專利名稱：吡啶并嘧啶衍生物，含該衍生物的藥物組合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發明是關于新的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及它們的酸加成鹽。這些化合物作為保護胃的藥劑，主要用于治療和預防潰瘍病。
已知4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a 〕嘧啶衍生物具有止痛和影響中樞神經系統的其他功能(GB-PS No1209946；US-PS No.4291036；DE-OS No2414751)。這些化合物中最有用的一個代表化合物是1，6-二甲基-3-乙氧羰基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶甲基硫酸鹽〔Arzneimittelforschung22，815(1972)〕，該化合物在臨床中用作止痛藥。其它衍生物證明具有較好的抗動脈硬化(DE-OS No2705775)，抗過敏及抗氣喘(BE-PS Nos873192和873194)、抗炎癥(DE-OSNos2728198和2526983，Arzneimittel-forschung29.766(1979)〕，對心血管病〔San-kyo Kenkyusho Nempo29，75(1977)〕及選擇性血清-2受體阻斷(US-PS No.4342870)均具有療效。對四氫化和六氫化-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸衍生物的抗潰瘍作用亦有報導(Drugs Exptl.Clin.Res，11，493(1985)，ibidem，13，253(1987)〕。某些不飽和的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸衍生物顯示出具有止痛作用，但由于其雙環的水解不穩定性而無法使用(Magyar Ke′mikusok Lapja31，281(1976)〕。
具體而言，本發明是關于新的，具有下列通式(I)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及其可用作藥物的酸加成鹽和含有這些化合物藥物的制法。
式中R表示可隨意被C1-4烷氧羰基取代的C1-12烷基基團；C3-9環烷基，金剛烷基(adamantyl)或隨意取代的苯基；R1表示氫或C1-4烷基基團，或者R和R1一起形成-(CH2)n-鏈，其中n為4，5或6；R2表示氫、C1-4烷基或鹵素；R3表示氫或C1-4烷基；m是0或1。
這里所用的術語“C1-12烷基”或“C1-4烷基”是指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基；術語“C3-9環烷基”是指可隨意帶有烷基基團的飽和脂環烴基基團，如環丙基、甲基環丙基、環丁基、2，3-二甲基環丁基或環己基基團；術語“隨意取代的苯基”是指苯基、或被鹵素、C1-4烷基、C2-5烷氧基、羥基、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基羰基或羧基基團，單位或多位取代的苯基基團，或被亞甲二氧基取代的苯基基團；術語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘原子。
通式為(I)的化合物與可用于藥物的有機和無機酸形成酸加成鹽(如氫氯化物類、氫溴化物類，氫碘化物類、硫酸鹽類、硝酸鹽類、過氯酸鹽類和磷酸鹽類；還有甲磺酰鹽類、馬來酸鹽類、琥珀酸鹽類、醋酸鹽類、酒石酸鹽類、乳酸鹽類、富馬酸鹽類和檸檬酸鹽類)。
本發明的另一個目的是提供制備通式(I)的新化合物(該通式中R、R1、R2、R3和m的定義同上)及其可用于藥物的酸加成鹽的方法。該方法包括a)使通式(II)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸酯與通式(III)的胺反應，
其中R2、R3和m的定義同上；R4表示C1-4烷基；
其中R和R1的定義同上，或者b)使通式(IV)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-混合羧酸酐與通式(III)的胺〔該通式(II)中R和R1定義同上〕反應，
其中R2、R3和m定義同上，R5表示C1-4烷基或芐基；必要時，可使由此得到的通式(I)化合物(該通式(I)中R、R1、R2、R3和m的定義同上)與可入藥的酸反應轉化成相應的鹽，或者，必要時，可將該化合物從其鹽中釋放出來，或者，必要時，將該化合物從其一種鹽中釋放出來，并用已知方法將其轉化成另一種鹽。
根據本發明方法a)最好在溶劑存在下進行，通常在酰胺化反應中使用有機溶劑。可根據反應試劑的性質選擇反應溫度，反應可在室溫或溶劑的沸點溫度下進行，但也可用其它溫度。必要時，也可在非大氣壓力下進行反應，最好在超壓下進行。用混溶于水的有機溶劑，如醇溶劑時，反應混合物中可含有隨意量的水。在某些情況下，用水稀釋反應混合液，可使生成的通式(I)化合物沉淀析出，然后過濾回收，也可先將溶劑蒸出，再使殘留物進行重結晶，分離出該化合物。
根據本發明方法b)中，用通式(V)的羧酸和通式(VI)的氯甲酸酯作原料，通過公知方式在原位制出通式(IV)的化合物〔該通式(IV)中R2、R3和m的定義同上，R5表示C1-4烷基或芐基〕，
其中R2和R3定義同上，Cl-COOR5(VI)其中R5定義同上。
根據方法b)的一種實施方案，使通式(V)的化合物溶于有機溶劑，最好是氯代烴(最優選的是氯仿)或醚(最優選的是二惡烷或四氫呋喃)中，加入三烷基胺，最好是三乙胺或三丁基胺后，在-30℃到50℃，最好-20℃到0℃之間，向該溶液滴加通式(VI)的一種化合物，最好是甲基、乙基、芐基或異丁基的氯甲酸酯。然后向生成的通式(IV)(該通式中R5定義同上)化合物滴加通式(III)的一種胺(必要時，用上面定義的溶劑配成溶液，或用其酸加成鹽，與三烷基胺，最好與三乙基胺或三丁基胺一起滴加)，在上面定義的溫度范圍內攪拌反應混合液，然后使其升溫到室溫，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。干燥后，蒸發反應混合液，用適宜溶劑使殘留物重結晶。
