專利名稱：稠合嘧啶及其制備和使用的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作抗腫瘤劑的新型稠合嘧啶衍生物及其制備方法和用途。
葉酸是由甲酸或甲醛衍生的氯單元的載體，在諸如核酸的生物合成、氨基酸和肽的代謝及甲烷的產生所涉及的各種酶反應中起著輔酶的作用。具體地說，在核酸的生物合成中，葉酸主要是以兩種途徑進行甲酰化，也就是膘呤合成途徑和胸苷合成途徑。一般來說，在葉酸具有生物活性之前，需要將其以兩步還原轉變成它的活性輔酶形式。已經知道，由于氨甲蝶呤(methotrexateMTX)及其相關化合物在第二步中與主酶強烈偶合，抑制了二氫葉酸還原成葉酸(二氫葉酸還原酶)。已研制出這類藥作為抗腫瘤藥劑，因為它們干撓了DNA合成，從而致使細胞死亡，因此目前被當作重要的臨床醫藥。另一方面，已報道了一種新型四氫氨基蝶呤抗腫瘤劑(5，10-dideaza-5，6，7，8-四氫氨基蝶DDATHF)，它與上述藥劑不同，不能抑制二氫葉酸還原酶，其主要機理在于抑制了膘呤生物，合成的初始階段中所要求的甘氨酰胺核(糖核)苷酸轉甲酰酶[醫藥化學雜志，28，914(1985)]。
目前正在進行多種研究治療癌癥，非常期望研制出根據某些新機理可更有效、特別是對癌細胞具有更高毒性的藥劑。臨床上采用抗腫瘤劑MTX(其活性機理在于它對葉酸具有拮抗作用)，但由于這種藥劑毒性較高，而對硬癌作用不大，故其療效仍不能滿意。另一個主要問題是癌細胞對這種藥劑(MTX)具有耐藥性。
本發明人現已發現，具有三亞甲基的新型稠合的嘧啶衍生物對腫瘤細胞具有很高的毒性和優良的抗腫瘤效果。本發明正是基于這種發現。
本發明的要點是(1)一種通式(Ⅰ)的化合物或其鹽
其中環(A)是可以被氫化的吡啶環或可以被氫化的苯環，X是氨基或羥基、R1、R2、R3和R4分別獨立地為氫、氟或低級烷基，-COOR5和-COOR6分別獨立地為可以被酯化的羧基(2)一種制備上述化合物(Ⅰ)或其鹽的方法，其特征在于使通式(Ⅱ)的化合物
(其中環(A)、X、R1、R2、R3和R4接通式(Ⅰ)定義)或其活性衍生物(羧基上取代)或其鹽與通式(Ⅲ)的化合物
(其中-COOR5和-COOR6接通式(Ⅰ)定義)或其鹽反應(3)通式(Ⅳ)的化合物或其鹽
其中環(A)、X、R1、R2、R3和R4接通式(Ⅰ)定義，-COOR7是可以被酯化的羧基(4)一種含上述化合物(Ⅰ)或其藥用鹽的抗腫瘤劑(5)在制備抗腫瘤或抗癌藥品中，上述化合物(Ⅰ)或其藥用鹽的用途。
當上述式中X是羥基時，各化合物(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅳ)可以各自互變異構體的平衡混合物形式存在。以下部分結構式表明了進行互變異構的結構部位，互變異構體之間的平衡舉例說明如下
為便于說明，在整個說明書中只描述羥基體和相應的名稱，但相應的氧代形式也包括在內。
在本發明的化合物(Ⅰ)中存在兩個或多個不對稱中心，在所有不對稱碳原子中絕對構型可以是S、R、或S-R混合形式，但在由戊二酸衍生的側鏈中不對稱碳原子絕對構型總是S(L)。所以，化合物(Ⅰ)可具有兩種或多種非對映體，若需要，這些非對映體可通過常規分離和提純方法相互容易地進行分離。可通過這種方法分離的全部非對映體都包括在本發明范圍內。
上式中環(A)代表的可被氫化的吡啶環既可以是吡啶，也可以是四氫吡啶環。同樣是由環(A)表示的可以被氫化的苯環，可以是苯環、環己烯或1，3-環己二烯。環(A)優選例有可以被氫化的吡啶環，例如吡啶環或四氫吡啶環，最受推薦的例子為四氫吡啶環。
術語“低級烷基”，特別是由上式中R1、R2、R3和R4代表的低級烷基包括具有1-3個碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基或異丙基)。
在由-COOR5、-COOR6和-COOR7代表的可被酯化的羧基中，酯化了的羧基包括(ⅰ)用C1-5低級烷基酯化了的羧基，(ⅱ)用可取代的〔最好用一個或兩個硝基或C1-3低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基)取代〕芐基酯化了的羧基，或(ⅲ)用可取代的〔最好用一個或兩個硝基或C1-3低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基或丙氧基)取代〕苯基酯化了的羧基。
術語“低級烷基”包括甲基、乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，新戊基和叔戊基。術語“可取代的芐基”包括芐基、硝基芐基和甲氧基芐基。術語“可取代的苯基”包括苯基、硝基苯基和甲氧基苯基。
優選的R1例子有氫和C1-3烷基，最受推薦的例子為氫。
優選的R2、R3、R4、R5和R6各例子為氫。
優選的X例子為氨基。
在以下式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅳ)中的部分結構式
(其中環(A)是可氫化的吡啶環)中，R1和下式三亞甲基側鏈
最好分別連到稠合結構的5位和6位上。
優選的化合物(Ⅰ)及其鹽的例子包括通式如下的化合物
(其中符號X、R1、R2、R3、R4、R5和R6定義如上)及其藥用鹽。
用羧酸(Ⅱ)或其活性衍生物或鹽(按化合物(Ⅰ)中描述)酰化谷氨酸衍生物(Ⅲ)或其鹽(按化合物(Ⅰ)中描述)，可得到化合物(Ⅰ)或它們的鹽(按以下描述)。舉例來說，酰化反應可通過在碳化二亞胺的情況下用化合物(Ⅱ)或其鹽酰化化合物(Ⅲ)或其鹽得以進行。以每摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽計，一般用約1-20摩爾、最好1-5摩爾的化合物(Ⅲ)或其鹽。以每摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽計，一般用約1-25摩爾、最好約1-5摩爾的碳化二亞胺。
從實際考慮，推薦的碳化二亞胺是二環己基碳化二亞胺，但也可使用其它碳化二亞胺，例如二苯基碳化二亞胺、二鄰甲苯基碳化二亞胺、二對甲苯基碳化二亞胺、二叔丁基碳化二亞胺、1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺、1-環己基-3-(4-二乙基氨基環己基)碳化二亞胺、1-乙基-3-(2-二乙基氨基丙基)碳化二亞胺和1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳化二亞胺。
酰化反應最好在一種合適的溶劑存在下進行，這種溶劑包括酯類(如乙酸乙酯)，醚類(如二甲醚、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚)，鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，腈類(如乙腈)，芳烴類(如苯、甲苯、二甲苯)，硝基甲烷，吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰胺和這些溶劑合適的混合物。
