基(ji)、芳基(ji)、芳烷(wan)基(ji)、雜芳基(ji)或(huo)(huo)糖(tang)。

284、14.如第13項所述(shu)的dsrna試劑，其中該(gai)熱不穩定性修(xiu)飾是一種選(xuan)自下(xia)(xia)組的錯配(pei)，該(gai)組由以下(xia)(xia)各項組成：g:g、g:a、g:u、g:t、a:a、a:c、c:c、c:u、c:t、u:u、t:t、和u:t；并且(qie)任選(xuan)地，在該(gai)錯配(pei)對中至少一個核堿基是2’-脫(tuo)氧核堿基。

285、15.如第13項所述的dsrna試劑，其中該熱不穩定性修(xiu)飾是gna或

286、16.如第1項所述的dsrna試(shi)劑(ji)，其中t1、t1’、t2’和(he)t3’各(ge)自獨立地選自dna、rna、lna、2’-f、和(he)2’-f-5’-甲基。

287、17.如第1項所(suo)述的dsrna試劑，其中t1是dna。

288、18.如第1項所述(shu)的dsrna試劑，其中t1’是(shi)dna、rna或(huo)lna。

289、19.如第1項(xiang)所述的dsrna試劑，其中t2’是dna或rna。

290、20.如(ru)第1項所述(shu)的dsrna試劑，其中t3’是dna或rna。

291、21.如(ru)第(di)1項(xiang)所述的dsrna試劑，其(qi)中每個(ge)有義鏈(lian)和(he)反義鏈(lian)獨立地由以下各項(xiang)進行(xing)修飾：無環核苷(gan)酸(suan)、lna、hna、cena、2’-甲氧基(ji)(ji)(ji)乙基(ji)(ji)(ji)、2’-o-甲基(ji)(ji)(ji)、2’-o-烯丙基(ji)(ji)(ji)、2’-c-烯丙基(ji)(ji)(ji)、2’-脫(tuo)氧、2’-氟、2’-o-n-甲基(ji)(ji)(ji)乙酰胺基(ji)(ji)(ji)(2’-o-nma)、2’-o-二(er)甲基(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)乙氧基(ji)(ji)(ji)乙基(ji)(ji)(ji)(2’-o-dmaeoe)、2’-o-氨基(ji)(ji)(ji)丙基(ji)(ji)(ji)(2’-o-ap)、或2’-ara-f。

292、22如(ru)第1項所述的dsrna試劑，其中每個有(you)義(yi)鏈(lian)和反義(yi)鏈(lian)含有(you)至少(shao)兩(liang)個不(bu)同(tong)的修飾。

293、23.如(ru)第1項(xiang)所(suo)述(shu)的dsrna試劑(ji)，其中(zhong)該dsrna試劑(ji)不含有任何2’-f修飾。

294、24.如(ru)第1項(xiang)所述(shu)的dsrna試(shi)劑，其(qi)中該(gai)有(you)義(yi)鏈和(he)/或反義(yi)鏈包(bao)括一個或多個硫(liu)代磷酸酯(zhi)或甲(jia)基(ji)膦酸酯(zhi)核(he)苷酸間鍵聯的嵌(qian)段(duan)。

295、25.如第(di)24項所述的(de)dsrna試(shi)劑，其中(zhong)該有義鏈包括兩(liang)個(ge)硫代磷(lin)酸酯(zhi)(zhi)或甲基膦酸酯(zhi)(zhi)核苷酸間(jian)鍵(jian)聯的(de)一個(ge)嵌(qian)段(duan)。

296、26.如第24項所述的(de)dsrna試劑，其中該反義鏈包括被16-18個(ge)磷(lin)酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間鍵聯分(fen)開的(de)兩(liang)個(ge)硫代磷(lin)酸(suan)酯(zhi)或甲基膦酸(suan)酯(zhi)核苷酸(suan)間鍵聯的(de)兩(liang)個(ge)嵌段(duan)。

297、27.如第1項所述(shu)的dsrna試劑，每個(ge)有義(yi)鏈(lian)和反義(yi)鏈(lian)具有15-30個(ge)核(he)苷(gan)酸。