a)和b)兩種方法中所用反應試劑之比可任意加以選擇。最好使1mol通式(II)或(IV)的化合物(該通式中R2、R3、R4和R5定義同上)與1-10mol通式(III)的胺(該通式中R和R1定義同上)反應。
用作原料的一部分含橋頭氮的化合物是公知的。從文獻〔Arnzeimittelforschung 22，815(1972)〕中可查到或用相似方法制出通式(II)和(V)的原料化合物。通式(III)的胺及通式(VI)的化合物可從市場購到。
通式(I)和(II)的化合物的毒性很小，其對小白鼠和老鼠口服LD50量一般高于250mg/kg。
通式(I)的化合物及其可用作藥物的鹽具有顯著的保護胃的功效，對胃和小腸都可發揮保護和治療作用。采用通常用于測定抗致潰瘍作用的標準試驗來論證通式(I)化合物的活性。
作為實例，表I示出用0.5ml混合液對老鼠誘發的胃潰瘍的效應，其中混合物含有96％的乙醇和鹽酸，兩者的體積比為1∶0.02。〔對于所用方法，參見Gastroenterology77，433(1979)〕。
表I本發明化合物對老鼠由96％的含鹽酸乙醇誘發胃粘膜損傷的保護作用化合物 口服量 對胃潰瘍mg/kg 抑制率％N-叔戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺50 77N-異丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺50 95N-新戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺100 486-甲基-4-氧-3-吡咯烷基-羧基-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 5053N，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 48N-丙基-6-甲基-4-氧-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 12.5 69作為實例，表2示出本發明化合物抗消炎痛誘發潰瘍〔Arch、Int.pharmacoly n.11，113(1964)〕的作用。
表II對老鼠消炎痛誘發胃粘膜損傷的抑制作用化合物口服量對胃潰瘍mg/kg 抑制率％6-甲基-4-氧-3-吡咯烷基-羧基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 5046N，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 5064N-叔辛基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 5015N-叔戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 38N-新戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 5043N-異丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺 100 88N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕啶啶-3-羧基酰胺 12.5 48下面實例具體說明N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺對老鼠消炎痛誘發生成十二指腸潰瘍的抑制作用。連續4天按50mg/kg劑量服用該化合物，第二天按15mg/kg口服劑量給未餓死的老鼠服用消炎痛。服消炎痛后第三天，用Tsuromi方法〔J.Pharm Dyn，3，659(1980)〕在小腸查出潰瘍。與對比試驗比較，本發明化合物對形成潰瘍的抑制率為58％。
通式(I)的化合物或其鹽可以組合物形式用于治療過程，組合物中含有與惰性固體或液體的無機或有機載體混合的活性成分。可采用制藥工業上公知的方法配制這些組合物。
可將組合物制成口服藥或非腸道用藥，如片劑、糖衣丸、膠囊或可持續釋放藥性的其它形式。組合物中可含有適宜的固體稀釋劑或載體，無菌水溶劑或無毒性有機溶劑。制成口服藥的組合物可輔以適合于這一目的甜味劑或調味(其香)劑。
口服片劑中可含有載體如乳糖、檸檬酸鈉、或碳酸鈣；崩解劑如淀粉或藻酸；滑動劑如滑石粉、十二烷基硫酸鈉，或硬脂酸鎂。膠囊中的載體可以是如乳糖或聚乙二醇。懸浮水溶液可含有乳化劑或懸浮劑。懸浮有機溶液中的稀釋劑可是丙三醇、乙醇、氯仿等等。
非腸道用組合物是是活性成份與適宜介質如花生油、芝麻油、聚丙二醇或水配制的溶液或懸浮液。
本發明藥物組合物中活性成份的含量可在很寬范圍內變化，可從0.005-99％。
活性成份的日服用量也可在較寬范圍內變化，視疾病的嚴重程度，病人的年齡和體重，組合物的配方，及所用活性成份的有效性等因素而變。口服時，活性成份的日服用量一般為0.05-15mg/kg，一次或分次服用。但實際上這僅是參考性數據，根據實際情況需要和醫生開的處方，可增加或減少日服用量。適當時，也可采用與上面使用形式不同的組合物(配方)。
下面用非限定性實例進一步詳細說明本發明。
例1制備N，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺在攪拌下，用冰鹽將由480ml氯仿、16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸和12.4ml(0.088mol)三乙胺組成的混合液冷至-10℃以下。在-20℃，10分鐘內，向上述混合液滴加溶有6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯的40ml氯仿。攪拌5分鐘后，在-18℃，30分鐘內，在將80ml含有2.5g(0.08mol)甲酰胺(其制備將三乙胺加入鹽酸甲胺的氯仿溶液中)的氯仿溶液滴加到反應混合液中。在-10℃以下攪拌1小時后，將反應混合物置于冰箱內過夜。第二天，每次用140ml，5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再用140ml水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相，然后減壓蒸發。