本發明涉及一種可(ke)跟蹤(zong)給藥動力學和監測體(ti)內分布的(de)(de)齊(qi)聚物(wu)可(ke)激活(huo)(huo)治(zhi)療原藥(rhb-ss-cpt)。rhb-ss-cpt可(ke)自組裝(zhuang)成(cheng)納米(mi)顆(ke)粒(li)，在腫(zhong)瘤(liu)微環境(jing)中(zhong)發生氧化還(huan)原誘導的(de)(de)二硫裂解時(shi)，釋放(fang)出活(huo)(huo)性(xing)cpt并激活(huo)(huo)熒光。rhb-ss-cpt納米(mi)顆(ke)粒(li)最顯(xian)著的(de)(de)特點是能有效(xiao)減少非特異性(xing)結合，從而產生低背景信號，提高(gao)對癌(ai)癥的(de)(de)識別能力。與游離的(de)(de)cpt相(xiang)比(bi)，rhb-ss-cpt納米(mi)顆(ke)粒(li)在體(ti)內的(de)(de)抗癌(ai)效(xiao)果顯(xian)著增強，不(bu)良反(fan)應更(geng)少。

背景技術：

0、技術背景

1、為(wei)(wei)了精確診(zhen)斷(duan)和(he)治(zhi)療癌癥，通(tong)(tong)常會(hui)通(tong)(tong)過刺激響(xiang)應(ying)連接(jie)將藥(yao)(yao)物(wu)(wu)與(yu)分(fen)(fen)子(zi)探(tan)針共軛，使生(sheng)物(wu)(wu)活性(xing)(xing)(xing)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)能(neng)(neng)夠(gou)響(xiang)應(ying)腫(zhong)瘤細(xi)胞中(zhong)的(de)內源(yuan)性(xing)(xing)(xing)因(yin)子(zi)而釋放(fang)出來(lai)。與(yu)此同時，能(neng)(neng)觀察(cha)活細(xi)胞和(he)整個(ge)動物(wu)(wu)的(de)熒(ying)光(guang)(guang)探(tan)針有(you)(you)望(wang)為(wei)(wei)準確診(zhen)斷(duan)腫(zhong)瘤提(ti)供實時、無(wu)創、高分(fen)(fen)辨率成像(xiang)。然(ran)而，大多數熒(ying)光(guang)(guang)探(tan)針，如羅丹(dan)明、氰基染料、bodiby、香豆素(su)和(he)熒(ying)光(guang)(guang)素(su)，都是疏水性(xing)(xing)(xing)或親(qin)水性(xing)(xing)(xing)的(de)，但帶(dai)有(you)(you)凈(jing)正電(dian)荷(he)或負電(dian)荷(he)。眾所周(zhou)知，藥(yao)(yao)物(wu)(wu)和(he)分(fen)(fen)子(zi)探(tan)針都具有(you)(you)高蛋白結(jie)合(he)力、低血清穩(wen)定性(xing)(xing)(xing)和(he)高非特(te)異性(xing)(xing)(xing)結(jie)合(he)力等特(te)性(xing)(xing)(xing)，其中(zhong)任何一(yi)種(zhong)特(te)性(xing)(xing)(xing)都會(hui)掩蓋癌癥的(de)信號(hao)，降(jiang)低成像(xiang)分(fen)(fen)辨率，從而無(wu)法區分(fen)(fen)腫(zhong)瘤和(he)正常組(zu)織(zhi)。熒(ying)光(guang)(guang)探(tan)針的(de)物(wu)(wu)理化(hua)學性(xing)(xing)(xing)質(zhi)，包括電(dian)荷(he)密度和(he)分(fen)(fen)布、親(qin)水性(xing)(xing)(xing)/疏水性(xing)(xing)(xing)等，顯然(ran)會(hui)影響(xiang)原藥(yao)(yao)的(de)體內行為(wei)(wei)。然(ran)而，由于與(yu)原藥(yao)(yao)相互作用的(de)生(sheng)理成分(fen)(fen)多種(zhong)多樣，人們對熒(ying)光(guang)(guang)可追蹤原藥(yao)(yao)在(zai)體內的(de)去向仍然(ran)知之甚少。