一般來說，在PH為2～14、最好約6～9，溫度為-10℃～所用溶劑的沸點(約100℃以下)、最好約0～50℃下進行反應，歷時約1～100小時。
在有促進酰化反應的催化劑的情況下進行酰化反應更為有利。這種催化劑包括堿催化劑和酸催化劑。堿催化劑有叔胺類(例如脂族叔胺，象三乙胺芳族叔胺，象吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基-氨基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，二甲基苯胺和二乙基苯胺)。酸催化劑有路易斯酸類〔例如無水氯化鋅，無水氯化鋁(AlCl3)，無水氯化鐵，四氯化鈦(TiCl4)，四氯化錫(SnCl4)，五氯化銻，氯化鈷，氯化銅或三氟化硼·乙醚復合物〕，強無機酸類(如硫酸、過氯酸、鹽酸，氫溴酸等)，強有機酸類(如苯磺酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸或三氯乙酸)和酸性離子交換樹脂類(如聚苯亞乙基磺酸)。在上述催化劑中，在多種情況下推薦用4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯烷基)吡啶。合適的催化劑用量足以促進酰化反應，以每摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽計，一般約為0.01～10摩爾、最好約為0.1～1摩爾。
用于羧酸中羧基酰化、在羧基部位取代的羧酸(Ⅱ)的活性衍生物包括它們的酰鹵化物(如氟化物，氯化物，溴化物，碘化物)，酸酐(如碘乙酸酐，異丁酸酐)，具有一低級烷基碳酸酯(如-甲基碳酸酯，-乙基碳酸酯，-丁基碳酸酯，-異丁基碳酸酯，-仲丁基碳酸酯或-叔丁基碳酸酯)的混合酸酐，活性酯(如氰基甲基酯，乙氧羰基甲基酯，甲氧基甲基酯，苯基酯，鄰硝基苯基酯，對硝基苯基酯，對甲氧羰基苯基酯，對氰基苯基酯或硫代苯基酯)，酸疊氮化物，具有磷酸二酯(如磷酸二甲酯，磷酸二乙酯，磷酸二芐基酯，磷酸二苯基酯)的混合酸酐，這些羧酸的活性衍生物可按常規方法制備。
對于用這種酸的活性衍生物(Ⅱ)進行的酰化反應來說，溶劑、催化劑和反應溫度與上述存在碳化二亞胺的酰化反應所用的相同。
為了制備化合物(Ⅰ-1)或其鹽(其中化合物(Ⅰ)或其鹽中的-COOR5和-COOR6是羧基)，最好使化合物(Ⅲ)或其鹽(其中-COOR5和-COOR6是酯化了的羧基)與化合物(Ⅱ)或其活性衍生物或其鹽反應，然后，利用常規降解反應或催化還原反應進行脫酯。
通過堿性條件下水解(方法A)、酸性條件下水解(方法B-1)或酸性無水溶液條件下水解(方法B-2)，可進行這種降解反應。方法A中用的堿有金屬烷氧化物類，例如甲氧基鈉、乙氧基鈉、丁氧基鈉和丁氧基鈉，金屬氫氧化物類，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鋇，和胺類，例如氨水、三乙胺和吡啶。方法B-1中所用的酸有無機酸類，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，有機酸類，例如三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸。方法B-2中所用的催化劑有無機酸類，例如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸和磷酸，有機酸類，例如三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸，以及路易斯酸類，例如無水氯化鋅，無水氯化鋁(AlCl3)、無水氯化鐵、四氯化鈦(TiCl4)、四氯化錫(SnCl4)、五氯化銻、氯化鈷、氯化銅和三氟化硼·乙醚復合物。降解反應在一種合適的溶劑中進行，反應溫度為0℃～所用溶劑的沸點、最好為10～80℃，反應時間為30分鐘～2天。方法A或方法B-1反應所用的溶劑可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、四氫呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或環丁砜，這些溶劑兩種或多種合適的混合物方法B-2反應所用的溶劑可以是乙酸乙酯、二甲醚、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷或吡啶，或這些溶劑兩種或多種合適的混合物。
這種催化還原反應(方法C是在一種合適的溶劑中進行，反應溫度為大約-40℃～所用溶劑的沸點、最好為大約0～50℃。選用的溶劑包括水、醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙氧基乙醇)，乙酸酯類(如乙酸甲酯，乙酸乙酯)，醚類(如二甲醚，二乙醚，四氫呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，芳烴類(如苯，甲苯，二甲苯)，吡啶，二甲基甲酰胺，以及這些溶劑兩種或多種合適的混合物。催化反應用的催化劑包括鈀、鉑、銠和阮內鎳。可加入微量的乙酸、三氟乙酸、鹽酸或硫酸以使反應更有利地進行。
按照-COOR5和-COOR6基的性質選擇制備化合物(Ⅰ-1)或其鹽的方法，也就是說當-COOR5和-COOR6是用甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、苯基或取代的苯基酯化了的羧基時，最好選用方法A或方法B-1;當-COOR5和-COOR6是用異丙基或叔丁基酯化了的羧基時，采用方法B-2當-COOR5和-COOR6是用芐基或取代的芐基酯化了的羧基時，采用方法B-1或方法C都很有利。當-COOR5和-COOR6相互不同時，方法A、B-1、B-2和C結合起來使用比較有利。
以下說明制備原料化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)或它們的鹽的方法。
舉例來說，可通過以下步驟制備化合物(Ⅱ)(其中環(A)是可被氫化的吡啶環)或其鹽。
在上述反應式中，X、R1、R2、R3和R4定義如上L是鹵素原子(如氯、溴或碘原子)，可容易地由羥基得到的可消去基(如甲烷磺酰氧基，苯磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基或三氟甲烷-磺酰基)或羧酸酯(如乙酰氧基或苯甲酰氧基);Y是氫或鹵素原子(如氟、氯、溴、碘等);Z是氧原子或硫原子;-COOR7′是酯化了的羧基;R8和R10分別獨立地為C1-4低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基或叔丁基)，芐基或取代的芐基(對硝基芐基或對甲氧基芐基)，或苯基或取代的苯基(如對硝基苯基或對甲氧基苯基)R9是C1-4低級烷基，芐基或上述取代的苯基。由-COOR7′表示的酯化了的羧基可舉例為這樣的酯化了的羧基，即由-COOR7代表的“可酯化的羧基”。