蒸出的殘余物與150ml10％鹽酸一起在室溫下攪拌—小時，濾出10g沉淀出的原料6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸。用20％氫氧化鈉溶液將濾液的pH值調到9，然后每次用100ml氯仿萃取3次。將有機相合并，用無水硫酸鈉干燥蒸發。蒸出的殘余物用乙醇重結晶，得到3.2g(45.5％)檸檬黃色標題產物，m.p208-210℃。分析C11H11N3O2的計算值C60.82；H5.10；N19.34％；實驗值C60.91；H5.18；N19.31％例2制備N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將含16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃下，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，30分鐘內，再滴加80ml含5.2g(0.088mol)丙胺的氯仿溶液，并在-10℃以下，攪拌1小時。將該混合液置于冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml5％碳酸氫鈉溶液洗滌該氯仿混合液3次，再每次用150ml水洗3次。用無水硫酸鈉干燥氯仿相，過濾、蒸發，用乙醇重結晶后得到16.8g(85.6％)黃色結晶的標題產物，m.p158-160℃。
分析C13H15N3O2的計算值C63.66；H6.16；N17.13％
實驗值C63.72；H6.24N17.34％例3制備N-異丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a 〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺，和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃到-16℃之間，30分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，40分鐘內，再滴加80ml溶有5.2g(0.088mol)異丙胺的氯仿。將混合液在上述溫度下攪拌1小時后，置于冰冷卻條件下。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌該混合液3次，再每次用150ml水洗3次。用無水硫酸鈉干燥后，過濾并蒸發該氯仿溶液，用乙醇重結晶得到13.2g(67.3％)黃色結晶的標題產物。m.p165-169℃。分析C13H15N3O2的計算值C63.66；H6.16；N17.13％實驗值C63.57；H6.09；N17.18％例4制備N-丁基-6-甲基-4-氧-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃到-15℃之間，15分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-10℃到-15℃，50分鐘內，再滴加80ml溶有6.43g(0.088mol)丁胺的氯仿。將反應混合液在上述溫度下攪拌1小時后置于冰冷卻條件下。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌該混合液3次，再每次用150ml水洗3次。
用無水硫酸鈉干燥有機相，蒸發后得到14.9g(71.8％)黃色結晶的標題產物，m.p127-130℃。分析C14H17N3O2的計算值C64.84；H6.61；N16.20％實驗值C64.78；H6.54；N16.27％ 制備N-叔丁基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-20℃，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后在-18℃到-20℃，50分鐘內，再滴加80ml溶有6.47g(0.088mol)叔丁胺的氯仿。在上述溫度下攪拌反應混合液1小時后置于冰箱中過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌上述混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、蒸發，用乙醇重結晶后，得到15.5g(74.7％)淺米色結晶的標題產物，m.p164-166℃。分析C14H17N3O2的計算值C64.85；H6.61；N16.20％實驗值C64.91；H6.75；N16.32％。
例6制備N-戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將8.16g(0.04mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、6.2ml(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-15℃20分鐘內，向上述混合液滴加4ml(0.042mol)氯甲酸乙酯和20ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，20分鐘內，再滴加40ml溶有3.835g(0.044mol)正戊胺的氯仿。將反應混合液在-10℃以下攪拌1小時，在冰冷卻條件下放置過夜。作為進一步處理，每次用100ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用100ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發后，用乙醇重結晶，得到6.1g(55.8％)的桔黃色結晶標題產物。m.p112-116℃。分析C15H19N3O2的計算值C65.91；H7.01；N15.37％實驗值C65.87；H7.13；N15.45％例7制備N-新戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將8.16g(0.04mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、6.2ml(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-16℃，10分鐘內，向上述溶液滴加3.25ml(0.04mol)氯甲酸甲酯和20ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-10℃，5分鐘內，再滴加10ml溶有3.83g(0.044mol)新戊胺的氯仿。反應混合液在-10℃攪拌1小時后，每次用80ml5％碳酸氫鈉溶液洗滌3次，再每次用80ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、蒸發、再用乙醇重結晶后，得到6.8g(62.2％)黃色結晶的標題產物，m.p191-194℃。分析C15H19N3O2的計算值C65.91；H7.01；N15.37％實驗值C65.89；H6.95；N15.39％
