本申(shen)請要求于2014年(nian)3月14日提交的印度(du)專利申(shen)請第858/MUM/2014號的優先(xian)權，將其(qi)公開(kai)內(nei)容通過引用整體并入本文，如同在本文完全改寫。
發明領域
本發明涉及(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代(dai)-1,6-二(er)氮雜二(er)環(huan)[3.2.1]辛烷-2-羧酸鈉(na)的制備方法。
發明背景
在數(shu)種抗菌化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)合(he)成中，化(hua)(hua)學命名(ming)為(2S,5R)-6-(芐氧基(ji))-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸鈉的(de)(de)式(I)的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)可被用作中間體，并且公開于(yu)PCT國(guo)際專利申(shen)請第PCT/IB2013/059264號。本發明公開了用于(yu)制備式(I)的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)方法。
發明概述
在一個總的方面，提供(gong)了式(I)的化合物的制備方法，
所述方法包括：
(a)使式(II)的化合物與三甲基碘化亞砜反應以獲得式(III)的化合物；其中P1是H或胺保護基，以及P2是H或醇保護基；
(b)使式(III)的化合物與O-芐基羥胺鹽酸鹽反應以獲得式(IV)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(c)使式(IV)的化合物環化以獲得式(V)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(d)還原式(V)的化合物以獲得式(VI)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(e)將式(VI)的化合物轉化為式(VII)的化合物；其中P2如上所述；
(f)使式(VII)的化合物環化以獲得式(VIII)的化合物，任選地，隨后進行非對映分離；其中P2如上所述；
(g)將式(VIII)的化(hua)合物脫保護以獲得式(IX)的化(hua)合物；以及(ji)
(h)使式(shi)(IX)的化(hua)合物氧(yang)化(hua)，隨后進(jin)行鈉鹽的形成(cheng)以獲得式(shi)(I)的化(hua)合物。
下面的(de)說明書(shu)(shu)中陳述(shu)了本發(fa)明的(de)一個或(huo)多個實施(shi)方案的(de)細節。根據下述(shu)說明書(shu)(shu)包括權(quan)利要求書(shu)(shu)，本發(fa)明的(de)其(qi)它特(te)征(zheng)、目標和(he)優(you)點(dian)將顯而易(yi)見。
發明詳述
現(xian)在將參考示(shi)例性實施方案，并(bing)且將在本文(wen)使用(yong)特定語(yu)言(yan)以對(dui)此(ci)進(jin)(jin)行(xing)描述。然而，應當理解，并(bing)非(fei)由(you)此(ci)意圖對(dui)本發(fa)明的(de)范圍(wei)進(jin)(jin)行(xing)限制。相關(guan)領域以及掌握(wo)該公開內容的(de)技術(shu)人(ren)員所(suo)想到的(de)對(dui)本文(wen)所(suo)描述的(de)本發(fa)明的(de)特征的(de)改變和(he)(he)進(jin)(jin)一(yi)(yi)(yi)步(bu)修飾應被認為在本發(fa)明的(de)范圍(wei)內。必須注(zhu)意的(de)是，除(chu)非(fei)文(wen)中(zhong)另(ling)有(you)明確規定，否則在本說明書和(he)(he)所(suo)附的(de)權利要(yao)求中(zhong)使用(yong)的(de)單數形式“一(yi)(yi)(yi)個/一(yi)(yi)(yi)種(a)”、“一(yi)(yi)(yi)個/一(yi)(yi)(yi)種(an)”和(he)(he)“所(suo)述(the)”包(bao)括復數指示(shi)物。說明書中(zhong)引用(yong)的(de)所(suo)有(you)參考文(wen)獻(xian)(包(bao)括專利、專利申請和(he)(he)文(wen)獻(xian))通(tong)過引用(yong)整體明確地(di)并(bing)入(ru)本文(wen)。
在(zai)一個總的(de)方(fang)面，提供了式(I)的(de)化合物的(de)制備方(fang)法，
所述方法包括：
(a)使式(II)的化合物與三甲基碘化亞砜反應以獲得式(III)的化合物；其中P1是H或胺保護基，以及P2是H或醇保護基；
(b)使式(III)的化合物與O-芐基羥胺鹽酸鹽反應以獲得式(IV)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(c)使式(IV)的化合物環化以獲得式(V)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(d)還原式(V)的化合物以獲得式(VI)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(e)將式(VI)的化合物轉化為式(VII)的化合物；其中P2如上所述；
(f)使式(VII)的化合物環化以獲得式(VIII)的化合物，任選地，隨后進行非對映分離；其中P2如上所述；
(g)將式(shi)(VIII)的化(hua)合物脫保(bao)護以獲得(de)式(shi)(IX)的化(hua)合物；以及
(h)使(shi)式(shi)(IX)的(de)(de)化合(he)物氧化，隨后進行鈉鹽(yan)的(de)(de)形(xing)成以獲得(de)式(shi)(I)的(de)(de)化合(he)物。
在一些實施方案中，通過使用方案1所述的一般過程制備式(I)的化合物。通常，式(I)的化合物制備自雙保護的吡咯烷-2-酮醇(II)，其中P1是氫或胺保護基，以及P2是氫或醇保護基。胺保護基的典型非限制性實例包括芐氧羰基、對甲基芐基羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、芐基、氨基甲酸酯、對甲氧芐基、3,4-二甲氧芐基、對甲氧苯基、甲苯磺酰基等等。醇保護基的典型非限制性實例包括乙酰基、苯甲酰基、芐基、β-甲氧基乙氧基甲醚、二甲氧三苯甲基、甲氧基甲醚、二甲氧三苯甲基、對甲氧芐醚、甲基硫醚、新戊酰、吡喃阿霉素、四氫呋喃、三苯甲基、烷基硅醚、甲醚、乙氧乙醚等等。在一些實施方案中，從式(II)的化合物制備式(I)的化合物，其中P1是叔丁氧羰基，以及P2是叔丁基二(er)甲基硅(gui)烷基。
使式(shi)(shi)(II)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)開環(huan)(huan)以獲得(de)式(shi)(shi)(III)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)。于約(yue)-20℃至40℃的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)，在合(he)(he)適的(de)(de)(de)有(you)機溶劑(如四(si)氫呋(fu)(fu)喃、二氧己烷、二乙醚、二異丙醚或(huo)其(qi)混合(he)(he)物(wu))中，使式(shi)(shi)(II)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)與(yu)產生自三(san)甲基(ji)碘化(hua)(hua)(hua)亞(ya)砜和合(he)(he)適的(de)(de)(de)堿(如氫化(hua)(hua)(hua)鈉或(huo)叔丁(ding)醇鉀)的(de)(de)(de)陰離子反應以提供開環(huan)(huan)的(de)(de)(de)式(shi)(shi)(III)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)。在一(yi)些實施方案(an)中，于約(yue)-20℃至0℃的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)，在氫化(hua)(hua)(hua)鈉和四(si)氫呋(fu)(fu)喃的(de)(de)(de)存在下，使式(shi)(shi)(II)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)與(yu)三(san)甲基(ji)碘化(hua)(hua)(hua)亞(ya)砜反應以獲得(de)式(shi)(shi)(III)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)。