化合物(Ⅺ)可包括下述相對于化合物(Ⅰ)來說的酸加成鹽。
下面詳細說明上述反應步驟。
步驟1將化合物(Ⅴ)和化合物(Ⅵ)進行縮合(醇醛反應，Wittig反應或Reformatsky反應)，然后在氫氣氛下進行催化還原，得到化合物(Ⅶ)。
在醇醛縮合反應中，可使用的堿催化劑有金屬氫氧化物類，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鋇，金屬烷氧化物類，例如甲氧基鈉、乙氧基鈉和叔丁氧基鉀，金屬氨化物類，例如氨基鈉和二異丙基氨基鋰，金屬氫化物類，例如氫化鈉和氫化鉀，有機金屬化合物類，例如苯基鋰和丁基鋰，以及胺類，例如三乙胺、吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-(1-吡咯烷基)-吡啶、二甲基苯胺和二乙基苯胺;可使用的酸催化劑有無機酸類，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸，有機酸類，例如草酸，酒石酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸。可按公知方法〔Ei-Ichi Negishi，Organometallics in Organic Synthesis，Vol.1，John Wiley & Sons，New York，Chiches-ter，Brisbane，Toronto(1980)〕進行縮合，該方法包括以下步驟在存在路易斯酸〔如無水氯化鋅，無水氯化鋁(AlCl3)，無水氯化鐵，四氯化鈦(TiCl4)，四氯化錫(SnCl4)，五氯化銻，氯化鈷，氯化銅，三氟化硼·乙醚復合物〕的條件下，使酮體轉變成亞甲硅醇醚體，然后與醛或類似物進行縮合，或者在存在胺(如三乙胺，吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，二甲基苯胺，二乙基苯胺)的條件下，通過用一種金屬三氟化物(如dialkyl boron tin(Ⅱ) triflate)處理酮體，使酮體轉化成烯醇酯，然后使烯醇酯與醛或類似物進行縮合。該縮合反應是在合適的溶劑中進行的，反應溫度為大約-100℃～所用溶劑的沸點、最好為-78～100℃，反應時間為1分鐘～3天。可用于該反應的溶劑有水，液氨，醇類(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，仲丁醇，叔丁醇，乙二醇，甲氧基乙醇，乙氧基乙醇)，醚類(如二甲醚，二乙醚，四氫呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，鹵代烴類(如二氯甲烷，氯仿，四氯化鈦)，脂族烴類(如戊烷，己烷，庚烷)，芳族烴類(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰胺，環丁砜和它們的合適的混合物。在Wittig縮合反應中，可使用的試劑有金屬氫氧化物類，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鋇，烷氧基金屬類，例如甲氧基鈉、乙氧基鈉和叔丁氧基鋰，氨基金屬類，例如氨基鈉和二異丙基氨基鋰，金屬氫化物類，例如氫化鈉和氫化鉀，有機金屬化合物類，例如苯基鋰和丁基鋰，以及胺類，例如三乙胺、吡啶、α-、β-或γ-甲基吡啶2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-(1-吡啶烷基)吡啶、二甲基苯胺和二乙基苯胺。反應是在一種合適的溶劑中進行，反應溫度為大約-20℃～所用溶劑的沸點、最好是大約0～150℃，反應時間為1分鐘～10天。可用于反應的溶劑有液氨，醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇，乙二醇，甲氧基乙醇，乙氧基乙醇)，醚類(如二甲醚，二乙醚，四氫呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，脂族烴類(如戊烷，己烷、庚烷)，芳族烴類(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，六甲基磷酰胺，環丁砜和它們的合適的混合物。
可采用Reformatsky反應進行縮合。可用于Reformatsky反應的反應物包括鋅、鎂、鋁和錫。反應是在一種合適的溶劑中進行，反應溫度大約-20℃～所用溶劑的沸點、最好為大約0～150℃，反應時間為30分鐘～3天。可用于反應的溶劑有醚類(如二甲醚，二乙醚，四氫呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，脂族烴類(如苯，甲苯，二甲苯)以及它們的合適的混合物。
縮合反應后連續進行的催化還原反應的條件與在化合物(Ⅰ)或其鹽的-COOR5和-COOR6部位進行脫酯反應(方法C)的條件相同。步驟2在本步驟中，一種相當于具有Cl單元的醛的基團被引入化合物(Ⅶ)的活性亞甲基(羧酸酯的α-部位)中。相當于醛的基團可舉例為-CH(OCH3)2、-CH(OCH2CH3)2、-CH(SCH3)2、-CH(OCH2C6H5)2等等，可通過公知的方法采用公知的試劑，從相應的原硫代甲酸酯、原甲酸酯等容易地加以制備。
步驟3步驟2中得到的化合物(Ⅷ)用一種氫化物(如硼氫化鋰，硼氫化鈉，氰基硼氫化鋰，氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁)還原，得到醇體(ⅨR1為氫原子)。在還原反應中，最好選擇R7′和R8，以便對氫化物的羰基產生活性差別(或選擇性)。
該還原反應是在一種合適的溶劑中進行的。反應溫度為大約-40℃～所用溶劑的沸點、最好為大約0～50℃。可用于反應的溶劑有水，醇類(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，仲丁醇、叔丁醇，乙二醇，甲氧基乙醇，乙氧基乙醇)，乙酸酯類(如乙酸甲酯，乙酸乙酯)，醚類(如二甲醚，二乙醚，四氫呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，芳族烴類(如苯，甲苯，二甲苯)，吡啶，二甲基酰胺和它們的合適的混合物。對每摩爾需還原化合物來說，還原劑的用量約1～100摩爾、最好約2～20摩爾。舉例來說，可通過以下步驟將化合物(ⅨR1為氫原子)轉化成化合物(ⅨR1為上述定義的低級烷基)。
在本步驟中，化合物(ⅨR1為氫原子)被氯化成醛體(ⅩⅢ)，得到的醛體(Ⅻ)再經過增加碳原子的反應以得到相應的化合物(ⅨR1為低級烷基)。獲得醛體的氯化反應可按照公知的方法用公知的試劑進行。增加碳原子的反應可有利地利用有機金屬試劑(如格利雅試劑、烷基鋰試劑、烷基鋅試劑等)進行，而且可在已知方法的條件下進行。