298、28.如(ru)第1項所述的dsrna試劑，其(qi)中該有義鏈(lian)具(ju)有19-22個核苷(gan)酸，并且該反義鏈(lian)具(ju)有19-25個核苷(gan)酸。

299、29.如第1項(xiang)所述的dsrna試(shi)劑，其中該(gai)有義鏈(lian)具(ju)有21個核(he)苷酸，并且(qie)該(gai)反義鏈(lian)具(ju)有23個核(he)苷酸。

300、30.如(ru)第1項(xiang)所述(shu)的(de)(de)dsrna試劑，其中(zhong)該dsrna試劑具有(you)1-10個核(he)苷(gan)酸長度(du)的(de)(de)3’和/或(huo)5’突(tu)出(chu)端(duan)。

301、31.如第1項所述的(de)dsrna試(shi)劑，其中(zhong)該dsrna試(shi)劑具(ju)有在(zai)(zai)該反(fan)義(yi)鏈的(de)3’-端(duan)處(chu)(chu)的(de)一(yi)個3’突出端(duan)，以及在(zai)(zai)該反(fan)義(yi)鏈的(de)5’-端(duan)處(chu)(chu)的(de)一(yi)個平(ping)端(duan)。

302、32.如第(di)1項所述的(de)(de)dsrna試劑，其(qi)中該dsrna試劑具有在該有義鏈的(de)(de)5’-端處的(de)(de)一個(ge)5’突出(chu)端。

303、33.如第(di)1項(xiang)所述的(de)(de)dsrna試劑，其中(zhong)在雙鏈體(ti)中(zhong)的(de)(de)該反義鏈的(de)(de)5’-端的(de)(de)位置(zhi)1處的(de)(de)核苷(gan)酸選(xuan)自下(xia)組，該組由(you)以下(xia)各項(xiang)組成：a、da、du、u、和(he)dt。

304、34.如第(di)(di)1項所述的dsrna試劑(ji)，其(qi)中從該反義鏈(lian)的5’-端的第(di)(di)一、第(di)(di)二(er)和(he)第(di)(di)三堿基對中的至少一個是au堿基對。

305、35.如(ru)第1項所述的dsrna試劑，進一步包(bao)括(kuo)至少(shao)一個asgpr配體。

306、36.如第(di)35項(xiang)所述的dsrna試劑，其中(zhong)該(gai)(gai)asgpr配體附接至該(gai)(gai)有義鏈的3’端。

307、37.如第35項所述的(de)dsrna試(shi)劑，其中該asgpr配(pei)體是通過一(yi)種二(er)價(jia)或(huo)三價(jia)支鏈接(jie)頭而附接(jie)的(de)一(yi)種或(huo)多種galnac衍生(sheng)物。

308、38.如(ru)第(di)37項所(suo)述的(de)dsrna試劑(ji)，其中該asgpr配體是：

309、

310、39.一種能夠抑制(zhi)靶(ba)基因表達的dsrna試劑，包括(kuo)有義鏈和反義鏈，每條鏈具(ju)有14至40個核苷酸，其中：

311、該(gai)有義(yi)鏈含有至少一(yi)個熱(re)不(bu)(bu)穩(wen)(wen)定性核(he)苷(gan)酸(suan)，并(bing)且至少一(yi)個所(suo)述的熱(re)不(bu)(bu)穩(wen)(wen)定性核(he)苷(gan)酸(suan)出(chu)現在與(yu)該(gai)反義(yi)鏈的種子區(位(wei)置2-8處)相對(dui)的位(wei)點處；并(bing)且

312、該(gai)反義鏈含有至少(shao)兩個經修飾的(de)、為該(gai)核苷酸(suan)提供小于(yu)或等(deng)于(yu)2’-ome修飾的(de)空間體積的(de)空間體積的(de)核苷酸(suan)，其中所述經修飾的(de)核苷酸(suan)被11個核苷酸(suan)長度分開(kai)。

313、40.如第39項所(suo)述的(de)(de)dsrna試劑(ji)，其中該有義鏈進一步包括該有義鏈的(de)(de)裂解位(wei)點處的(de)(de)易(yi)被核(he)酸(suan)內切酶修飾的(de)(de)核(he)苷酸(suan)。

