本(ben)發明屬于生物醫藥(yao)領域，具體涉及trim22作(zuo)為系統性紅(hong)斑狼瘡標志物和/或其藥(yao)物靶點的應用(yong)。

背景技術：

1、系(xi)(xi)統性(xing)(xing)紅(hong)(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)(chuang)(chuang)(sle)是(shi)(shi)一種慢(man)性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)自身(shen)免(mian)疫性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)，可(ke)損害(hai)多個(ge)器官，其(qi)(qi)特征是(shi)(shi)產生各種致(zhi)病(bing)性(xing)(xing)自身(shen)抗(kang)體。t細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)在(zai)系(xi)(xi)統性(xing)(xing)紅(hong)(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)(chuang)(chuang)的(de)發生、發展中(zhong)起重(zhong)(zhong)要作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)，它們可(ke)觸發異(yi)(yi)常b細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)產生，而異(yi)(yi)常b細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)直接(jie)促(cu)進自身(shen)免(mian)疫和(he)病(bing)理過程的(de)發生。系(xi)(xi)統性(xing)(xing)紅(hong)(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)(chuang)(chuang)的(de)病(bing)因(yin)尚未(wei)明確(que)，但淋(lin)(lin)巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)過度增殖和(he)過度活化(hua)已被(bei)證(zheng)實是(shi)(shi)系(xi)(xi)統性(xing)(xing)紅(hong)(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)(chuang)(chuang)的(de)發病(bing)機(ji)制之一，其(qi)(qi)中(zhong)干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)異(yi)(yi)常表達(da)是(shi)(shi)其(qi)(qi)上(shang)游(you)主要的(de)致(zhi)病(bing)信號。由于現有(you)的(de)免(mian)疫抑(yi)制治(zhi)療選擇性(xing)(xing)差、副作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)大，因(yin)此(ci)探(tan)尋靶向干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)信號通(tong)路(lu)調控(kong)免(mian)疫細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)異(yi)(yi)常增殖的(de)關(guan)鍵干(gan)(gan)(gan)預靶點具有(you)重(zhong)(zhong)要臨床應用(yong)(yong)價值。i型(xing)(xing)干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)在(zai)系(xi)(xi)統性(xing)(xing)紅(hong)(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)(chuang)(chuang)的(de)免(mian)疫耐受紊亂(luan)中(zhong)起重(zhong)(zhong)要作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。一般來說，i型(xing)(xing)干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)通(tong)過維持(chi)抗(kang)原呈(cheng)遞、淋(lin)(lin)巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)活化(hua)、樹突狀細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)成熟(shu)以(yi)及誘導趨化(hua)因(yin)子(zi)和(he)共(gong)刺激分子(zi)表達(da)從而在(zai)系(xi)(xi)統性(xing)(xing)紅(hong)(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)(chuang)(chuang)中(zhong)發揮致(zhi)病(bing)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。研究已經證(zheng)明1，i型(xing)(xing)干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)反(fan)應調節t細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)存活和(he)遷(qian)移，而i型(xing)(xing)干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)被(bei)認為是(shi)(shi)活化(hua)t細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)存活因(yin)子(zi)并且對t細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)反(fan)應至關(guan)重(zhong)(zhong)要。然(ran)而，i型(xing)(xing)干(gan)(gan)(gan)擾(rao)素(su)對t細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)確(que)切作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)尚不(bu)清楚(chu)。

2、三結構域蛋(dan)白(bai)(trim)22是trim家族蛋(dan)白(bai)中(zhong)的(de)(de)一員，是一種干擾(rao)素誘導蛋(dan)白(bai)2-4，對細(xi)胞增(zeng)殖起著關鍵作用5,6。而各種報道已經證明干擾(rao)素誘導的(de)(de)trim22參與免疫應答和病毒感染(ran)7,8。