步驟4通過已知的鹵化、酰化或磺化反應，可容易地將方法3中得到的醇(Ⅸ)的羥基轉化為所需的可消去基團。步驟5在堿性條件下，將步驟4得到的化合物(Ⅹ)與丙二腈或由式NC-CH2COCR10(其中R10的定義同上)所表示的氰基乙酸酯縮合，得到化合物(Ⅺ)。適用的堿、溶劑和反應條件均與已知的方法相同。
步驟6用奎尼定處理化合物(Ⅺ)，可在氰基或酯殘基上反應，隨后閉環，生成新的吡咯并嘧啶環。在堿性條件下閉環可使反應有利地進行適用的堿包括金屬烷氧化物，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。反應中適用的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲亞砜和六甲基磷酰胺。反應溫度在約0-150℃之間，較佳的是在20-100℃之間。反應時間為約1-24小時。
步驟7對步驟6得到的化合物(Ⅻ)進行酯殘基〔-COOR7′〕的脫酯化，然后消去醛保護基〔-CH(ZR9)2〕中的保護基〔ZR9〕，通常得到自動部分氧化的羧酸(Ⅱ-1)。用于化合物(Ⅰ)的酯殘基〔-COOR5和-COOR6〕的脫酯化條件(方法A、B-1、B-2和C〕可用于上述脫酯化。可用已知的方法進行醛保護基中的保護基〔ZR9〕的消去反應。脫酯化和醛保護基中的保護基的消去反應可按任何順序進行。
步驟8可對步驟7得到的化合物(Ⅱ-1)在氫氣氛下進行催化還原，得到四氫化物(Ⅱ-2)。用于化合物(Ⅰ)的酯殘基-COOR5和-COOR6的脫酯化條件(方法C)同樣適用于上述催化還原反應。
盡管可以通過化合物(Ⅱ-2)和化合物(Ⅲ)的縮合反應來制備上述式(Ⅰ)中的環(A)為四氫吡啶環的化合物(Ⅰ-2)，但最好通過使式(Ⅰ)中的環(A)為吡啶環的化合物(Ⅰ-1)在氫氣氛下催化還原制備化合物(Ⅰ-2)。用于化合物(Ⅰ)或其鹽的酯殘基的脫酯化的條件(方法C)同樣適用于上述催化還原反應。
此外，舉例來說，可通過下述步驟制備其中環(A)為可被氫化的苯環的化合物(Ⅱ)或其鹽
在上述各反應式中，R1、R2、R3、R4和R7的定義同前所述，R11為羥基保護基。該保護基R11的實例包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)、芐基(可被例如選自下述基團中的一個或二個基團所取代硝基、C1-3烷氧基如甲氧基和乙氧基、鹵素如氯和溴、氰基和苯基如芐基、對-硝基芐基、對-甲氧芐基、對-氯代芐基、對-氰基芐基、二苯甲基和三苯甲游基等)、甲硅烷基(被例如選自下述基團中相同或不同的三個取代基所取代上述C1-6烷基、苯基、三苯甲基、芐基和二甲苯基，如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苯基甲基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、甲基二異丙基硅烷基、甲基二叔丁基硅烷基、三芐基硅烷基、三(二甲苯基)硅烷基、三異丙基硅烷基和三苯基硅烷基等)、甲氧甲基、異丙氧甲基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。此外，由-COOR7′表示的酯化了的羧基可舉例為也樣的酯化了的羧基，即由-COOR7代表的“可酯化的羧基”。
化合物(ⅩⅩ)和(ⅩⅫ)可包括將要在下面化合物(Ⅰ)的鹽部分中敘述的酸加成鹽。
下面將詳細描述上面所述的反應步驟。
步驟9將用已知方法制備的化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅤ)進行Wittig反應，并且縮合，得到化合物(ⅩⅥ)。用于步驟1的條件同樣適用于該Wittig反應。
步驟10可用已知方法〔如《有機化學中的保護基》(Plenum出版社，倫敦和紐約(1973)中所述的方法〕中的試劑容易地將化合物(ⅩⅥ)中的羥基保護基R″除去。
步驟11可容易地將步驟10得到的化合物(ⅩⅦ)還原，得到化合物(ⅩⅧ)。該還原反應可有利地在氫氣氛下，于催化劑(如鎳、鈀、鉑和銠等)的存在下進行催化還原。用于化合物(Ⅰ)中的酯殘基-COOR5和-COOR6的脫酯化(方法C)的條件同樣適用于該催化還原反應。步驟10和11可按任何順序進行得到每一步驟的目的化合物，最后得到化合物(ⅩⅧ)。
步驟12用已知方法的已知試劑，容易地將步驟11得到的化合物(ⅩⅧ)轉化為酮(ⅪⅩ)。
步驟13在加熱條件下使化合物(ⅩⅨ)與二氰基肼反應，隨后閉環，生成稠合的嘧啶環，得到化合物(ⅩⅩ)。該反應的反應溫度在100-300℃之間，較佳的是在150-250℃之間。反應時間在1-24小時。如果需要，可用已知方法的已知試劑進行脫氫，使環(A)轉化為相應的芳環。
步驟14將步驟13得到的酯(ⅩⅩ)脫酯化，得到羧酸(Ⅱ-3)。可用步驟7的方法進行脫酯化。
步驟15按照已知的方法，使步驟12得到的化合物(ⅪⅩ)的氧化基的α-位活化，然后在該處引入乙氧羰基，得到化合物(ⅩⅪ)。步驟16用胍處理化合物(ⅩⅪ)，會在氧代基和酯殘基處反應，隨后閉環(即環化)，生成新的稠合嘧啶環。可用步驟6的反應條件進行上述反應。此外，如果需要，還可用已知方法中的已知試劑進行脫氫，將環(A)轉化為相應的芳環。
步驟17將步驟16得到的酯(ⅩⅫ)脫酯，得到羧酸(Ⅱ-4)。可用步驟7所用的方法進行脫酯。
在步驟1-17及起始化合物(Ⅱ)的制備中所采用的反應、試劑和反應條件是已知的，在下述文獻中有詳細的敘述。
J.F.W.Mcomine所著《有機化學中的保護基》，Plenum出版社，倫敦和紐約(1973)Pine，Hendrikson和Hammond所著《有機化學》(第4版)〔Ⅰ〕-〔Ⅱ〕，HirokawaShoten(1982);和M.Fieser及L.Fieser所著《有機合成的試劑》卷1-10，Wiley-Interscience，紐約，倫敦，悉尼和多倫多(1969-1982)。
可通過常規的分離和提純技術如濃縮、溶劑萃取、色譜、共沸和重結晶將在上述步驟中制備的本發明化合物及其中間體從反應混合物中分離出來。
本發明的化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)可以形成鹽。這樣的鹽可用已知方法制備，其實例為醫藥上可接受的堿加成鹽、酸加成鹽和四價鹽。堿加成鹽包括堿金屬、堿土金屬、非毒性金屬、銨和取代的銨的鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁、鋅、銨、三甲銨、三乙銨、三(羥乙基)銨、吡啶鎓和取代的吡啶鎓的鹽。酸加成鹽包括無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸的鹽，有機酸如草酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和樟腦磺酸的鹽。四價鹽包括溴代甲烷、碘代甲烷、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸甲酯的鹽。