314、41.如第39項所述的(de)dsrna試(shi)劑，其(qi)中(zhong)該(gai)反(fan)(fan)義(yi)鏈進一步包括為該(gai)核苷酸提供小(xiao)于或等(deng)于2’-ome修飾(shi)的(de)空(kong)間體(ti)積(ji)的(de)空(kong)間體(ti)積(ji)的(de)第三經(jing)修飾(shi)的(de)核苷酸，并且該(gai)第三經(jing)修飾(shi)的(de)核苷酸位于從該(gai)反(fan)(fan)義(yi)鏈的(de)5’端的(de)位置6-10處。

315、42.如(ru)第39項所述的dsrna試(shi)劑，其(qi)中(zhong)該熱不穩定性核苷(gan)酸(suan)位(wei)于該有義(yi)鏈的5’-端(duan)的位(wei)置14-17處。

316、43.如第39項所述的dsrna試劑(ji)，其中為該核苷酸提供小(xiao)于(yu)(yu)或等于(yu)(yu)2’-ome修(xiu)(xiu)飾的空間(jian)體積的空間(jian)體積的兩(liang)個經修(xiu)(xiu)飾的核苷酸位于(yu)(yu)從該反義鏈的5’端的位置2和14處(chu)。

317、44.如第(di)40項所述(shu)的dsrna試劑，其中該易被核酸內切酶修(xiu)飾的核苷酸位于從該有義鏈(lian)的5’端的位置(zhi)11處。

318、45.如第41項所(suo)述的(de)dsrna試劑，其中為(wei)該(gai)核(he)苷(gan)酸(suan)提供小于(yu)或等(deng)于(yu)2’-ome修飾的(de)空(kong)間體積(ji)的(de)空(kong)間體積(ji)的(de)第三經修飾的(de)核(he)苷(gan)酸(suan)位于(yu)從該(gai)反義(yi)鏈的(de)5’端的(de)位置10處(chu)。

319、46.如第(di)39項所述的dsrna試劑，其中(zhong)該熱不穩定性核苷(gan)酸含有選自下組(zu)的修飾，該組(zu)由以(yi)下各項組(zu)成

320、與在該(gai)反義鏈中相對(dui)的(de)核(he)苷酸的(de)錯配；

321、選自下組(zu)的脫堿基修飾，該組(zu)由以下各項組(zu)成(cheng)：

322、以及

323、選自下(xia)組(zu)的糖(tang)修(xiu)飾，該組(zu)由以下(xia)各項(xiang)組(zu)成：

324、

325、其中(zhong)b是(shi)經(jing)修飾(shi)的(de)(de)或(huo)未經(jing)修飾(shi)的(de)(de)核堿基(ji)(ji)(ji)，r1和r2獨(du)立地是(shi)h、鹵素(su)、or3、或(huo)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)；并(bing)且r3是(shi)h、烷(wan)基(ji)(ji)(ji)、環烷(wan)基(ji)(ji)(ji)、芳(fang)基(ji)(ji)(ji)、芳(fang)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)、雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)或(huo)糖。

326、47.如第39項所述的(de)dsrna試劑，其中為(wei)該(gai)核苷酸提供小于或等于2’-ome修(xiu)飾的(de)空(kong)間(jian)體積(ji)的(de)空(kong)間(jian)體積(ji)的(de)經修(xiu)飾的(de)核苷酸包括獨(du)立(li)地(di)選自(zi)dna、rna、lna、2’-f、和(he)2’-f-5’-甲基的(de)修(xiu)飾。

327、48.如第(di)39項所述的(de)dsrna試劑，其中每(mei)個有義(yi)鏈和反義(yi)鏈獨立地由以下各項進行修飾：無環核苷酸(suan)、lna、hna、cena、2’-甲(jia)氧基乙(yi)基、2’-o-甲(jia)基、2’-o-烯(xi)丙(bing)(bing)基、2’-c-烯(xi)丙(bing)(bing)基、2’-脫(tuo)氧、2’-氟、2’-o-n-甲(jia)基乙(yi)酰(xian)胺基(2’-o-nma)、2’-o-二甲(jia)基氨基乙(yi)氧基乙(yi)基(2’-o-dmaeoe)、2’-o-氨基丙(bing)(bing)基(2’-o-ap)、或(huo)2’-ara-f。