3、總(zong)的來說，盡管現(xian)(xian)代醫(yi)學在治(zhi)療(liao)(liao)(liao)各種疾(ji)病方(fang)面(mian)已經取(qu)得(de)了顯(xian)著的進步，但在應對(dui)sle這(zhe)樣(yang)的復(fu)雜(za)疾(ji)病時(shi)，仍然(ran)面(mian)臨著巨大的挑戰。特別是在抑制細胞(bao)增(zeng)殖、抗炎(yan)作(zuo)用(yong)(yong)、調(diao)控關鍵信號通路以(yi)及藥物分子設計等方(fang)面(mian)，現(xian)(xian)有的技術和治(zhi)療(liao)(liao)(liao)方(fang)法存在著顯(xian)著的缺陷(xian)。而利用(yong)(yong)干擾素(su)誘導的trim22作(zuo)為(wei)靶點探究對(dui)免疫細胞(bao)的異常(chang)增(zeng)殖和活化的作(zuo)用(yong)(yong)以(yi)及其作(zuo)為(wei)sle治(zhi)療(liao)(liao)(liao)靶點的可行性先前未有過報道。

技術實現思路

1、本發明所要解(jie)決的技(ji)術問(wen)題是針(zhen)對現(xian)有技(ji)術的不足，提(ti)供一種干擾素(su)誘(you)導蛋(dan)白trim22作為靶點在系(xi)統性紅(hong)斑狼瘡(chuang)治療中(zhong)的應用(yong)。

2、本發(fa)(fa)明利用公共數據庫發(fa)(fa)現trim22與sle的發(fa)(fa)病(bing)機(ji)制相關，并(bing)(bing)且(qie)通過實(shi)驗確定trim22在系(xi)統性紅斑(ban)狼瘡(sle)外周血cd3+t細胞(bao)(bao)上(shang)高表(biao)達(da)，同時結合臨床資(zi)料分析(xi)證明trim22可作(zuo)為sle的診斷(duan)標志物，并(bing)(bing)與sle的疾病(bing)活(huo)動相關，使(shi)得(de)trim22可以成為診治sle的新靶點(dian)。本發(fa)(fa)明首次(ci)探究(jiu)了(le)trim22在系(xi)統性紅斑(ban)狼瘡疾病(bing)發(fa)(fa)生發(fa)(fa)展(zhan)中的效用和機(ji)制，通過體外細胞(bao)(bao)實(shi)驗研究(jiu)了(le)其對(dui)t淋巴細胞(bao)(bao)增殖和活(huo)化的影響，證實(shi)了(le)干(gan)擾(rao)素α通過trim22調控(kong)t淋巴細胞(bao)(bao)從(cong)而參與sle發(fa)(fa)病(bing)，為sle的治療(liao)提供(gong)(gong)了(le)實(shi)驗基礎，提供(gong)(gong)了(le)一種靶向(xiang)干(gan)擾(rao)素α誘導的trim22對(dui)于治療(liao)sle的新策略。

3、為了實現上述技(ji)術目的(de)，本發明采用的(de)技(ji)術方(fang)案如(ru)下：一種干擾素(su)誘導蛋白trim22在以免疫細胞(bao)過度增(zeng)殖和活化為特征的(de)系統性紅斑狼瘡治療(liao)中的(de)應用。

4、本發明提(ti)供了trim22作(zuo)為系(xi)統(tong)性紅(hong)斑狼瘡標志物的(de)(de)應用(yong)，其中trim22的(de)(de)氨基酸序(xu)列如seq?id?no：1所示。

5、本發明還提供了trim22檢(jian)測(ce)試劑在制備用于(yu)診斷系統(tong)性(xing)紅斑狼瘡的(de)試劑盒中的(de)應用，其(qi)中trim22檢(jian)測(ce)試劑包含特異性(xing)擴增(zeng)trim22的(de)引物對。

6、所(suo)述特異性擴增trim22的引物對的核苷酸序列如seq?id?no：3和seq?id?no：4所(suo)示(shi)。

7、在本發明的一些實施例中，cd3+t細胞的trim22表達水平與系統性紅斑狼瘡(chuang)疾病活(huo)動(dong)度呈(cheng)正相關。

8、本發明的(de)一些實施(shi)例(li)中，系(xi)統性紅(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)不同臨床亞組中t細胞(bao)的(de)trim22表達水(shui)平(ping)有(you)顯著差異。

9、在(zai)本發(fa)(fa)明(ming)的一些(xie)實施例中，本發(fa)(fa)明(ming)所述的trim22促進t淋巴細胞系的增殖和活(huo)化。