2、以(yi)(yi)往(wang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)研究表(biao)明，靜(jing)電和(he)疏水(shui)相互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)是(shi)(shi)非(fei)特異(yi)性(xing)結(jie)合(he)(he)(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)主要驅(qu)動力。因此，聚(ju)(ju)(ju)乙二(er)醇(peg)或(huo)聚(ju)(ju)(ju)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)(ju)醚(pzw)等靜(jing)電中(zhong)(zhong)性(xing)親(qin)水(shui)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)被(bei)廣泛(fan)用(yong)(yong)作(zuo)(zuo)(zuo)藥(yao)(yao)物(wu)載體(ti)，它(ta)(ta)們可(ke)以(yi)(yi)通(tong)過偶極-偶極或(huo)電荷(he)(he)-偶極相互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)與(yu)水(shui)發生(sheng)(sheng)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)，從而抑制非(fei)特異(yi)性(xing)結(jie)合(he)(he)(he)。然而，聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)制劑在(zai)(zai)(zai)制藥(yao)(yao)規模(mo)生(sheng)(sheng)產(chan)、藥(yao)(yao)物(wu)負載率以(yi)(yi)及聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)(he)物(wu)載體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)潛在(zai)(zai)(zai)長期毒(du)性(xing)方面存(cun)在(zai)(zai)(zai)更(geng)為(wei)復雜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)問題。最近，人(ren)們設計了(le)親(qin)水(shui)性(xing)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)(ju)物(wu)熒光(guang)(guang)探針來(lai)模(mo)擬細(xi)(xi)胞(bao)膜，以(yi)(yi)實現低(di)血清結(jie)合(he)(he)(he)和(he)非(fei)特異(yi)性(xing)組織(zhi)保(bao)留(liu)。基(ji)于這一(yi)(yi)策(ce)略。因此，研究人(ren)員將熒光(guang)(guang)探針與(yu)疏水(shui)性(xing)抗癌藥(yao)(yao)物(wu)喜樹堿(cpt)混合(he)(he)(he)，測試由此產(chan)生(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)(ju)物(wu)原(yuan)(yuan)(yuan)藥(yao)(yao)(rhb-ss-cpt)是(shi)(shi)否能(neng)降低(di)與(yu)蛋白質(zhi)或(huo)組織(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)非(fei)特異(yi)性(xing)結(jie)合(he)(he)(he)程度(du)(圖(tu)1)。磺基(ji)羅(luo)丹(dan)明衍生(sheng)(sheng)物(wu)具(ju)有(you)(you)足夠高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)光(guang)(guang)穩定性(xing)和(he)亮度(du)，是(shi)(shi)一(yi)(yi)類優秀(xiu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熒光(guang)(guang)團，它(ta)(ta)們存(cun)在(zai)(zai)(zai)于熒光(guang)(guang)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)(ju)物(wu)和(he)無熒光(guang)(guang)但(dan)具(ju)有(you)(you)細(xi)(xi)胞(bao)滲(shen)透性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)螺(luo)內酯之(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)動態平衡中(zhong)(zhong)。在(zai)(zai)(zai)構(gou)建羅(luo)丹(dan)明原(yuan)(yuan)(yuan)藥(yao)(yao)時(shi)(shi)，利用(yong)(yong)了(le)磺酰(xian)胺位(wei)于對位(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)單一(yi)(yi)異(yi)構(gou)體(ti)(圖(tu)1)，這是(shi)(shi)因為(wei)它(ta)(ta)具(ju)有(you)(you)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)(ju)物(wu)特性(xing)和(he)對生(sheng)(sheng)理(li)ph值不敏感的(de)(de)(de)(de)(de)(de)熒光(guang)(guang)。鑒于谷胱甘肽(tai)(gsh)和(he)過氧化氫(qing)(h2o2)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)過度(du)產(chan)生(sheng)(sheng)，氧化還原(yuan)(yuan)(yuan)反應性(xing)二(er)硫鍵被(bei)用(yong)(yong)來(lai)連接(jie)rhb和(he)cpt，對不同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)病理(li)生(sheng)(sheng)理(li)學特征(瘤(liu)(liu)間(jian)異(yi)質(zhi)性(xing))具(ju)有(you)(you)高靈(ling)敏度(du)。rhb-ss-cpt原(yuan)(yuan)(yuan)藥(yao)(yao)由于其固(gu)有(you)(you)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩親(qin)結(jie)構(gou)，可(ke)在(zai)(zai)(zai)水(shui)性(xing)物(wu)理(li)邏(luo)輯環境中(zhong)(zhong)自發自組裝。疏水(shui)相互(hu)(hu)作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)、π-π堆(dui)積和(he)氫(qing)鍵等作(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)增(zeng)強了(le)rhb-ss-cpt中(zhong)(zhong)形成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)納(na)米(mi)顆粒(li)(li)(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)穩定性(xing)。值得(de)注意的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)(shi)，親(qin)水(shui)性(xing)齊(qi)(qi)聚(ju)(ju)(ju)物(wu)電荷(he)(he)可(ke)以(yi)(yi)均勻地分(fen)布在(zai)(zai)(zai)納(na)米(mi)粒(li)(li)(li)子(zi)上，以(yi)(yi)屏蔽相對較大(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)疏水(shui)性(xing)cpt。最終，rhb-ss-cpt納(na)米(mi)粒(li)(li)(li)子(zi)可(ke)實時(shi)(shi)顯示(shi)其在(zai)(zai)(zai)組織(zhi)和(he)細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)布，并能(neng)在(zai)(zai)(zai)癌細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)快(kuai)速釋放cpt，從而在(zai)(zai)(zai)空(kong)間(jian)和(he)時(shi)(shi)間(jian)上抑制腫瘤(liu)(liu)生(sheng)(sheng)長，這可(ke)能(neng)為(wei)癌癥治療(liao)學提供一(yi)(yi)種前景廣闊(kuo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)解決方案。