于約25℃至80℃的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)，式(III)的(de)(de)(de)化合物通過(guo)與(yu)O-芐基(ji)羥胺鹽酸鹽在合適的(de)(de)(de)有機(ji)溶劑(ji)如四氫(qing)呋(fu)喃、二(er)氧己烷(wan)、二(er)乙(yi)醚、二(er)異丙醚、乙(yi)酸乙(yi)酯或其混(hun)合物中反(fan)應進行(xing)亞胺形成反(fan)應以(yi)提供氯亞胺中間體(IV)。在一些實施(shi)方案中，于約50℃至60℃的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)，在四氫(qing)呋(fu)喃的(de)(de)(de)存在下，使式(III)的(de)(de)(de)化合物與(yu)O-芐基(ji)羥胺鹽酸鹽反(fan)應以(yi)獲得式(IV)的(de)(de)(de)化合物。
于約(yue)-20℃至(zhi)40℃的(de)溫(wen)度，在(zai)合(he)(he)適的(de)堿如氫化鈉、叔(shu)丁(ding)醇鉀(jia)、正(zheng)丁(ding)基鋰等等的(de)存在(zai)下，式(IV)的(de)氯亞胺化合(he)(he)物在(zai)合(he)(he)適的(de)有(you)機溶劑(ji)如四(si)氫呋喃、二(er)(er)氧己烷、二(er)(er)乙醚、二(er)(er)異丙醚、乙酸乙酯或其混合(he)(he)物中(zhong)(zhong)進行關環反應以(yi)提供取(qu)代的(de)式(V)的(de)哌啶化合(he)(he)物。在(zai)一些實施方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)，于約(yue)-10℃至(zhi)0℃的(de)溫(wen)度，用在(zai)四(si)氫呋喃中(zhong)(zhong)的(de)叔(shu)丁(ding)醇鉀(jia)處理式(IV)的(de)化合(he)(he)物以(yi)獲得式(V)的(de)化合(he)(he)物。
于約(yue)(yue)0℃至(zhi)40℃的(de)(de)(de)溫度，在合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)酸(suan)如乙(yi)(yi)酸(suan)或丙(bing)酸(suan)和合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)有機溶劑(ji)如二(er)氯(lv)甲烷(wan)、氯(lv)仿、四氫(qing)(qing)(qing)呋喃、二(er)氧己烷(wan)、乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)或其(qi)混合(he)(he)物的(de)(de)(de)存在下，通過合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)還原劑(ji)的(de)(de)(de)作用(yong)還原式(V)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物以(yi)提供式(VI)的(de)(de)(de)環(huan)胺化(hua)合(he)(he)物。還原劑(ji)的(de)(de)(de)典(dian)型非限制性實(shi)例包括硼(peng)氫(qing)(qing)(qing)化(hua)鈉(na)、氰基硼(peng)氫(qing)(qing)(qing)鈉(na)、三乙(yi)(yi)酰氧基硼(peng)氫(qing)(qing)(qing)化(hua)鈉(na)、三丙(bing)酰氧基硼(peng)氫(qing)(qing)(qing)化(hua)鈉(na)、硼(peng)氫(qing)(qing)(qing)化(hua)鋰等等。在一(yi)些實(shi)施方案中，于約(yue)(yue)25℃至(zhi)35℃的(de)(de)(de)溫度，在乙(yi)(yi)酸(suan)和二(er)氯(lv)甲烷(wan)的(de)(de)(de)存在下，使式(V)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物與(yu)氰基硼(peng)氫(qing)(qing)(qing)鈉(na)反應以(yi)獲得式(VI)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物。
于約0℃至40℃的(de)(de)(de)(de)溫度，在(zai)合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)有機溶劑的(de)(de)(de)(de)存(cun)在(zai)下，通過合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)脫保護劑的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)移除(chu)(VI)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)哌啶氮保護基(ji)以提(ti)供式(shi)(VII)的(de)(de)(de)(de)二元(yuan)化(hua)(hua)合(he)(he)物。脫保護劑的(de)(de)(de)(de)典型非(fei)限(xian)制性實例(li)包括無(wu)機酸如鹽酸、三(san)(san)氟乙(yi)酸、氫溴(xiu)酸或(huo)(huo)(huo)硫酸；路易斯酸如醚(mi)合(he)(he)三(san)(san)氟化(hua)(hua)硼復(fu)合(he)(he)體；堿如哌啶、氨或(huo)(huo)(huo)甲(jia)胺(an)；硝(xiao)酸鈰(IV)銨；過渡(du)金屬催(cui)化(hua)(hua)劑上的(de)(de)(de)(de)氫源(yuan)；等(deng)等(deng)。合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)溶劑的(de)(de)(de)(de)典型非(fei)限(xian)制性實例(li)包括二氯甲(jia)烷、氯仿、四氫呋喃(nan)、二氧己烷、乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)或(huo)(huo)(huo)其混合(he)(he)物。在(zai)一些實施(shi)方(fang)案中，于約25℃至35℃，在(zai)二氯甲(jia)烷的(de)(de)(de)(de)存(cun)在(zai)下，使式(shi)(VI)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物與(yu)醚(mi)合(he)(he)三(san)(san)氟化(hua)(hua)硼復(fu)合(he)(he)體反應(ying)以獲得式(shi)(VII)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物。