例8制備N-己基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-11℃至-12℃之間，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-12℃，35分鐘內，再滴加80ml溶有8.9g(0.088mol)己胺的無水氯仿。反應混合液在上述溫度下攪拌1小時后置于冰冷卻條件下。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，再用乙醇重結晶后得到16.4g(71.3％)黃色結晶的標題產物，m.p116-118℃。分析C16H21N3O2的計算值C66.87；H7.36；N14.62％實驗值C 66.77；H7.26；N14.68％例9制備N-庚基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羰酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-15℃，20分鐘內，將6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液滴入上述混合液中。攪拌5分鐘后，在-11℃至-16℃之間，50分鐘內，再滴入80ml溶有10.14g(0.088mol)庚胺的氯仿。反應混合液在上述溫度下攪拌1小時后置于冰冷卻條件下。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發后得到17.0g(70.5％)桔黃色結晶的標題產物，m.p118-120℃。分析C17H23N3O2的計算值C67.75；H7.69；N13.94％實驗值C67.87籋7.74；N13.89％例10制備N-辛基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-13℃到-16℃，25分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-13℃至-16℃，40分鐘內，再滴加80ml溶有11.37g(0.088mol)辛胺的氯仿。反應混合液在上述溫度下攪拌1小時后置于冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，再用乙醇重結晶后，得到15.4g(61.0％)黃色結晶的標題產物，m.p108-110℃。分析C18H25N3O2的計算值C68.71；H7.99；N13.32％實驗值C68.71；H8.08；N13.37％。
例11制備N-叔辛基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480mol氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-18℃，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-18℃至-15℃，40分鐘內，再滴加80ml溶有11.37g(0.088mol)叔辛胺的氯仿。反應混合液在上述溫度下攪拌1小時，置于冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理。每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，再用乙醇重結晶后，得到16.1g(63.8％)淺黃色結晶的標題化合物.m.p126-129℃。分析C18H25N3O2的計算值C68.54；H7.99；N13.32％
實驗值C68.68；H8.04；N14.40％例12制備N-叔戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將8.16g(0.04mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧 3-羧酸、6.2ml(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-17℃，15分鐘內，向上述混合液滴加4ml(0.042mol)氯甲酸乙酯和20ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在上述溫度下，15分鐘內，再滴加40ml溶有3.84g(0.044mol)叔戊胺的氯仿。反應混合液在約-10℃下攪拌1小時后，在冰冷卻條件下放置過夜。作為進一步處理，每次用50ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用50ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，用乙醇重結晶后，殘余物慢慢變成晶狀標題化合物，共5.9g(54％)，m.p87-89℃。分析C15H19N3O2的計算值C65.90；H7.00；N15.37％實驗值C65.97；H7.11；N15.47％例13制備N-環丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃至-17℃之間，25分鐘之內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在上述溫度下，40分鐘內，再滴加80ml含5.025g(0.088mol)環丙胺的氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時后，在冰冷卻條件下放置過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、再用乙醇重結晶后，得到14.5g(74.5％)淺黃色結晶的標題產物，m.p174-176℃。