此外，化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅳ)可形成兩性離子。
本發明的化合物(Ⅰ)或其鹽對小鼠瘤細胞株(P388，L1210，L5178Y，B16黑瘤，MethA，預易斯肺瘤，S180肉瘤，歐利希氏癌，結腸38)和人體瘤細胞株(HL60，Lu65)具有優良的抗腫瘤效果，減小熱血動物所帶的腫瘤(如黑瘤，肉瘤，肥大細胞瘤，癌，瘤形成等)，并能延長帶瘤溫血動物的壽命。
下面將敘述表明本發明化合物(Ⅰ)或其鹽的治療效果的試驗結果。
用下述方法測定本發明實施例11和12中得到的化合物對HL-60和HEL的細胞生長抑制效應(IC50)。
(1)將于GTT培養介質(Wako Pure Chemicals)和本發明化合物中的人體白血病細胞懸浮液(2×105細胞/毫升)加到96微孔平板的每個孔中(每孔0.2ml)，然后于37℃和5%CO2中靜置培養68小時。加入1微居里-〔3H〕胸腺嘧啶核甙(5Ci/mmol)，再培養4小時。為測定細胞中攝入的胸腺嘧啶核甙，收集不溶于酸的組分，用液體閃計數器(liquid cynthilation counter)測定其放射性。化合物的IC50值的定義為使未處理對照組的放射性降低50%所需的化合物濃度。將于MEM培養介質(Japan FlowLaboratories)中的人體胚胎肺纖維細胞HEL懸浮液(1×104細胞/毫升)加到96微孔平板的每個孔中(每孔0.1ml)于37℃和5%CO2中靜置培養24小時。加入含有本發明化合物的MEM培養介質，再培養72小時。然后用含有1微克MTT(Dojindo Laboratories)的培養介質代替原培養介質，加入10%SDS(Wako Pure Chemicals)，再保溫一夜。用多掃描(Titertek)測定于590nm的吸收度，與未處理對照組比較確定IC50值。得到的結果列于表1。
表1HL-60HEL試驗化合物(μg/ml)(μg/ml)實施例11的化合物＜0.002510.0實施例12的化合物＜0.00255.0如上述試驗結果所示，化合物(Ⅰ)及其鹽具有優良的抑制HL-60細胞生長的效應，對HEL沒有毒性。本發明的化合物(Ⅰ)及其鹽是無毒的，且具有顯著的抗肝瘤效應。因此，含有化合物(Ⅰ)或其鹽的制劑可作為治療溫血動物，特別是哺乳動物(如人、小鼠、大鼠、貓、狗、兔等)腫瘤的抗腫瘤劑。
化合物(Ⅰ)或其鹽作為抗腫瘤劑時，可以口服或腸胃外給藥。也可通過常規方法，使用醫藥上可接受的賦形劑、載體和稀釋試將化合物(Ⅰ)或其鹽制成粉劑、顆粒劑、片劑、丸劑、栓劑和注射液。給藥劑量可隨動物種類、病情、癥狀、所用化合物和給藥途徑而變化，例如，日口服劑量約為1.0-50mg本發明化合物/上述溫血動物公斤體重，而腸胃外給藥約為1.0-20mg/公斤。注射液可經肌肉、皮下或靜脈內給藥。
可用已知方法制備制劑。上述口服制劑，如片劑，可通過與粘合劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和大粒凝膠等)、崩解劑(如淀粉、羧甲基纖維素鈣等)或潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石等)適當混合來制備。
腸胃外給藥的制劑，如注射液，可通過與等滲劑(如葡萄糖、D-山梨糖酶、D-甘露糖醇、氯化鈉等)、防腐劑(如芐基醇、氯丁醇、對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯等)或緩沖劑(如磷酸鹽緩沖劑、乙酸鈉緩沖劑等)適當混合來制備。
一個制備片劑的實例包括用常規方法將約1.0-50mg本發明的化合物、100-500mg乳糖、約50-100mg玉米淀粉和約5-20mg羥丙基纖維素混合成制備片劑的制劑，造粒，與玉米淀粉和硬脂酸鎂混合后制片，這樣得到每片重約100-500mg、直徑約為3-10mm的片劑。該片劑可用丙酮和乙醇的混合物包覆，得到包有腸溶衣的片劑。上述混合物中含有濃度約為5-10%的鄰苯二甲酸羥丙基甲基甲基纖維素酯(約10-20mg/片)和蓖麻油(0.5-2mg)。
一個制備注射液的實例包括于一個安瓶中將約5.0-50mg本發明化合物的鈉鹽溶于約2ml生理鹽水中，將得到的溶液密封于安瓶中，于110℃消毒30分鐘左右，或于一個安瓶中，將約5.0-50mg本發明化合物的鈉鹽溶于約2ml無菌蒸餾水中(其中溶有約10-40mg甘露糖醇或山梨糖醇)，冷凍干燥并密封安瓶。將冷凍干燥的化合物用于皮下、靜脈內或肌內注射時，打開安瓶，將內容物溶于如生理鹽水中，得到化合物濃度約為1.0-20mg/ml的注射液。
下述參考例和實施例將更詳細地闡述本發明。但是本發明并不受其限制。在下述參考例和實施例中，室溫的含義約為20℃溫度。
參考例15-〔4-(叔丁氧羰基)-苯基〕戊酸甲酯的制備在氬氣氛下，將鉀(25g)加到干叔丁醇(820ml)中，加熱回流使其完全溶解。將溶液冷卻至20℃，加入乙醚(300ml)，然后緩慢加入由巴豆酸甲酯(63.93g)、4-甲酰苯甲酸叔丁酯(71.0g)和叔丁醇-乙醚(2∶1，300ml)組成的溶液，同時保持內部溫度為10℃。在該溫度下攪拌2小時后，冷卻下加入1N于水(75ml)中的硫酸氫鉀，將pH調節至4。用乙醚萃取上述溶液，用水和飽和鹽水洗滌，減壓蒸去溶劑。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，加入5%鈀炭(15g，Engelhard公司)，在室溫和4Kg/cm2氫氣壓力下劇烈攪拌3小時。濾去催化劑，減壓蒸去溶劑，向殘余物中加入干甲醇(200ml)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(30mg)和二氯甲烷(250ml)，然后于0℃下滴加由1，3-二環己基碳化二亞胺(132g)和二氯甲烷(250ml)組成的溶液。在室溫下攪拌18小時后，將混合物冷卻至0℃，加入乙酸(30ml)，在0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌30分鐘。濾出得到的沉淀，減壓濃縮濾液至干，向殘余物加入乙酸乙酯(100ml)，在0℃下保溫2小時，再濾去得到的沉淀。減壓濃縮濾液，用柱色譜(載體硅膠，500g，展開劑∶乙醚∶己烷＝1∶15-1∶5提純殘余物，得到目的化合物159.7g)。
熔點(Bp)145-155℃/0.2-0.3mmHgIR(純樣)2980，2950，1740，1712，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.75(4H，m)，1.55(9H，s)，2.15-2.45(2H，m)，2.50-2.75(2H，m)，3.62(3H，s)，7.16(2H，d，j＝8Hz)，7.85(H，d，j＝8Hz).