于約(yue)-20℃至(zhi)40℃的(de)(de)(de)溫度(du)(du)(du)，在(zai)(zai)(zai)合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)堿(jian)和溶(rong)劑的(de)(de)(de)存(cun)在(zai)(zai)(zai)下，使式(shi)(VII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物與合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)環(huan)化(hua)(hua)劑反(fan)應以(yi)(yi)得到50：50非對(dui)映(ying)(ying)純(chun)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)環(huan)化(hua)(hua)尿素中(zhong)(zhong)間體(ti)。環(huan)化(hua)(hua)劑的(de)(de)(de)典型非限制(zhi)性(xing)實(shi)例包括三(san)光氣、光氣、羰二(er)(er)咪唑等(deng)等(deng)。合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)堿(jian)的(de)(de)(de)典型非限制(zhi)性(xing)實(shi)例包括二(er)(er)異(yi)丙基乙(yi)胺(an)、三(san)乙(yi)胺(an)、吡啶等(deng)等(deng)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，于約(yue)-20℃至(zhi)0℃的(de)(de)(de)溫度(du)(du)(du)，在(zai)(zai)(zai)二(er)(er)異(yi)丙基乙(yi)胺(an)和乙(yi)腈的(de)(de)(de)存(cun)在(zai)(zai)(zai)下，使式(shi)(VII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物與三(san)光氣反(fan)應以(yi)(yi)獲得50：50非對(dui)映(ying)(ying)純(chun)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)式(shi)(VIII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物。通過使非對(dui)映(ying)(ying)混合(he)(he)(he)物在(zai)(zai)(zai)合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)溶(rong)劑如正(zheng)己烷(wan)(wan)、環(huan)己烷(wan)(wan)、庚烷(wan)(wan)、甲醇(chun)(chun)、乙(yi)醇(chun)(chun)、異(yi)丙醇(chun)(chun)、水或其(qi)混合(he)(he)(he)物中(zhong)(zhong)結晶進行非對(dui)映(ying)(ying)分離以(yi)(yi)提供純(chun)的(de)(de)(de)(2S,5R)非對(dui)映(ying)(ying)體(ti)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，用正(zheng)己烷(wan)(wan)使50：50非對(dui)映(ying)(ying)純(chun)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)式(shi)(VIII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物結晶以(yi)(yi)獲得純(chun)的(de)(de)(de)式(shi)(VIII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物的(de)(de)(de)(2S,5R)非對(dui)映(ying)(ying)體(ti)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，式(shi)(I)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物制(zhi)備自(2S,5R)-6-芐氧(yang)基-2-(叔(shu)丁基-二(er)(er)甲基硅烷(wan)(wan)基-氧(yang)甲基)-7-氧(yang)代-1,6-二(er)(er)氮雜二(er)(er)環(huan)-[3.2.1]辛烷(wan)(wan)。
將式(shi)(VIII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)中的(de)(de)(de)醇保(bao)護基(ji)移除以獲得式(shi)(IX)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)。在(zai)一些實施(shi)方(fang)案中，于(yu)約0℃至40℃的(de)(de)(de)溫(wen)度，在(zai)合(he)(he)適的(de)(de)(de)溶劑(ji)的(de)(de)(de)存在(zai)下，使式(shi)(VIII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)與合(he)(he)適的(de)(de)(de)脫保(bao)護試劑(ji)反應以提供式(shi)(IX)的(de)(de)(de)醇化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)。脫保(bao)護劑(ji)的(de)(de)(de)典(dian)型非(fei)限制性實例包括酸、堿、過渡金屬(shu)催化(hua)(hua)(hua)劑(ji)上(shang)的(de)(de)(de)氫源，氧化(hua)(hua)(hua)劑(ji)，還原劑(ji)，氟(fu)化(hua)(hua)(hua)物(wu)(wu)離子如氟(fu)化(hua)(hua)(hua)鈉、四正(zheng)(zheng)丁基(ji)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)銨、氟(fu)化(hua)(hua)(hua)氫-吡啶復合(he)(he)體、氟(fu)化(hua)(hua)(hua)氫-三乙(yi)胺復合(he)(he)體，三甲基(ji)碘硅烷等等。合(he)(he)適的(de)(de)(de)溶劑(ji)的(de)(de)(de)典(dian)型非(fei)限制性實例包括四氫呋喃、二氧己烷、氯(lv)仿(fang)、二異丙醚(mi)或其混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)。在(zai)一些實施(shi)方(fang)案中，于(yu)約25℃至35℃的(de)(de)(de)溫(wen)度，在(zai)四氫呋喃的(de)(de)(de)存在(zai)下，使式(shi)(VIII)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)與四正(zheng)(zheng)丁基(ji)氟(fu)化(hua)(hua)(hua)銨反應以獲得式(shi)(IX)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)。
將式(IX)的(de)(de)(de)醇(chun)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物氧(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)，然后使氧(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物進(jin)(jin)行鈉(na)鹽的(de)(de)(de)形(xing)成(cheng)以(yi)獲(huo)得式(I)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物。首先(xian)用戴斯-馬(ma)丁(ding)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑處(chu)理(li)式(IX)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物以(yi)提供中(zhong)(zhong)間醛，于(yu)約0℃至50℃的(de)(de)(de)溫度，用在正丁(ding)基醇(chun)和(he)水混(hun)合(he)物中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)環己烯、連(lian)二(er)(er)(er)磷(lin)酸(suan)鈉(na)和(he)亞氯酸(suan)鈉(na)混(hun)合(he)物立即處(chu)理(li)將其(qi)進(jin)(jin)一步氧(yang)(yang)化(hua)(hua)(hua)(hua)。隨后使不進(jin)(jin)行任何分離的(de)(de)(de)反應(ying)混(hun)合(he)物進(jin)(jin)行鈉(na)鹽的(de)(de)(de)形(xing)成(cheng)以(yi)獲(huo)得式(I)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物。在一些實施方案中(zhong)(zhong)，通過(guo)用2-乙(yi)基己酸(suan)鈉(na)處(chu)理(li)或與鈉(na)交換樹脂(zhi)接觸實現鈉(na)鹽的(de)(de)(de)形(xing)成(cheng)以(yi)獲(huo)得(2S,5R)-6-芐(xia)氧(yang)(yang)基-7-氧(yang)(yang)代-1,6-二(er)(er)(er)氮雜二(er)(er)(er)環[3.2.1]-辛烷-2-羧酸(suan)(I)的(de)(de)(de)鈉(na)鹽。