分析C13H13N3O2的計算值C64.18；H5.38；N17.27％實驗值C64.25；H5.42；N17.21％例14制備N-環戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a 〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，20分鐘內，將上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，30分鐘內，再滴入溶有7.49g(0.088mol)環戊胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，用乙醇重結晶后，得到14.3g(65.9％)黃色結晶的標題產物，m.p158-160℃。分析C14H17N3O2的計算值C66.04；H6.31；N15.49％實驗值C66.34；H6.28；N15.54％例15制備N-環己基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，30分鐘內，再滴加溶有8.73g(0.088mol)環己胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，用乙醇重結晶，得到16.7g(73.2％)黃色結晶的標題產物，m.p174-176℃。分析C16H19N3O2的計算值C67.35；H6.71；N14.72％實驗值C67.29；H6.67；N14.78％例16制備N-環庚基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺，和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-12℃至-15℃之間，40分鐘內，再滴加溶有9.96g(0.088mol)環庚胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，得到20.4g(85.2％)黃色結晶的標題產物，m.p172-174℃。分析C17H21N3O2的計算值C68.20；H7.07；N1.03％實驗值C68.27；H7.18N14.10％
例17制備N-苯基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃和-13℃之間，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-10℃至-13℃之間，30分鐘內，再滴加溶有9.19g(0.088mol)苯胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150m l5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，用乙醇重結晶后，得到17.6g(78.8％)黃色結晶的標題產物，m.p186-188℃。分析C16H13N3O2的計算值C68.81；H4.69；N15.04％實驗值C68.87；H4.70；N 15.10％例18制備N-(4-氟苯基)-6-甲基-4-氧-4 H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃至-17℃，25分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-13℃，30分鐘內，再滴加溶有9.78g(0.088mol)4-氟苯胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時后，置于冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，用乙醇重結晶，得到18.3g(77％)黃色結晶的標題產物，m.p202-204℃。分析C16H12N3O2的計算值C64.64；H4.07；N14.13％實驗值C64.58；H4.11；N14.18％例19制備N-(4-氯苯基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃至-12℃之間，20分鐘內，向上述混合液滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-10℃，35分鐘內.再滴加溶有11.23g(0.088mol)4-氯苯胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發，用乙醇重結晶，得到18.5g(73.7％)黃色結晶的標題產物，m.p202-204℃。分析C16H12N3O2的計算值C61.25；H3.85；N13.39％實驗值C61.36；H3.90；N13.42％例20制備N-丙基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將7.2g(0.0378mol)4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、62g(0.044mol)三乙胺和240ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-20℃，20分鐘內，向上述混合液滴加3.25ml(0.044mol)氯甲酸甲酯和20ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-18℃，60分鐘內，再滴加溶有2.6g(0.04mol)正-丙胺的80ml氯仿。在上述溫度下攪拌反應混合液1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用70ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用70ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到7，1g(77.5％)淺黃色結晶的標題產物，m.p120-122℃。