10、在本(ben)發明的一些(xie)實施例中，trim22在t淋巴細(xi)胞系中以干擾素α依賴(lai)的方式(shi)誘導。

11、在(zai)本發明的一些實施例中，體外(wai)條件下，干擾(rao)素α(ifn-α)通過trim22促進t淋巴細胞的增殖(zhi)和活化。

12、具體(ti)地，本(ben)發明提供了(le)以(yi)下技術方案(an)：1.trim22作(zuo)為系統(tong)性(xing)紅斑狼(lang)瘡標志物的(de)應用(yong)，其中trim22的(de)氨基酸(suan)序列如seq?id?no：1所示。

13、2.trim22檢測試劑(ji)(ji)在(zai)制備(bei)用(yong)于(yu)診斷系(xi)統性紅(hong)斑(ban)狼瘡(chuang)的(de)試劑(ji)(ji)盒中的(de)應用(yong)，其中trim22的(de)氨基酸(suan)序列如seq?id?no：1所示。

14、3.根據項目2所述(shu)的應用，其中trim22檢測試劑包含特異性擴增trim22的引物對。

15、4.根據項目3所述(shu)的(de)(de)應用，其中所述(shu)特異(yi)性擴(kuo)增trim22的(de)(de)引物(wu)對(dui)的(de)(de)核苷酸序列(lie)如(ru)seq?id?no：3和seq?id?no：4所示。

16、5.調控t細胞增殖和活化的方法(fa)，其包含抑制和/或(huo)上調trim22的表達。

17、6.根(gen)據項目5所述的(de)(de)方(fang)(fang)法，其中抑制和/或上調trim22的(de)(de)表達是通過干(gan)擾(rao)素α依賴(lai)的(de)(de)方(fang)(fang)式被誘導的(de)(de)。

18、本發(fa)明提示了(le)在系統性紅(hong)斑狼瘡發(fa)生發(fa)展中ifn-α通過(guo)trim22調控t細胞(bao)的(de)增(zeng)殖和活(huo)化，提供了(le)trim22在以t細胞(bao)過(guo)度增(zeng)殖和活(huo)化為特征的(de)系統性紅(hong)斑狼瘡治(zhi)療靶點中的(de)應用。

技術特征：

1.trim22作為系統性紅(hong)斑(ban)狼(lang)瘡標(biao)志(zhi)物的(de)應用，其中(zhong)trim22的(de)氨基酸序列如seq?id?no：1所示。

2.trim22檢測試(shi)劑(ji)在制(zhi)備用(yong)于診斷系(xi)統性紅斑狼(lang)瘡的試(shi)劑(ji)盒中(zhong)的應用(yong)，其中(zhong)trim22的氨基酸序(xu)列如seq?id?no：1所示(shi)。

3.權利要求1或2所述的系統性(xing)紅斑狼瘡(chuang)(chuang)為哺乳(ru)動物系統性(xing)紅斑狼瘡(chuang)(chuang)，優選(xuan)人系統性(xing)紅斑狼瘡(chuang)(chuang)。

4.根(gen)據權(quan)利要求2所述(shu)的應用，其中trim22檢測試劑包含特異性(xing)擴增(zeng)trim22的引物(wu)對。

5.根據權利要求(qiu)4所述的(de)應用，其中所述特異性擴增(zeng)trim22的(de)引物對的(de)核(he)苷酸(suan)序列(lie)如(ru)seq?id?no：3和seq?id?no：4所示。

6.調(diao)(diao)控t細胞增殖和活化的方法(fa)，其包含抑(yi)制和/或上調(diao)(diao)trim22的表達。

7.根據權利要求6所述(shu)的(de)(de)(de)方法(fa)，其中抑(yi)制(zhi)和(he)/或上調trim22的(de)(de)(de)表達是通過干擾素α依賴的(de)(de)(de)方式被誘導的(de)(de)(de)。

技術總結
本發明涉及TRIM22作為系統性紅斑狼瘡(SLE)標志物和/或其藥物靶點的應用。本發明公開了TRIM22在SLE患者T淋巴細胞中高表達，TRIM22表達與SLE發病情況相關，降低TRIM22表達可抑制T細胞增殖和活化，TRIM22可作為診斷和/或治療SLE的靶點。

技術研發人員：陶金輝,劉星越,萬安
受保護的技術使用者：中國科學技術大學
技術研發日：
技術公布日：2024/9/19