在一些實施方案中，使用方案1所描述的方法制備式(I)的化合物。
在一些實施方案中，使用方案1所描述的方法制備式(I)的化合物，其中P1是叔丁氧羰基，以及P2是叔丁基二甲基硅烷基。
在一些實施方案中，提供了式(IV)的化合物；其中P2是H或醇保護基。
在一些實施方案中，提供了式(VII)的化合物；其中P2是H或醇保護基。
在一些實施方案中，提供了式(VIII)的化合物；其中P2是H或醇保護基。
在一些實施方(fang)案(an)中，提供了式(I)的化合(he)物的制備方(fang)法，
所述方法包括：
(a)使式(II)的化合物與三甲基碘化亞砜反應以獲得式(III)的化合物；其中P1是叔丁氧羰基，以及P2是叔丁基二甲基硅烷基；
(b)使式(III)的化合物與O-芐基羥胺鹽酸鹽反應以獲得式(IV)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(c)使式(IV)的化合物在叔丁醇鉀的存在下環化以獲得式(V)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(d)在氰基硼氫鈉的存在下還原式(V)的化合物以獲得式(VI)的化合物；其中P1和P2如上定義；
(e)在醚合三氟化硼復合體的存在下將式(VI)的化合物脫保護以獲得式(VII)的化合物；其中P2如上所述；
(f)在三光氣的存在下使式(VII)的化合物環化以獲得式(VIII)的化合物，任選地，隨后進行非對映分離；其中P2如上所述；
(g)在(zai)四正丁基氟(fu)化(hua)銨的(de)存(cun)在(zai)下將式(shi)(VIII)的(de)化(hua)合物脫保護以(yi)獲得(de)式(shi)(IX)的(de)化(hua)合物；以(yi)及
(h)使式(shi)(IX)的(de)化合(he)物(wu)氧化，隨(sui)后進行鈉(na)鹽的(de)形成(cheng)以獲得式(shi)(I)的(de)化合(he)物(wu)。
在一些實施方案中，提供了式(VIII)的化合物，其中P2是叔丁基(ji)(ji)二甲基(ji)(ji)硅烷基(ji)(ji)，如通過(guo)HPLC所(suo)測定(ding)，其具有至(zhi)少99％的非對映(ying)純度(du)。
在一些實施方(fang)案中(zhong)，提供了用(yong)于制備(bei)式(I)的(de)化合物的(de)方(fang)法，如(ru)通過HPLC所測定(ding)，其(qi)具有至(zhi)少97％的(de)純度(du)。
在一些(xie)實(shi)施方(fang)案(an)中，提供了(le)式(I)的(de)化合物，如通過(guo)HPLC所(suo)測定，其具有至少97％的(de)純度。
在一(yi)些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，提供了包含式(shi)(I)的化(hua)合(he)物的藥(yao)物組合(he)物，如通過HPLC所測定的，所述式(shi)(I)的化(hua)合(he)物具有至少約97％的純度(du)。在一(yi)些實(shi)施方(fang)(fang)案(an)中(zhong)，藥(yao)物組合(he)物還可包含一(yi)種(zhong)或多種(zhong)藥(yao)學可接受的賦(fu)形劑(ji)。
對本領域技(ji)術(shu)人員而(er)言(yan)顯而(er)易見的(de)(de)是，在不脫離本發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)范圍(wei)和(he)精(jing)神的(de)(de)情況(kuang)下(xia)，可以對本文所公開的(de)(de)發(fa)(fa)明(ming)做出不同的(de)(de)替換和(he)修(xiu)飾。例(li)如，本領域技(ji)術(shu)人員將承認，利(li)用(yong)通(tong)用(yong)描述內的(de)(de)多種不同的(de)(de)化(hua)合物可以實行本發(fa)(fa)明(ming)。
實施例
下(xia)述實(shi)施(shi)例(li)闡述了目前已知最好(hao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)本發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)施(shi)方案。然(ran)而，應當(dang)理(li)解，下(xia)述實(shi)施(shi)例(li)僅示例(li)或闡明本發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)原理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)應用。在不(bu)脫離本發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)精神和(he)范(fan)圍的(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)況下(xia)，通過本領域(yu)技(ji)術人員可設計對組合(he)物(wu)、方法和(he)系(xi)統的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)種改進和(he)替代。所附的(de)(de)(de)(de)(de)(de)權利(li)要(yao)求書旨在涵蓋(gai)此類修飾和(he)安排(pai)。因此，雖然(ran)上文已具體描述了本發明，但是下(xia)述實(shi)施(shi)例(li)提供關于(yu)目前被認為是本發明最實(shi)用且優選的(de)(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)施(shi)方案的(de)(de)(de)(de)(de)(de)進一步(bu)細節(jie)。
實施例1
(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-羧酸鈉的合成
步驟1：S-[1-[(叔丁基二甲基硅烷基)-氧甲基]-5-[二甲基(環氧)-λ-4-亞硫基]-4-氧代-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(III)的制備：