分析C12H11N3O2的計算值C62.87；H4.83；N18.33％實驗值C62.81；H4.79；N18.39％例21制備N-丙基-7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32(0.08mol)7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-18℃，20分鐘內，將6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液滴入該混合液中。攪拌5分鐘后，再滴入溶有5.2g(0.088mol)丙胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到17.5g(89.2％)黃色結晶的標題產物，m.p126-128℃。分析C13H15N3O2的計算值C63.66；H6.16；N17.13％實驗值C63.69；H6.21；N17.18％
例22制備N-丙基-8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將16.32g(0.08mol)8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、12.4ml(0.088mol)三乙胺和480ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-18℃，10分鐘內，向上述混合液中滴加6.5ml(0.08mol)氯甲酸甲酯和40ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-18℃，60分鐘內，再滴加有5.2g(0.088mol)丙胺的80ml氯仿。反應混合液在-10℃下攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用150ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用150ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到17.3g(88.2％)黃色結晶的標題產物，m.p194-196℃。分析C13H15N3O2的計算值C63.58；H6.16；N17.13％實驗值C63.58；H6.21；N17.19％例23制備N-丙基-9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將9.2g(0.045mol)9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、7.05ml(0.05mol)三乙胺和280ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-21℃，10分鐘內，向上述混合液滴加3.7ml(0.045mol)氯甲酸甲酯和25ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-21℃至-19℃，45分鐘內，再滴加溶有2.95g(0.05mol)丙胺的50ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用70ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用70ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到7.8g(70.7％)表面白色結晶的標題產物，m.p138-140℃。分析C13H15N3O2的計算值C63.66；H6.16N17.13％實驗值C63.69；H6.21N17.18％例24制備N- 6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-乙酸酰胺用冰鹽將2.18g(0.01mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-乙酸、1.55ml(0.011mol)三乙胺和60ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-12℃，7分鐘內，向上述混合液滴加0.945g(0.01mol)氯甲酸甲酯和5ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，10分鐘內，再滴加溶有0.65g(0.011mol)丙胺的10ml氯仿。反應混合液在-15℃攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用40ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用40ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾和蒸發，再與冷的乙酸乙酯一起充分研磨蒸發的殘余物后，用乙酸乙酯重結晶后，得到0.8g(30.9％)標題產物，m.p96-98℃。分析C14H17N3O2的計算值C64.85；H6.61；N16.20％實驗值C64.81；H6.72；N16.28％例25制備N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將5.717g(0.028mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、4.34ml(0.031mol)三乙胺和120ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，10分鐘內，向上述混合液滴加2.52ml(0.026mol)氯甲酸甲酯和10ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-12℃，30分鐘內，再滴加溶有3.7g(0.028mol)2-氨基異丁乙酯的20ml氯仿。