技術實現思路

1、開發(fa)出了一種可(ke)跟蹤給(gei)藥動力(li)學和監測體內分布(bu)的(de)齊(qi)聚物可(ke)激活治(zhi)療原(yuan)藥平臺(rhb-ss-cpt)。rhb-ss-cpt可(ke)自組裝成納米(mi)顆粒(li)(li)，在腫瘤(liu)微環境中(zhong)發(fa)生(sheng)氧化還(huan)原(yuan)誘導的(de)二(er)硫裂(lie)解時，釋(shi)放出活性cpt并激活熒光(guang)。rhb-ss-cpt納米(mi)顆粒(li)(li)最(zui)顯著的(de)特(te)點是(shi)能(neng)有效減(jian)少非特(te)異性結合，從而產生(sheng)低(di)背景信號，提(ti)高對癌癥的(de)識(shi)別(bie)能(neng)力(li)。與游離的(de)cpt相(xiang)比，rhb-ss-cpt納米(mi)顆粒(li)(li)在體內的(de)抗癌效果顯著增(zeng)強，不良(liang)反應更少。總之(zhi)，這些(xie)結果表(biao)明，rhb-ss-cpt是(shi)一種很(hen)有前景的(de)可(ke)自我給(gei)藥和可(ke)激活腫瘤(liu)的(de)原(yuan)藥，它們為設(she)計(ji)下一代治(zhi)療癌癥的(de)原(yuan)藥提(ti)供了寶貴的(de)見解。

技術特征：

1.一種(zhong)由具有式(ⅰ)所示(shi)結構(gou)的化合(he)物，用于(yu)癌(ai)癥治療的具有gsh/h2o2響應性的共價鍵rhodamine-cpt原藥納米粒子。

技術總結
本發明提供了式(Ⅰ)所示的化合物，該化合物可在水中自組裝成穩定的納米前體藥物顆粒，利用其熒光效果可監測藥物在生物體內的分布并持續追蹤其在活細胞中的遞送軌跡。該化合物通過減少與體內成分的非特異性結合來提升對癌變細胞的識別作用，并通過選取高光穩定度和亮度的熒光基團保證其追蹤效果。該前藥納米顆粒具有更長作用周期以及優越的抗腫瘤活性，可以實現對癌變細胞的精準識別、定位與追蹤，在癌癥的精確診斷和治療方面具有重要應用意義。

技術研發人員：翟蔓瑜,解俊嫻,周現鋒,金子暄,劉晶文,趙事通,國玉潔
受保護的技術使用者：青島科技大學
技術研發日：
技術公布日：2024/9/19