于(yu)(yu)30℃溫(wen)度(du)，向三(san)甲(jia)基(ji)碘(dian)化(hua)(hua)(hua)亞砜(180.36gm，0.819mol)在(zai)(zai)四(si)氫呋喃(900ml)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)懸液(ye)加入一部分(fen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氫化(hua)(hua)(hua)鈉(32.89g，0.819mol，60％于(yu)(yu)礦物(wu)油中(zhong))。將反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)攪拌15分(fen)鐘，然(ran)后(hou)于(yu)(yu)室溫(wen)，在(zai)(zai)3小時的(de)(de)(de)(de)(de)(de)期間(jian)內逐滴添(tian)(tian)加二(er)甲(jia)亞砜(1.125ml)，以(yi)提(ti)供白(bai)色懸液(ye)。將白(bai)色懸液(ye)加至(zhi)于(yu)(yu)-13℃預冷的(de)(de)(de)(de)(de)(de)2-(叔丁基(ji)二(er)甲(jia)基(ji)硅(gui)烷基(ji)-氧(yang)甲(jia)基(ji))-5-氧(yang)代-吡咯烷-1-羧(suo)酸(suan)四(si)丁酯(II)(225g,0.683mol，如按照J.Org Chem.；2011,76,5574和WO2009067600進行制備(bei))在(zai)(zai)四(si)氫呋喃(675ml)和三(san)乙胺(123.48ml，0.887mol)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)液(ye)，維持反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)溫(wen)度(du)低于(yu)(yu)-10℃。于(yu)(yu)-10℃，將得(de)到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)懸液(ye)攪拌另外1小時。通(tong)(tong)過于(yu)(yu)-10℃至(zhi)10℃添(tian)(tian)加飽(bao)(bao)和的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氯化(hua)(hua)(hua)銨水(shui)溶(rong)液(ye)(1.0L)小心地將反(fan)應(ying)混(hun)(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)猝滅。通(tong)(tong)過添(tian)(tian)加乙酸(suan)乙酯(1.5L)萃(cui)取反(fan)應(ying)物(wu)。分(fen)層(ceng)，并(bing)用(yong)乙酸(suan)乙酯(500ml×3)重新萃(cui)取水(shui)層(ceng)。用(yong)飽(bao)(bao)和的(de)(de)(de)(de)(de)(de)碳酸(suan)氫鈉水(shui)溶(rong)液(ye)(1.0L)、水(shui)(2.0L)、隨(sui)后(hou)用(yong)飽(bao)(bao)和的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氯化(hua)(hua)(hua)鈉水(shui)溶(rong)液(ye)(1.0L)先后(hou)洗滌合(he)(he)(he)并(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)有機(ji)層(ceng)。將有機(ji)層(ceng)在(zai)(zai)硫(liu)酸(suan)鈉上干燥并(bing)在(zai)(zai)真(zhen)空下(xia)蒸(zheng)發以(yi)提(ti)供265g黃色油狀塊的(de)(de)(de)(de)(de)(de)S-[1-[(叔丁基(ji)二(er)甲(jia)基(ji)硅(gui)烷基(ji))-氧(yang)甲(jia)基(ji)]-5-[二(er)甲(jia)基(ji)(環氧(yang))-λ-4-亞硫(liu)基(ji)]-4-氧(yang)代-戊基(ji)]-氨基(ji)甲(jia)酸(suan)四(si)丁酯(III)。
分析：
質量：422.3(M+1)；分子量：421.68以及分子式：C19H39NO5SSi；
1H NMR(CDCl3)：δ4.77(br d,1H),4.38(br s,1H),3.58(br s,3H),3.39(s,3H),3.38(s,3H),2.17-2.27(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.43(s,9H),0.88(s,9H),0.01(s,3H),0.04(s,3H)。
步驟2：S-[4-芐氧亞氨基-1-(叔丁基二甲基硅烷基-氧甲基)-5-氯-戊基]-氨基甲酸四丁酯(IV)的制備：
向S-[1-[(叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)硅(gui)烷基(ji)(ji)(ji)(ji))-氧甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)]-5-[二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(環氧)-λ-4-亞硫基(ji)(ji)(ji)(ji)]-4-氧代-戊基(ji)(ji)(ji)(ji)]-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)酸(suan)四(si)丁(ding)酯(zhi)(zhi)(III)(440.0g，1.045mol)在四(si)氫(qing)呋喃(6.6L)中的(de)(de)懸(xuan)液加入O-芐氧胺鹽(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(200.0g，1.254mol)。將(jiang)反應(ying)混(hun)(hun)合(he)物加熱(re)至50℃持續2.5小時(shi)。將(jiang)反應(ying)混(hun)(hun)合(he)物通過(guo)硅(gui)藻(zao)土墊過(guo)濾，并濃縮濾液以提供剩余物。將(jiang)剩余物溶(rong)于乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)(zhi)(5.0L)，并用飽和的(de)(de)碳酸(suan)氫(qing)鈉(na)水溶(rong)液(1.5L)、水(1.5L)和飽和的(de)(de)氯化鈉(na)水溶(rong)液(1.5L)依次(ci)洗(xi)滌。將(jiang)有機層在硫酸(suan)鈉(na)上干燥。將(jiang)溶(rong)劑(ji)在真空下干燥以得到(dao)463.0g油(you)狀(zhuang)塊的(de)(de)S-[4-芐氧亞氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)-1-(叔丁(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)硅(gui)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)-氧甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji))-5-氯-戊基(ji)(ji)(ji)(ji)]-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)酸(suan)四(si)丁(ding)酯(zhi)(zhi)(IV)。
分析：
質量：486.1(M+1)；分子量：485.4以及分子式：C24H41N2O4SiCl；
1H NMR(CDCl3)：δ7.26-7.36(m,5H),5.10(s,2H),4.66(br d,1H),3.58-4.27(m,2H),3.56-3.58(m,3H),2.40-2.57(m,2H),1.68-1.89(m,2H),1.44(s,9H),0.89(s,9H),0.02(s,3H),0.04(s,3H)。
步驟3：S-5-芐氧亞氨基-2-(叔丁基二甲基硅烷基-氧甲基)-哌啶-1-羧酸四丁酯(V)的制備：