參考例25-〔4-(叔丁氧羰基)-苯基〕-2-(二甲氧甲基)戊酸甲酯的制備在氬氣氛下，于0℃向由二異丙胺(8.35g)和四氫呋喃(150ml)組成的溶液中加入由丁基鋰(82.5mmol)和己烷(51.6ml)組成的溶液，攪拌10分鐘。冷卻至-78℃后，用30分鐘滴加由參考例1中得到的化合物(21.93g)和四氫呋喃(50ml)組成的溶液。攪拌30分鐘后，一次加入三甲基氯硅烷(15ml)。經2小時使混合物的溫度回升至室溫，隨后蒸去溶劑，加入干甲苯(30ml×2)。在減壓下全部蒸去三甲基氯硅烷。向殘余物中加入干甲苯(30ml)。濾去不溶物后，減壓蒸去溶劑，得到乙烯酮甲硅烷基乙縮醛(Ketenesillylacetal)中間體。在氬氣氛下，將氯化錫(Ⅰ)(2.84g)和三苯甲基氯(4.18g)懸浮于二氯甲烷(150ml)中，緩緩加入由上述乙烯酮甲硅烷基縮乙醇、原甲酸甲酯(9.55g)和二氯甲烷(50ml)組成的溶液。反應混合物的清晰黃色消失后，加入四氯化鈦(1.5ml)于-78℃攪拌30分鐘后，將反應混合物加到0.5N碳酸氫鈉溶液(150ml)中，再在室溫下攪拌30分鐘。濾去沉淀物，用二氯甲烷萃取濾液。用無水硫酸鈉干燥萃取液，減壓蒸去溶劑。用柱色譜(載體硅膠，200g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶12-1∶8)提純得到的殘余物，得到目的化合物(11.0g)。
IR(純樣)2940，1740，1715，1608cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.85(4H，m)，1.57(9H，s)，2.45-2.90(3H，m)，3.30(3H，s)，3.33(3H，s)，3.69(3H，s)，4.48(1H，d，j＝8Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.88(2H，d，j＝8Hz).
參考例34-〔4-(二甲氧甲基)-5-羥苯基〕苯甲酸叔丁酯的制備在氬氣氛下，于0℃下向由參考例2得到的化合物(11.0g)和乙醚(50ml)組成的溶液中加入硼氫化鋰(980mg)，將室溫迅速升至室溫，通霄攪拌。于0℃下向反應混合物中加入甲醇(70ml)，攪拌30分鐘后，用冰-水(10ml)和1N硫酸氫鉀水溶液將pH調節至6。用乙醚萃取反應混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用柱色譜(載體硅膠，200g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提純殘余物，得到目的化合物(7.98g)。
IR(純樣)3450，2925，1707，1604cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.95(5H，m)，1.60(9H，s)，2.33(2H，t，J＝8Hz)，2.40(1H，brs)，3.35(3H，s)，3.41(3H，s)，3.50-3.73(2H，m)，4.27(1H，d，J＝6Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
參考例44-〔4-(二甲氧甲基)-5-(甲基磺酰氧基)苯基〕苯甲酸叔丁酯的制備于-15℃下，將參考例3得到的化合物(7.98g)溶于吡啶和二氯甲烷(1∶1，40ml)的混合物中，加入甲磺酰氯(3.24g)。使溫度迅速升高至0℃，隨后攪拌2小時，減壓除去溶劑，向殘余物中加入乙醚(150ml)和三乙胺(476mg)再攪拌3分鐘。依次用水、飽和硫酸銅水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌乙醚層，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，得到目的化合物(9.83g)。
IR(純樣)2940，1714，1608，1370，1180cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.80(5H，m)，1.63(9H，s)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，3.00(3H，s)，3.43(6H，s)，4.20-4.35(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz).
參考例57-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-2-氰基-4-(二甲氧甲基)庚酸乙酯的制備在氬氣氛下，于0℃下向由叔丁氧基鉀(10.60g)、碘化鈉(3.54g)和四氫呋喃(100ml)組成的懸浮液中滴加由氰基乙酸乙酯(10.68g)、四氫呋喃(50ml)和六甲基磷酰胺(25ml)組成的溶液。于室溫下攪拌5分鐘后，向上述混合物中加入由參考例4得到的化合物(9.83g)和四氫呋喃(50ml)組成的溶液。加熱回流2.5小時后，將溫度降至室溫。將反應混合物傾入冰水中，用1N硫酸氫鉀水溶液將pH調節至6。用乙醚萃取，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，用柱色譜(載體硅膠，250g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)提純得到的殘余物，得到目的化合物(7.52g)。
IR(純樣)2980，2940，2245，1748，1713，1697cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.20(7H，m)，1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.60(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.30-3.40(6H，m)，3.63-4.10(1H，m)，4.15(1H，d，J＝3Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz).
參考例64-〔5-(2，6-二氨基-4-羥基嘧啶-5-基)-4-
(二甲氧基)苯基〕苯甲酸叔丁酯的制備在氬氣氛下，向由叔丁氧基鉀(3.89g)、鹽酸胍(1.99g)和叔丁醇(30ml)組成的溶液中加入由參考例5得到的化合物(7.52g)和叔丁醇(30ml)組成的溶液，加熱回流3.5小時。向反應混合物中加入乙酸(834mg)和水(50ml)，再用氯仿-四氫呋喃混合物(1∶1)萃取。減壓蒸去溶劑，用柱色譜法(載體硅膠，240g，展開劑二氯甲烷∶乙醇＝10∶1)提純得到的殘余物，得到目的化合物(5.14g)。
IR(KBr)3350，2930，1710，1620，1497，1450cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.00(5H，m)，1.56(9H，s)，2.10-2.40(2H，m)，2.58(2H，brt，J＝7Hz)，3.33(3H，s)，3.38(3H，s)，4.12(1H，d，J＝4Hz)，5.03(2H，brs)，5.70(2H，brs)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz).
