專利名稱：咪唑并吡啶衍生物的新穎制備方法
技術領域：
本發明涉及一種以下述通式(Ⅰ)
所示的咪唑并吡啶衍生物的新穎制備方法，該化合物具有H+，K+-腺苷三磷酸酯酶阻礙活性，可用作胃疾患預防治療劑。上式(Ⅰ)中，R系指可被環烷基取代或未取代的烷基或碳原子數4至6的鏈烯基，R系指低級烷基(下同)。
根據本發明之方法所得到的通式(Ⅰ)所示的咪唑并吡啶衍生物是一種具有在本申請人的先前申請(特愿昭62-25382號)中所記載那樣的優異的胃酸分泌抑制作用和抗潰瘍作用的新穎化合物。在該申請中記載了諸如以下所示的這類化合物的制備方法。
方法1
以上各式中，R1a系指被環烷基取代或未被取代的烷基，R1b系指碳原子數4至6的鏈烯基，R2a和R3a為低級烷基;而X為鹵素原子(下同)。
本發明人以就能在工業上高收率地制得通式[Ⅰ]所示化合物的方法專心致志地進行了研究，終于完成了本發明。
本發明是一種制備以下述通式
所示的咪唑并吡啶衍生物的新穎方法，其特征在于它包括下述步驟先使通式(Ⅱ)
所示的氨基吡啶醚與通式(Ⅲ)
所示的丙烯酸衍生物進行反應，以得到通式(Ⅳ)
式中R3系指低級烷基，(下同)所示的3-低級烷氧基羰基甲基咪唑并吡啶衍生物，然后再使之與氨反應，得到通式(Ⅴ)
所示的3-氨基甲酰基甲基咪唑并吡啶衍生物，接著再使其與脫水劑反應。由此即可得到通式(Ⅰ)所示的本發明之化合物。
有關本說明書的定義，“低級”一詞若事先未特別指明，則系指碳原子數為1至5的碳鏈。因此，所謂“低級烷基”諸如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基和叔戊基等具有直鏈或支鏈的碳鏈，而且，所謂“烷基”宜是碳原子數為1至10的直鏈或支鏈的烷基，具體地說，除上述列舉的低級烷基的具體例子外，特別還可列舉出庚烷基、5-甲基乙基、1-甲基乙基、3-乙基戊基、2-丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基和8-甲基壬基等。
另外，所謂“碳原子數為4至6的鏈烯基”可列舉出下列較佳的基團，如1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基和3-甲基-2-戊烯基等。
此外，所謂“環烷基”可列舉出的較佳基團是碳原子數為3至6的環烷基，具體的例子有環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
本發明的制備方法系以以下所示的步驟進行
步驟1本發明之制備方法的第一步是通過使通式(Ⅱ)所示的氨基吡啶醚類與通式(Ⅲ)所示的丙烯酸衍生物進行反應而實現的。
反應系在甲醇、乙醇、異丙醇等的醇類，以及苯、甲苯和二甲苯之類對反應無活性的有機溶劑中，有時在堿的存在下，在室溫或加熱的條件下進行，其中化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的用量大致為等摩爾或其中之一略為過剩。
在反應中所添加的堿可列舉如下三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
反應時間可根據化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的種類及反應溫度等適當地調節，但一般為數小時至幾天。
此外，由本步驟所得的化合物(Ⅳ)在反應完畢后可予以分離提純，或者也可直接參與步驟2的反應。
步驟2本發明制備方法的第二步系將上述第一步所得的化合物(Ⅳ)與氨進行反應，以使咪唑并吡啶環上3號位的低烷基酯酰胺化。
酰胺化反應通常是在冰冷卻或室溫的條件下，在甲醇或乙醇之類的醇溶劑中通入氨氣而進行的，或者也可用濃氨水代替氨氣而進行反應。
此外，氯化胺的存在可促進上述由氨所進行的氨解反應。
步驟3
然后，將上一步所得的3-氨基甲酰甲基咪唑并吡啶衍生物用脫水劑處理，由此得到通式(Ⅰ)所示的咪唑并吡啶衍生物。
在此反應中所用的脫水劑可列舉如下五氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、三氟乙酸酐、三苯基磷、三(三苯基膦)氯化銠、磷氨基氯(
ス
ニトリルクロリド)、亞硫酰氯、光氣、氯化鋁、二環己基碳化二亞胺、三烷基甲硅烷基氯、乙酰氯、苯甲酰氯、氯化锍、多磷酸、氧化錫、四氯化鈦、三氯三嗪等。其中尤以五氯化磷為佳另外，作為反應溶劑來說，只要是對反應無活性的溶劑即可，其他并無特別限制，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚等均可作為溶劑，在這些有機溶劑中，所用的上述脫水劑的量較之理論量略為過量。反應溫度通常為室溫或需進行冷卻。
以通式(Ⅰ)所示的化合物可以其鹽的形式進行分離，生成鹽的反應可應用該領域中通常所進行的反應。以通式(Ⅰ)所示的化合物的鹽可列舉如下例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸之類無機酸的鹽，或甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸和馬來酸之類有機酸的鹽。
由此所得的化合物(Ⅰ)或其鹽的分離、提純可按通常所用的方法進行，宜采用諸如結晶、柱色層分離等方法。
本發明提供了一種通式(Ⅰ)所示的咪唑并吡啶衍生物的新穎制備方法。而且，由于借助于本發明的制備方法可以得到高產率的通式(Ⅰ)所示的化合物，因此該化合物(Ⅰ)的工業制造方法可以說是極其有利的方法。例如，就[3-(氰甲基)-2-甲基-8-[3-甲基-2-丁烯基氧)]咪唑[1，2-a]吡啶而言，與前述本申請人的先前專利申請，其收率約32%相比，本發明的制備方法可謀求達到75%左右的收率，較之前者提高至2倍以上。