通(tong)過(guo)將(jiang)溫度(du)維持在-10℃，在30分鐘的(de)(de)期間內向S-[4-芐氧(yang)亞氨(an)基(ji)(ji)-1-(叔丁(ding)基(ji)(ji)二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)硅烷基(ji)(ji)-氧(yang)甲(jia)(jia)基(ji)(ji))-5-氯-戊(wu)基(ji)(ji)]-氨(an)基(ji)(ji)甲(jia)(jia)酸四(si)丁(ding)酯(zhi)(IV)(463.0g 0.954mol)在四(si)氫呋喃(6.9L)中的(de)(de)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)加入一部(bu)分的(de)(de)叔丁(ding)醇(chun)鉀(139.2g，1.241mol)。將(jiang)得到的(de)(de)懸液(ye)(ye)(ye)攪拌另外的(de)(de)1.5小時，于(yu)(yu)-10℃至-5℃。通(tong)過(guo)添(tian)加飽和的(de)(de)氯化銨水(shui)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(2.0L)將(jiang)反應混合物猝滅，于(yu)(yu)-5℃至10℃。將(jiang)有機層(ceng)(ceng)分離并用乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)(1.0L×2)萃取水(shui)層(ceng)(ceng)。將(jiang)合并的(de)(de)有機層(ceng)(ceng)用飽和的(de)(de)氯化鈉水(shui)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(2.0L)洗滌。將(jiang)有機層(ceng)(ceng)在硫酸鈉上干燥，然(ran)后在真空下(xia)干燥以(yi)得到394.0g黃(huang)色油狀塊的(de)(de)S-5-芐氧(yang)亞氨(an)基(ji)(ji)-2-(叔丁(ding)基(ji)(ji)二甲(jia)(jia)基(ji)(ji)硅烷基(ji)(ji)-氧(yang)甲(jia)(jia)基(ji)(ji))-哌啶-1-羧酸四(si)丁(ding)酯(zhi)(V)。
分析：
質量：449.4(M+1)，分子量：448.68以及分子式：C24H40N2O4Si；
1H NMR(CDCl3)：δ7.25-7.33(m,5H),5.04-5.14(m,2H),4.35(br s,1H),3.95(br s,1H),3.63-3.74(br d,2H),3.60-3.63(m,1H),2.70-2.77(m,1H),2.33-2.41(m,1H),1.79-1.95(m,2H),1.44(s,9H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),0.04(s,3H)。
步驟4：(2S,5RS)-5-芐氧氨基-2-(叔丁基二甲基硅烷基-氧甲基)-哌啶-1-羧酸四丁酯(VI)的制備：
向S-5-芐氧亞氨基(ji)-2-(叔丁(ding)(ding)基(ji)二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)硅烷(wan)基(ji)-氧甲(jia)(jia)(jia)基(ji))-哌(pai)啶-1-羧(suo)酸(suan)(suan)(suan)四(si)丁(ding)(ding)酯(V)(394.0g，0.879mol)在二氯甲(jia)(jia)(jia)烷(wan)(5.0L)和冰乙酸(suan)(suan)(suan)(788ml)中的(de)溶液加(jia)入一部分(fen)的(de)氰基(ji)硼氫(qing)鈉(na)(na)(70.88g，1.14mol)。將(jiang)(jiang)得(de)到的(de)反(fan)應混合物(wu)于約25℃至30℃的(de)溫度攪拌2小時。通(tong)過添(tian)加(jia)碳酸(suan)(suan)(suan)氫(qing)鈉(na)(na)(1.3kg)在水(shui)(5.0L)中的(de)水(shui)溶液猝滅(mie)混合物(wu)。將(jiang)(jiang)有機層分(fen)離，并(bing)用二氯甲(jia)(jia)(jia)烷(wan)(2.0L)萃取水(shui)層。用水(shui)(2.0L)、飽和的(de)氯化鈉(na)(na)水(shui)溶液(2.0L)依次洗滌合并(bing)的(de)有機層，并(bing)在硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)(na)上干(gan)(gan)燥(zao)。將(jiang)(jiang)溶劑在真(zhen)空下干(gan)(gan)燥(zao)以(yi)提供剩(sheng)余(yu)物(wu)。通(tong)過硅膠(jiao)柱層析將(jiang)(jiang)剩(sheng)余(yu)物(wu)純化以(yi)得(de)到208g淺(qian)黃色(se)液狀的(de)(2S,5RS)-5-芐氧氨基(ji)-2-(叔丁(ding)(ding)基(ji)二甲(jia)(jia)(jia)基(ji)硅烷(wan)基(ji)-氧甲(jia)(jia)(jia)基(ji))-哌(pai)啶-1-羧(suo)酸(suan)(suan)(suan)四(si)丁(ding)(ding)酯(VI)。
分析：
質量：451.4(M+1)；分子量：450.70以及分子式：C24H42N2O4Si；
1H NMR(CDCl3):δ7.26-7.36(m,5H),4.90-5.50(br s,1H),4.70(dd,2H),4.09-4.25(m,2H),3.56-3.72(m,2H),2.55-3.14(m,2H),1.21-1.94(m,4H),1.45(s,9H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步驟5：(2S,5RS)-5-芐氧氨基-2-(叔丁基二甲基硅烷基-氧甲基)-哌啶(VII)的制備：
向S-5-芐(xia)氧氨基(ji)(ji)(ji)-2-(叔丁基(ji)(ji)(ji)二(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)硅(gui)(gui)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)-氧甲(jia)基(ji)(ji)(ji))-哌啶-1-羧(suo)酸(suan)四丁酯(VI)(208g，0.462mol)在二(er)氯甲(jia)烷(wan)(3.0L)中的(de)(de)溶液(ye)加(jia)入(ru)一部分的(de)(de)三(san)氟化硼二(er)乙醚復合(he)體(114.15ml，0.924mol)。將(jiang)(jiang)得到(dao)的(de)(de)反應混合(he)物(wu)(wu)于約25℃至(zhi)35℃的(de)(de)溫度攪拌2小時(shi)。用飽(bao)和的(de)(de)碳(tan)酸(suan)氫鈉(na)水(shui)(shui)溶液(ye)(2.0L)將(jiang)(jiang)反應混合(he)物(wu)(wu)猝滅。將(jiang)(jiang)有機層分離(li)，并用二(er)氯甲(jia)烷(wan)(1.5L×2)萃取水(shui)(shui)層。將(jiang)(jiang)合(he)并的(de)(de)有機層用飽(bao)和的(de)(de)氯化鈉(na)水(shui)(shui)溶液(ye)(1.0L)洗(xi)滌并在硫酸(suan)鈉(na)上干燥。將(jiang)(jiang)溶劑在真空(kong)下干燥以得到(dao)159g微黃色糖漿的(de)(de)(2S,5RS)-5-芐(xia)氧氨基(ji)(ji)(ji)-2-(叔丁基(ji)(ji)(ji)二(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)硅(gui)(gui)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)-氧甲(jia)基(ji)(ji)(ji))-哌啶(VII)。
分析：
質量：351.3(M+1)；分子量：350.58以及分子式：C19H34N2O2Si。
步驟-6：(2S,5R)-6-芐氧基-2-(叔丁基-二甲基硅烷基-氧甲基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環-[3.2.1]辛烷(VIII)的制備：
部分1：(2S,5RS)-6-芐氧基-2-(叔丁基-二甲基硅烷基-氧甲基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環-[3.2.1]辛烷的制備：