參考例74-〔6，6-二氰基-4-(二甲氧甲基)己基〕苯甲酸叔丁酯的制備在氬氣氛和冰冷卻下，向由氫化鈉(3.00g)、碘化鈉(3.75g)和二甲亞砜(15ml)組成的懸浮液中滴加由丙二腈(8.26g)和二甲亞砜(15ml)組成的溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，加入由參考例4得到的化合物(10.41g)和二甲亞砜(15ml)組成的溶液，隨后在60℃加熱5小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物傾入冰水中，用1N硫酸氫鉀水溶液將pH調節至6。用乙醚萃取有機層，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，用柱色譜(載體硅膠，300g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)提純得到的殘余物，得到目的化合物(6.97g)。
IR(純樣)2948，2255，1715，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.15-2.50(7H，m)，1.60(9H，s)，2.67(2H，t，J＝7Hz)，3.36(3H，s)，3.40(3H，s)，4.13(1H，d，J＝3Hz)，4.32(1H，dd，J＝10Hz，6Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
參考例84-〔5-(2，4，6-三氨基吡啶-5-基)-4-(二甲氧甲基)苯基〕苯甲酸叔丁酯的制備用參考例7得到的化合物(663mg)按參考例6的方法進行反應，得到目的化合物(648mg)。
IR(KBR)3480，3390，3200，2940，1710，1604，1570，1430cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.30-2.00(5H，m)，1.60(9H，s)，2.05-2.43(2H，m)，2.43-2.77(2H，m)，3.34(3H，s)，3.39(3H，s)，4.15
(1H，d，J＝3Hz)，4.47(2H，brs)，4.62(4H，brs)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz).
參考例94-〔4-(二甲氧甲基)-5-氧代苯基〕苯甲酸叔丁酯的制備于-50℃下，向由草酰氯(558mg)和二氯甲烷(10ml)組成的溶液中加入由二甲亞砜(668mg)和二氯甲烷(2ml)組成的溶液，攪拌2分鐘，向得到的反應混合物中加入由參考例3得到的化合物(1.354g)和二氯甲烷(5ml)組成的溶液，攪拌15分鐘后，滴加三乙胺(2.8ml)。攪拌5分鐘后，用30分鐘將溫度升至室溫。向得到的混合物中加入水(20ml)，隨后用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥萃取液。減壓蒸除溶劑，用柱色譜法(載體硅膠，20g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提純得到的殘余物，得到目的化合物(1.27g)。
IR(KBr)2975，2940，1727，1708，1604cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.80(4H，m)，1.55(9H，s)，2.45-2.76(3H，m)，3.30(3H，s)，3.33(3H，s)，4.45(1H，d，J＝6Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，9.60(1H，d，J＝4Hz).
參考例104-〔4-(二甲氧甲基)-5-羥己基〕苯甲酸叔丁酯的制備在氬氣氛和-78℃下，向由參考例9得到的化合物(5.45g)和四氫呋喃(15ml)組成的溶液中滴加由溴化甲基鎂和四氫呋喃(12.3ml，24.1mmol)組成的溶液。于-78℃攪拌1小時并于室溫下攪拌1分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液(80ml)，再用乙醚萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，再用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，用柱色譜(載體硅膠，100g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提純得到的殘余物，得到目的化合物4.46g)。
IR(純樣)3480，2980，2940，1712，1608cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.07(1.5H，d，J＝7Hz)，1.12(1.5H，d，J＝7Hz)，1.25-1.90(5H，m)，1.54(9H，s)，2.50-2.75(2H，m)，3.93(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1.5H，s)，3.32(1.5H，s)，3.37(3H，s)，3.70-4.20(1H，m)，4.27(0.5H，d，J＝7Hz)，4.32(0.5H，d，J＝5Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz).
參考例114-〔4-(二甲氧甲基)-5-(甲磺酰氧基)己基〕苯甲酸叔丁酯的制備用參考例10得到的化合物(4.46g)按參考例4的方法進行反應，得到目的化合物(5.45g)。
IR(純樣)2920，1700，1604，1340，1170cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.95(5H，s)，1.33(1.5H，d，J＝6Hz)，1.40(1.5H，d，J＝5Hz)，1.59(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，2.95(3H，s)，3.35(6H，s)，4.22(1H，dd，J＝8Hz，6Hz)，4.83-5.13(1H，m)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz).
參考例127-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-2-氰基-3-甲基-4-(二甲氧甲基)〕戊酸乙酯的制備用參考例11得到的化合物(5.70g)按參考例5的方法進行反應，得到目的化合物(2.88g)。
IR(KBr)2980，2940，2240，1743，1710，1604cm-11H-NMR(CDCl3)δ0.88-1.15(3H，m)，1.20-1.80(6H，m)，1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.58(9H，s)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(6H，s)，4.07-4.25(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz).
參考例134-〔5-(2，6-二氨基-4-羥基嘧啶-5-基)-4-(二甲氧甲基)-5-甲基戊基〕苯甲酸叔丁酯的制備用參考例12得到的化合物(569mg)按參考例6的方法進行反應，得到目的化合物(274mg)，為非對映體，其比例為1∶3(根據洗脫液)。
主產物IR(KBr)3350，2978，2940，1710，1650，1640-1600cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.30-1.95(4H，m)，1.60(9H，s)，2.03-2.33(1H，m)，2.40-2.73(3H，m)，3.26(3H，s)，3.31(3H，s)，4.05(1H，d，J＝3Hz)，4.83(2H，brs)，5.38(2H，brs)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz).
副產物IR(KBr)3350，2935，1710，1637，1620，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.85(4H，m)，1.31(3H，d，J＝7Hz)，1.60(9H，s)，1.95-2.25(1H，m)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，2.60-2.90(1H，m)，3.38(6H，s)，4.27(2H，d，J＝5Hz)，4.93(2H，brs)，5.25(2H，brs)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz).
參考例145-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-5-羥基-2-己酸的制備在加熱和攪拌下，向通過將由4-乙醛基苯甲酸叔丁酯(7.82g)和苯-乙醚-四氫呋喃(3∶3∶2，80ml)組成的溶液加到4.64g(71mmol)鋅中而得到的懸浮液中緩慢加入4-溴巴豆酸甲基酯(6.36g)和碘(20mg)。于70℃油浴加熱回流1小時后，加入4-溴巴豆酸甲酯(2.13g)和鋅(1.55g)，然后加熱回流30分鐘。將溫度降至室溫后，將反應混合物傾入水(300ml)中，用乙酸將pH調節至5。用乙醚萃取得到有機層，用5%氨水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，用柱色譜(載體硅膠，200g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純得到的殘余物，得到目的化合物(9.2g)。
IR(純樣)3480，2975，1720，1700，1650，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.53(12H，s)，2.64(2H，d，j＝7Hz)，2.67(1H，brs)，3.63(3H，s)，5.80(1H，d，j＝15Hz)，6.80(1H，dt，j＝15Hz，7Hz)，7.45(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz).