反應混合液在-10℃下攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用50ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用50ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到5.7g(64.2％)淺黃色結晶的標題產物，m.p136℃分析C16H19N3O2的計算值C60.56；H6.03；N13.24％實驗值C60.63；H6.13；N13.27％例26制備N-金鋼烷基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將4.08g(0.02mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、3.1ml(0.022mol)三乙胺和120ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-15℃，10分鐘內，向上述混合液滴加2.52ml(0.026mol)氯甲酸甲酯和10ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，在-15℃，15分鐘內，再滴加溶有3.33g(0.022mol)1-金鋼烷基胺的20ml氯仿。反應混合液在-10℃以下攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用70ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用70ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、再用乙醇重結晶，得到4.4g(65.2％)淺黃色結晶的標題產物，m.p190-193℃。分析C20H28N3O2的計算值C71.19；H6.87；N12.45％實驗值C71.24；H6.97；N12.51％
例27制備6-甲基-4-氧-3-吡咯烷基羰基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶用冰鹽將20.4g(0.1mol)6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸、15.5ml(0.11mol)三乙胺和600ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-10℃，30-35分鐘內，向上述混合液滴加10ml(0.1mol)氯甲酸甲酯和50ml氯仿的溶液。攪拌20分鐘后，在-5℃至-8℃，1小時內，再滴加溶有9g(0.11mol)吡咯烷的100ml氯仿。在上述溫度下攪拌反應混合液1小時后，將其置于冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用400ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用400ml水洗3次。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發。將油狀殘余物在石油醚中懸浮后，用乙醇重結晶得到8.3g(32.3％)黃色晶體的標題產物，m.p132-134℃。分析C14H15N3O2的計算值C65.36；H5.88；N16.33％實驗值C65.01；H6.04；N16.57％例28制備N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺甲磺酸鹽將1.527g(0.00623mol)N-丙基-6-甲基-氧-4H-吡啶并〔1，2- a〕嘧啶-3-羧基酰胺加熱溶解后，向清亮的黃色溶液中滴加0.61ml(0.009mol)甲磺酸。冷卻后，析出1.84g(86.8％)白色結晶的標題鹽，m.p183-185℃。分析C14H18N3O5S的計算值C49.40；H5.33；N12.34％實驗值C49.31；H5.25；N12.38％例29制備N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺鹽酸鹽加熱使10g(0.041mol)N-丙基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺溶于150ml乙醇中，向清亮的黃色溶液(pH＝1)滴加10ml含20％鹽酸的乙醇，冷卻后，濾出析出的結晶，得到9.3g(81.0％)標題鹽，m.R206-208℃。分析C13H16CIN3O2的計算值C55.42；H5.72；N14.91％實驗值C55.47；H5.81；N14.87％例30制備N-環戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺鹽酸鹽加熱使3g(0.011mol)N-環戊基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺溶于45ml乙醇中，向該清亮色溶液(pH＝1)滴加到10ml含20％鹽酸的乙醇，冷卻后，濾出析出的結晶標題鹽2.5g(75.53％)，m.p205-209℃。分析C15H18CIN3O2的計算值C58.54；H5.89；N13.65％實驗值C58.27；H6.11；N13.69％例31制備N-環戊基-7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將1.22g(0.006mol)7-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2- a〕嘧啶-3-羧酸，0.84ml(0.006mol)三乙胺和40ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-18℃，10分鐘內，向上述混合液滴加0.46ml(0.006mol)氯甲酸甲酯和3ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，再滴加溶有0.56g(0.0066mol)環戊胺的6ml氯仿，然后在-10℃下攪拌1小時，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用15ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物3次，再每次用15ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到0.8g(49.2％)白色結晶的標題化合物，m.p162-164℃。