于(yu)-15℃，在(zai)30分鐘(zhong)內，向(2S,5RS)-5-芐(xia)氧(yang)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-(叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)二(er)(er)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)硅烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)-氧(yang)甲基(ji)(ji)(ji)(ji))-哌啶(VII)(159.0g，0.454mol)在(zai)乙腈(2.38L)和(he)二(er)(er)異丙基(ji)(ji)(ji)(ji)乙胺(316.5ml，1.81mol)混(hun)合(he)(he)物(wu)中的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)液攪拌(ban)下添(tian)加(jia)溶(rong)(rong)(rong)于(yu)乙腈(760ml)中的(de)(de)(de)三光(guang)氣(59.27gm，0.199mol)。將(jiang)(jiang)得到的(de)(de)(de)反(fan)應(ying)混(hun)合(he)(he)物(wu)于(yu)-10℃攪拌(ban)另外的(de)(de)(de)1小時。通過添(tian)加(jia)飽和(he)的(de)(de)(de)碳酸氫(qing)鈉水(shui)溶(rong)(rong)(rong)液(2.0L)將(jiang)(jiang)反(fan)應(ying)混(hun)合(he)(he)物(wu)猝滅，-5℃至10℃。在(zai)真空下從反(fan)應(ying)混(hun)合(he)(he)物(wu)蒸發乙腈并向水(shui)相左側添(tian)加(jia)二(er)(er)氯甲烷(wan)(2.5L)。將(jiang)(jiang)有(you)機層(ceng)分離并用(yong)二(er)(er)氯甲烷(wan)(1.5L×2)萃取水(shui)層(ceng)。將(jiang)(jiang)合(he)(he)并的(de)(de)(de)有(you)機層(ceng)依次用(yong)水(shui)(2.0L)、飽和(he)的(de)(de)(de)氯化鈉水(shui)溶(rong)(rong)(rong)液(2.0L)洗滌(di)并在(zai)硫酸鈉上(shang)干(gan)燥。將(jiang)(jiang)溶(rong)(rong)(rong)劑在(zai)真空下干(gan)燥，并且將(jiang)(jiang)剩余物(wu)通過硅膠床以(yi)得到83.0g黃(huang)色油狀的(de)(de)(de)50：50比例的(de)(de)(de)非對映混(hun)合(he)(he)物(wu)(2S，5RS)-6-芐(xia)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)-2-(叔(shu)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)-二(er)(er)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)硅烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)-氧(yang)甲基(ji)(ji)(ji)(ji))-7-氧(yang)代(dai)-1,6-二(er)(er)氮雜二(er)(er)環-[3.2.1]辛烷(wan)。
部分-2：分離非對映體以制備(2S,5R)-6-芐氧基-2-(叔丁基-二甲基硅烷基-氧甲基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環-[3.2.1]辛烷：
將(jiang)50：50比例的(de)(de)非對映體(2S,5RS)-6-芐氧(yang)基(ji)(ji)(ji)-2-(叔丁基(ji)(ji)(ji)-二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)硅烷(wan)基(ji)(ji)(ji)-氧(yang)甲(jia)基(ji)(ji)(ji))-7-氧(yang)代(dai)-1,6-二(er)(er)氮(dan)(dan)雜二(er)(er)環-[3.2.1]辛烷(wan)的(de)(de)混合物(47.0gm，0.125mol)溶于(yu)正(zheng)(zheng)己烷(wan)(141ml)，并于(yu)約10℃至15℃的(de)(de)溫度攪(jiao)拌1小時(shi)。將(jiang)沉淀(dian)的(de)(de)固體過濾并用正(zheng)(zheng)己烷(wan)(47ml)洗滌以(yi)提供12.0g白色(se)透明材(cai)料的(de)(de)非對映純(2S,5R)-6-芐氧(yang)基(ji)(ji)(ji)-2-(叔丁基(ji)(ji)(ji)-二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)硅烷(wan)基(ji)(ji)(ji)-氧(yang)甲(jia)基(ji)(ji)(ji))-7-氧(yang)代(dai)-1,6-二(er)(er)氮(dan)(dan)雜二(er)(er)環-[3.2.1]辛烷(wan)(VIII)。
分析：
質量：377.3(M+1)；分子量：376.58以及分子式：C20H32N2O3Si；
1H NMR(CDCl3):δ7.33-7.44(m,5H),4.95(dd,2H),3.76-3.85(ddd,2H),3.37-3.40(m,1H),3.28-3.31(m,2H),2.89(brd,1H),1.90-2.02(m,2H),1.62-1.74(m,2H),1.56(s,9H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。
如通過HPLC所(suo)測定的非對映純度：99.85％。
步驟-7：(2S,5R)-6-芐氧基-2-羥甲基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環-[3.2.1]辛烷(IX)的制備：
于室溫，向(2S,5R)-6-芐(xia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)-2-(叔丁基(ji)(ji)(ji)-二(er)甲基(ji)(ji)(ji)硅烷(wan)基(ji)(ji)(ji)-氧(yang)(yang)甲基(ji)(ji)(ji))-7-氧(yang)(yang)代(dai)-1,6-二(er)氮雜二(er)環-[3.2.1]辛烷(wan)(VIII)(12.0g，31.9mmol)在(zai)四(si)(si)(si)氫呋喃(180ml)中(zhong)的溶(rong)液(ye)(ye)加(jia)入四(si)(si)(si)丁基(ji)(ji)(ji)氟化銨(an)(38.0ml，38mmol，1M于四(si)(si)(si)氫呋喃中(zhong))。將(jiang)(jiang)反應混(hun)合(he)(he)物(wu)攪拌2小時。用飽和的氯(lv)化銨(an)水溶(rong)液(ye)(ye)(100ml)將(jiang)(jiang)其猝滅。將(jiang)(jiang)有機層(ceng)分離，并用二(er)氯(lv)甲烷(wan)(150ml×3)萃取水層(ceng)。將(jiang)(jiang)合(he)(he)并的有機層(ceng)用飽和的氯(lv)化鈉水溶(rong)液(ye)(ye)(150ml)洗滌，在(zai)硫酸鈉上干燥并在(zai)真空下蒸發以得到24.0g黃色液(ye)(ye)狀的(2S,5R)-6-芐(xia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)-2-羥甲基(ji)(ji)(ji))-7-氧(yang)(yang)代(dai)-1,6-二(er)氮雜二(er)環-[3.2.1]辛烷(wan)(IX)。通過硅膠(60-120目)柱層(ceng)析(xi)使用乙(yi)酸乙(yi)酯和己烷(wan)的混(hun)合(he)(he)物(wu)作為洗脫液(ye)(ye)純(chun)化式(shi)(IX)的化合(he)(he)物(wu)。
分析：
質量：263.1(M+1)；分子量：262.31以及分子式：C14H18N2O3
1H NMR(CDCl3):δ7.34-7.42(m,5H),4.95(dd,2H),3.67-3.73(m,1H),3.53-3.60(m,2H),3.32-3.34(m,1H),2.88-3.01(m,2H),2.09(brs,1H),1.57-2.03(m,2H),1.53-1.57(m,1H),1.37-1.40(m,1H)。