328、49.如第39項所述的dsrna試劑(ji)，其中每個有義鏈和(he)反義鏈含(han)有至少兩個不(bu)同的修飾。

329、50.如第39項所述的(de)dsrna試劑，其中該dsrna試劑不含有任(ren)何(he)2’-f修飾。

330、51.如第39項(xiang)所述的dsrna試劑，其中該(gai)有(you)義鏈(lian)(lian)具有(you)19-22個(ge)核(he)苷酸，并且該(gai)反(fan)義鏈(lian)(lian)具有(you)19-25個(ge)核(he)苷酸。

331、52.如第39項所述的dsrna試劑(ji)，其中(zhong)該有(you)義(yi)鏈具有(you)21個核苷酸，并(bing)且該反義(yi)鏈具有(you)23個核苷酸。

332、53.如第(di)39項所述的(de)dsrna試劑(ji)(ji)，其中該dsrna試劑(ji)(ji)具有在(zai)該反義鏈的(de)3’-端(duan)處的(de)一個3’突(tu)出端(duan)，以(yi)及在(zai)該反義鏈的(de)5’-端(duan)處的(de)一個平端(duan)。

333、54.如第39項所述的dsrna試劑，進一(yi)步(bu)包括(kuo)至(zhi)少(shao)一(yi)個asgpr配體。

334、55.如第54項所述的(de)dsrna試劑，其中該asgpr配體是通過一(yi)種(zhong)二(er)價或三價支鏈接頭而附接的(de)一(yi)種(zhong)或多種(zhong)galnac衍生物。

335、56.一(yi)種藥(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)，包括(kuo)單獨的或(huo)與一(yi)種藥(yao)學上可接(jie)受的載(zai)體或(huo)賦(fu)形劑(ji)組(zu)合的根據以(yi)上各(ge)項(xiang)中任一(yi)項(xiang)所(suo)述的dsrna試劑(ji)。

336、57.一種用于(yu)抑(yi)制(zhi)靶(ba)基因(yin)表達的方法，包括以(yi)一個(ge)足夠(gou)抑(yi)制(zhi)該靶(ba)基因(yin)表達的量給予(yu)根據以(yi)上各項中任一項所述的dsrna試劑的步(bu)驟。

337、58.如第57項所述的方法，其(qi)中(zhong)通過皮(pi)下或靜脈內給藥來(lai)給予該dsrna試劑。

338、59.一(yi)(yi)種通過給予根據(ju)以上各項中任(ren)一(yi)(yi)項所(suo)述的(de)(de)dsrna試劑(ji)來向(xiang)一(yi)(yi)位受試者的(de)(de)特定靶標遞送多核苷酸(suan)的(de)(de)方法。

339、60.如第59項所述(shu)的(de)(de)方法，其中所述(shu)給予(yu)步驟通過一種包括以(yi)下(xia)各項的(de)(de)給予(yu)手段進(jin)行(xing)：肌肉內的(de)(de)、支(zhi)氣管(guan)內的(de)(de)、胸膜(mo)內的(de)(de)、腹膜(mo)內的(de)(de)、動脈內的(de)(de)、經淋巴的(de)(de)、靜脈內的(de)(de)、皮(pi)下(xia)的(de)(de)、腦脊(ji)髓的(de)(de)或(huo)其組合。

340、61.一種(zhong)用(yong)于向(xiang)一位受試者(zhe)的(de)特定靶(ba)標遞(di)送多核苷酸的(de)方法(fa)，該(gai)方法(fa)包括(kuo)：通過皮下給藥將根據以上各項(xiang)中任一項(xiang)所述(shu)的(de)dsrna試劑遞(di)送進該(gai)受試者(zhe)，以使得該(gai)多核苷酸被(bei)遞(di)送至該(gai)受試者(zhe)的(de)特定靶(ba)標。

341、62.如第1項所(suo)述的dsrna試(shi)劑，其中式(i)進一步包(bao)括一個(ge)5’-乙烯基磷酸(suan)酯(vp)。

342、63.如第1項所述的dsrna試劑，其(qi)中(zhong)式(i)進一(yi)步包括一(yi)個經由該反義鏈或(huo)有義鏈的5’-端(duan)處的二硫代磷酸酯(ps2)鍵(jian)聯而連接的2’-脫氧胸苷。