分析C15H17N3O2的計算值C66.04；H6.31；N15.49％實驗值C66.19；H6.57；N15.42％例32制備N-環戊基-8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將1.22g(0.006mol)8-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，0.84ml(0.006mol)氯甲酸甲酯和3ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，再滴加溶有0.56g(0.0066mol)環戊胺的6ml氯仿。反應混合液在-10℃攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用15ml 5％。碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用15ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到0.9g(55％)結晶的標題化合物，m.p220-222℃。分析C15H17N3O2的計算值C66.04，H6.31，N15.49％實驗值C66.11，H6.38，N15.41％例33
制備N-環戊基-9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺用冰鹽將1.22g(0.006mol)9-甲基-4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸，0.84ml(0.006mol)三乙胺和40ml氯仿的混合液冷至-10℃以下。在-15℃，10分鐘內，向上述混合液滴加0.46ml(0.006mol)氯甲酸甲酯和3ml氯仿的溶液。攪拌5分鐘后，再滴加溶有0.56g(0.0066mol)環戊胺的6ml氯仿。反應混合液在-10℃攪拌1小時后，置冰冷卻條件下過夜。作為進一步處理，每次用15ml 5％碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合液3次，再每次用15ml水洗3次。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸發、用乙醇重結晶，得到0.6g(36.9％)白色結晶的標題化合物，m.p170-171℃。分析C15H17N3O2計算值C66.04，H6.31，N15.49％實驗值C65.94，H6.27，N15.53％
權利要求
1.通式(I)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及其酸加成鹽
式中R表示可隨意被C1-4烷氧基羰基取代的C1-12烷基，C3-9環烷基，金剛烷基或被隨意取代的苯基，R1表示氫或C1-4烷基，或R和R1一起形成-(CH2)n-鏈，其中n為4，5或6，R2表示氫，C1-4烷基或鹵素，R3表示氫，或C1-4烷基，m為0或1。
2.一種制備通式(I)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及其酸加成鹽的方法，
式中R表示可隨意被C1-4烷氧基羰基取代的C1-12烷基，C3-9環烷基，金鋼烷基或被隨意取代的苯基；R1表示氫或C1-4烷基，或者R和R1一起形成-(CH2)n-鏈，其中n為4、5或6；R2表示氫，C1-4烷基或鹵素，R3表示氫，或C1-4烷基；m為0或1；該方法包括(a)或(b)(a)使通式(II)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧酸酯與通式(III)的胺反應；
式中R2、R3、m的定義同上，R4表示C1-4烷基；
式中R和R1定義同上；(b)使通式(IV)的4-氧-4R-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-混合羧酸酐與通式(III)的胺反應；
式中R2、R3、m定義同上，R5表示C1-4烷基或芐基，必要時，可將由此得到的通式(I)化合物轉化成酸加成鹽〔通式(I)中R、R1、R2、R3、m定義同上〕。
3.一種含有活性成份為通式(I)的4-氧-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羧基酰胺衍生物或其可用于藥物的酸加成鹽的，與制藥業中常用的載體和/或填加劑混合的藥物組合物，其中通式(I)中R表示可隨意被C1-4烷氧基羰基取代的C1-12烷基，C3-9環烷基，金鋼烷基或被隨意取代的苯基；R1表示氫或C1-4烷基，或者R和R1一起形成-(CH2)n-鏈，其中n為4、5或6；R2表示氫、C1-4烷基或鹵素；R3表示氫、或C1-4烷基；m為0或1。
4.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括將用權利要求2中的方法a)或b)制出的作為活性成份的通式(I)的4-氧-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-3-羰酰胺衍生物〔通式(I)中R、R1、R2、R3和m定義同權利要求2〕與制藥工業上常用的載體和/或填加劑混合，配制成藥物組合物。
全文摘要
本發明是關于新的通式(I)的4-氧-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-3-羧基酰胺衍生物及其酸加成鹽，含這些化合物的藥物組合物及其制法。
文檔編號C07D471/04GK1036762SQ8910200
公開日1989年11月1日 申請日期1989年2月3日 優先權日1988年2月3日
發明者伊斯特萬·赫門茲, 尤色夫·耐爾, 賴爾·瓦斯瓦瑞, 克拉瑞·蓋瑞斯, 舊地·塞波斯, 安哥耐·赫瑞瓦斯, 拉斯羅·瑞道斯, 瑪麗亞·巴羅斯 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司