步驟8：(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環[3.2.1]-辛烷-2-羧酸(I)的鈉鹽的制備：
步驟I：
在(zai)無任何進(jin)一步(bu)純化(hua)的(de)(de)(de)情況下使用上文步(bu)驟8中獲得的(de)(de)(de)式(IX)的(de)(de)(de)化(hua)合物。在(zai)15分(fen)鐘內，向(2S,5R)-6-芐(xia)氧(yang)基-2-羥甲基)-7-氧(yang)代-1,6-二氮雜二環-[3.2.1]辛烷(IX)(24.0g，31.8mmol)(基于(yu)(yu)(yu)理論基礎添(tian)加(jia)的(de)(de)(de)量，即8.3g)在(zai)二氯甲烷(160ml)中的(de)(de)(de)清澈溶液(ye)加(jia)入部分(fen)的(de)(de)(de)戴斯-馬(ma)丁試劑(24.1g，57.24mmol)。將(jiang)得到(dao)的(de)(de)(de)懸液(ye)于(yu)(yu)(yu)25℃攪(jiao)拌2小時。通(tong)過(guo)添(tian)加(jia)制備自飽(bao)和(he)碳(tan)酸氫鈉(na)(na)水溶液(ye)(160ml)和(he)72.0g硫(liu)代硫(liu)酸鈉(na)(na)的(de)(de)(de)溶液(ye)猝(cu)滅反(fan)應。將(jiang)二乙(yi)醚(mi)(160ml)加(jia)至反(fan)應混合物，并(bing)且將(jiang)其攪(jiao)拌5-10分(fen)鐘并(bing)通(tong)過(guo)硅(gui)藻土過(guo)濾(lv)。將(jiang)來自濾(lv)液(ye)的(de)(de)(de)雙相層(ceng)分(fen)離。用飽(bao)和(he)的(de)(de)(de)碳(tan)酸氫鈉(na)(na)水溶液(ye)(160ml)，隨后通(tong)過(guo)飽(bao)和(he)的(de)(de)(de)氯化(hua)鈉(na)(na)水溶液(ye)(160ml)將(jiang)有(you)機層(ceng)洗滌。將(jiang)有(you)機層(ceng)在(zai)硫(liu)酸鈉(na)(na)上干燥并(bing)于(yu)(yu)(yu)30℃蒸(zheng)發至干燥以獲得20.0g中間醛，將(jiang)其立(li)即用于(yu)(yu)(yu)下面的(de)(de)(de)反(fan)應。
步驟II：
向(xiang)如(ru)上獲得(de)(de)的(de)(de)(de)(de)(de)粗中間醛(20.0g，31.6mmol)(基(ji)于(yu)理論產率添(tian)加(jia)(jia)(jia)的(de)(de)(de)(de)(de)量即8.2g)加(jia)(jia)(jia)入叔丁基(ji)醇(160ml)和(he)環己(ji)烯(10.8ml，110.6mmol)。將(jiang)反應混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)冷(leng)卻(que)至(zhi)(zhi)(zhi)約10℃至(zhi)(zhi)(zhi)15℃的(de)(de)(de)(de)(de)溫度(du)(du)。通過將(jiang)溫度(du)(du)維(wei)持在(zai)(zai)10℃至(zhi)(zhi)(zhi)15℃之間，在(zai)(zai)30分(fen)鐘的(de)(de)(de)(de)(de)期間內，向(xiang)該混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)添(tian)加(jia)(jia)(jia)制(zhi)備自(zi)在(zai)(zai)水(82.0ml)中的(de)(de)(de)(de)(de)連二(er)磷酸鈉(na)(na)(14.8g，94.8mmol)和(he)亞氯(lv)酸鈉(na)(na)(5.7g，63.2mmol)的(de)(de)(de)(de)(de)清(qing)澈(che)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)。將(jiang)反應混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)進一步(bu)攪(jiao)拌(ban)1小時，并(bing)用飽(bao)和(he)的(de)(de)(de)(de)(de)氯(lv)化銨水溶(rong)液(ye)(ye)(ye)猝(cu)滅(mie)。使反應混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)于(yu)40℃真(zhen)空(kong)下蒸(zheng)發以(yi)(yi)移除叔丁基(ji)醇。將(jiang)得(de)(de)到的(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)用二(er)氯(lv)甲烷(3×150ml)萃取。分(fen)層。將(jiang)合(he)(he)并(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)有機層用鹽水溶(rong)液(ye)(ye)(ye)洗滌，在(zai)(zai)硫酸鈉(na)(na)上干(gan)燥(zao)并(bing)在(zai)(zai)真(zhen)空(kong)下蒸(zheng)發至(zhi)(zhi)(zhi)干(gan)燥(zao)以(yi)(yi)獲得(de)(de)16.0g粗剩(sheng)余(yu)物(wu)(wu)。向(xiang)該剩(sheng)余(yu)物(wu)(wu)添(tian)加(jia)(jia)(jia)丙(bing)酮(83ml)以(yi)(yi)提供(gong)清(qing)澈(che)的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)，并(bing)且向(xiang)其逐滴添(tian)加(jia)(jia)(jia)2-乙(yi)(yi)基(ji)己(ji)酸鈉(na)(na)(4.5g)在(zai)(zai)丙(bing)酮(24ml)中的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)。將(jiang)反應混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)于(yu)25℃至(zhi)(zhi)(zhi)30℃攪(jiao)拌(ban)15小時以(yi)(yi)提供(gong)懸(xuan)液(ye)(ye)(ye)。向(xiang)懸(xuan)液(ye)(ye)(ye)添(tian)加(jia)(jia)(jia)二(er)乙(yi)(yi)醚(215ml)并(bing)攪(jiao)拌(ban)30分(fen)鐘。將(jiang)得(de)(de)到的(de)(de)(de)(de)(de)固體在(zai)(zai)吸(xi)力下過濾，并(bing)用冷(leng)丙(bing)酮(83ml)，隨(sui)后(hou)用二(er)乙(yi)(yi)醚(83ml)洗滌濕餅。將(jiang)固體于(yu)40℃真(zhen)空(kong)下干(gan)燥(zao)以(yi)(yi)提供(gong)3.6g灰白有色的(de)(de)(de)(de)(de)不吸(xi)濕的(de)(de)(de)(de)(de)(2S,5R)-6-芐氧(yang)基(ji)-7-氧(yang)代-1,6-二(er)氮雜二(er)環[3.2.1]-辛烷-2-羧(suo)酸(I)的(de)(de)(de)(de)(de)鈉(na)(na)鹽。
分析：
質量：275.2M-1(游離酸)；分子量：298以及分子式：C14H15N2O4.Na；
NMR(DMSO-d6):δ7.43-7.32(m,5H),4.88(q,2H),3.48(s,1H),3.21(d,1H),2.73(d,1H),2.04-2.09(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.65-1.72(m,1H),1.55-1.59(m,1H)；
如通過HPLC所測定的純(chun)度：97.47％；
[α]D25：-42.34°(c 0.5，水(shui))。