以下將通過對實施例的揭示，以對本發明作更為詳細的說明。
實施例1(1)步驟1
將20毫升甲苯加到10克3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2-氨基吡啶和10.8克的3-乙酰基丙烯酸甲酯中，加熱使之溶解后，在25℃下攪拌7天。然后加入100毫升甲苯和50毫升水，甲苯層用50毫升水洗凈。在減壓下蒸出甲苯后，即得到[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶。所得產物可不必提純，直接參與下一步的反應。
(2)步驟2
將第一步所得的粗制[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶全部溶解在50毫升甲醇中，在冰水浴中邊冷卻，邊通入氨氣，直至飽和。在室溫下攪拌過夜后，再通入氨氣，直至飽和為止，在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去大部分氨氣后，加入75毫升異丙醚，在冰冷卻下進行攪拌。濾取所析出的晶體，由此得到12克[3-(氨基甲酰甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶，收率為78.2%。
(3)步驟3
在5℃以下的溫度和攪拌下，將19.7克五氧化磷加到由上述第二步所得的24.7克[3-(氨基甲酰甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶和15克吡啶、370毫升二氯甲烷所形成的懸浮液中。在該溫度下攪拌30分鐘后，加入180毫升冷水。接著在低于15℃的溫度下，加入由35.2克碳酸鈉溶于530毫升水中所形成的溶液，在10-20℃下攪拌2小時。合并水層和二氯甲烷層，用水洗滌2次。在減壓下蒸出溶劑后，在殘留物中加入123毫升乙醇，并加熱使之溶解。將此溶液冷卻至30℃后，加入370毫升水在冰冷卻下攪拌過夜，濾取所析出的晶體，最終得到22.1克[3-(氰甲基)-2-甲基-8-(3-甲基-2-丁烯氧基)]咪唑[1，2-a]吡啶，收率為95.8%，熔點118-121℃。
實施例2
(1)步驟1將10克3-戊氧基-2-氨基吡啶、8.52克3-乙酰基丙烯酸甲酯和50毫升異丙醇所組成的混合物加熱回流8小時。在減壓下蒸出異丙醇后，即得到粗制的[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶。所得產物可以不必提純，直接使之參與下一步的反應。
(2)步驟2
將第一步所得的粗制[3-(甲氧基羰基甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶全部溶于80毫升甲醇中，然后在冰冷卻下通入氨氣，直至達到飽和，并在室溫下攪拌3天。在減壓下除去大部分氨后，在冰冷卻下進行攪拌，濾取所析出的晶體，得到11.85克產物，收率為77.6%。
(3)步驟3
在5℃和攪拌下，將7.94克五氯化磷加到由9.26克[3-氨基甲酰基甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶、6.03克吡啶、90毫升二氯甲烷所組成的混合物中。在該溫度下攪拌40分鐘后，加入50毫升冷水，然后在低于15℃的溫度下加入由17.4克碳酸鉀溶于50毫升水中所組成的溶液，并在10°-20℃的溫度下攪拌2小時。用50毫升二氯甲烷萃取水層后，合并二氯甲烷層，用水洗滌2次。在減壓下蒸出溶劑后，將殘留物在加熱下溶于40毫升乙醇中。俟此溶液冷卻至30℃后，加入120毫升水，在冰冷卻下攪拌過夜后，濾取所析出的晶體，最終得到7.71克[3-(氰甲基)-2-甲基-8-戊氧基]咪唑[1，2-a]吡啶，收率為8.91%，熔點124-125℃。
權利要求
1.一種以通式(Ⅰ)
所示的咪唑并吡啶衍生物的制備方法，其特征在于它包括下述步驟(1)使通式(Ⅱ)
(式中R1系指未取代或被環烷基取代的烷基，或者是碳原子數為4至6的鏈烯基，下同)所示的氨基吡啶醚類與通式(Ⅲ)(式中R2和R3系指相同或不同的低級烷基，下同)所示的丙烯酸衍生物進行反應，得到以通式(Ⅳ)
所示的3-低級烷氧基羰基甲基咪唑并吡啶衍生物；(2)使上一步所得的產物與氨反應，得到以通式(Ⅴ)
所示的3-氨基甲酰甲基咪唑并吡啶衍生物；(3)使上述第二步的產物與脫水劑進行反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所說的脫水劑是五氯化磷。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所說的R1是3-甲基-2-丁烯基，而所說的R2是甲基。
全文摘要
本發明提供了一種以通式(I)所示的咪唑并吡啶衍生物的新穎制備方法，它包括(1)使氨基吡啶醚與丙烯酸衍生物進行反應；(2)使所得產物與氨反應；(3)再使上一步反應產物與脫水劑反應。本發明之方法的產率高達75％，較之先前方法提高2倍以上。本發明之產物具有H
文檔編號C07D235/00GK1036573SQ8910194
公開日1989年10月25日 申請日期1989年3月29日 優先權日1988年4月1日
發明者山崎敦城, 石井吉雄, 阿部昌之 申請人:山之內制藥株式會社