參考例155-〔4-(叔丁氧羰基)苯基)己酸甲酯的制備向由參考例14得到的化合物(120mg)和乙醇(3ml)組成的溶液中加入10%鈀炭(60mg)和乙酸(30mg)，然后在4Kg/cm2的氫氣壓力下劇烈攪拌10小時。濾去催化劑，減壓蒸去溶劑。用柱色譜法(載體硅膠，10g，展開劑乙酸乙酯∶己烷＝10∶1)提純得到的殘余物，得到無色油狀物的目的化合物(107mg)。
IR(純樣)2950，2920，1735，1700，1602cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.75(4H，m)，1.23(3H，d，j＝6.5Hz)，1.57(9H，s)，2.24(2H，brt，j＝6.5Hz)，2.53-2.95(1H，m)，3.62(3H，s)，7.21(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz).
參考例165-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-2-(二甲氧甲基)己酸的制備用參考例15得到的化合物(5.62g)按參考例2的方法進行反應，得到目的化合物(4.86g)。
IR(純樣)2959，1732，1703，1600cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，j＝7Hz)，1.25-1.70(4H，m)，1.59(9H，s)，2.50-2.90(2H，m)，3.25(3H，s)，3.31(3H，s)，3.68(3H，s)，4.43(1H，dd，j＝8Hz，3Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.93(2H，d，j＝8Hz).
參考例174-〔4-(二甲氧甲基)-5-羥基-1-甲基戊基〕苯甲酸叔丁酯的制備用參考例16得到的化合物(4.83g)按參考例3的方法進行反應，得到目的化合物(4.14g)。
IR(純樣)3460，2940，1712，1606，1570cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.20(6H，m)，1.24(3H，d，j＝7Hz)，1.56(9H，s)，2.72(1H，tq，j＝7Hz，7Hz)，3.28(3H，s)，3.36(3H，s)，3.45-3.68(2H，m)，4.20(1H，d，j＝6Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.88(2H，d，j＝8Hz).
參考例184-〔4-(二甲氧甲基)-1-甲基-5-(甲磺酰氧基)戊基〕苯甲酸叔丁基酯的制備參考例17制得的化合物(4.13g)經過與參考例4相同的反應，得到標題化合物(5.03g)。
IR(純樣)2970，2945，1713，1608，1360，1175cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(4H，m)，1.25(3H，d，j＝7Hz)，1.56(9H，s)，2.72(2H，tq，j＝7Hz，7Hz)，2.91(1.5H，s)，2.92(1.5H，s)，3.30(3H，s)，3.31(1.5H，s)，3.32(1.5H，s)4.15-4.26(3H，m)，7.21(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz).
參考例197-〔4-(叔-丁氧羰基)-苯基〕-2-氰基-4-(二甲氧甲基)辛酸乙酯的制備參考例18制得的化合物(5.25g)經過與參考例5相同的反應，得到標題化合物(3.84g)。
IR(純樣)2960，2930，2240，1745，1710，1603cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.20(7H，m)，1.25(3H，d，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.58(9H，s)，2.68(1H，tq，j＝7Hz，7Hz)，3.20-3.40(6H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.21(2H，q，j＝7Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.91(2H，d，j＝8Hz).
參考例204-〔5-(2，6-二氨基-4-羥基吡啶-5-基)-4-(二甲氧甲基)-1-甲基戊基〕苯甲酸叔丁基酯的制備參考例19制得的化合物(3.84g)經過與參考例6相同的反應，得到標題化合物(3.64g)。
IR(KBr)3355，3220，2965，2940，1713，1620cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.95(5H，m)，1.19(3H，d，j＝7Hz)，1.58(9H，s)，2.15-2.40(2H，m)，2.50-2.83(1H，m)，3.20-3.40(6H，m)，4.10(1H，d，j＝4.5Hz)，5.00(2H，brs)，5.62(2H，brs)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz)。
參考例214-〔(叔丁基二甲基甲硅)氧基〕環己醇的制備在0℃下向1，4-環己二醇(順∶反＝約1∶1，25.0g)和叔丁基氯代二甲基甲硅烷(32.4g)在二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液中緩慢滴加三乙胺(21.8g)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.05g)在二甲基甲酰胺(50ml)的溶液。攪拌1小時后，向反應混合物加水和乙醚。分離乙醚層，用水和飽合氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發溶劑，所得殘余物用柱色譜法提純(載體硅膠，300g;展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，獲得以順式異構體和反式異構體(約1∶1)混合物形式的標題化合物(17.8g)。
IR(純樣)3350，2955，2940，2895，2865，1375，1255cm-11H-NMR(CDCl3)δ-0.03(6H，s)，0.90(9H，s)，1.13-1.90(8H，m)，1.30(1H，s)，3，40-3.80(2H，m)cm-1.
參考例22叔〔(叔丁基二甲基甲硅)氧基〕-環己酮的制備在-60℃下向草酰氯(10.73g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加入二甲亞砜(14.40g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液，接著攪拌5分鐘。向此反應混合液中加入由參考例21制備的化合物(17.7g)在二氯甲烷(75ml)中的溶液，攪拌15分鐘后，再滴加三乙胺(38.9g)。攪拌5分鐘后，將溫度在30分鐘內提高到室溫。向此混合液中加水(200ml)并用二氯甲烷進行萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發溶劑。所得殘余物在減壓下蒸發而得到標題化合物(16.3g)。
沸點76℃/0.3mmHg.
IR(KBr)2955，2928，2860，1720，1250cm-11H-NMR(CDCl3)δ-0.03(6H，s)，0.80(9H，s)，1.13-1.95(8H，m)，1.30(1H，s)，3，40-3.80(2H，m).
參考例233-〔4-(叔-丁氧羰基)-苯基〕丙烯酸甲酯的制備在加熱下，攪拌4-甲酰苯甲酸叔丁基酯(28.4g)和(三苯基亞正磷基)乙酸甲酯(46.0g)在甲苯(400ml)中的溶液1小時。減壓下蒸發溶劑，所得殘余物用柱色譜法(載體，硅膠400g;展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)提純得到標題化合物(27.8g)。
IR(KBr)2985，1720，1710，1640，853cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，3.79(3H，s)，6.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz).
參考例243-〔4-(叔丁氧羰基)-苯基〕丙酸甲酯的制備將參考例23中制備的化合物(22.5g)溶解在乙酸乙酯和甲醇(2∶1，300ml)的混合溶液中，并向此混合液加10%Pd-C(4.0g)，接著在室溫下和在氫氣氛下攪拌4小時。用硅藻土過濾除掉Pd-C，在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物(22.5g)。
IR(純樣)2980，1745，1717，1610，850cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.55(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，2.65(1H，d，J＝6.5Hz)，2.94(H，d，J＝6.5Hz)，3.02(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.64(3H，s)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
參考例254-(3-羥丙基)苯甲酸叔丁基酯的制備在0℃下，向參考例24制備的化合物(22.8g)在脫水乙醚(150ml)中的溶液中加入硼氫化鋰(2.81g)。將溫度迅速提高到室溫，接著攪拌15小時。在0℃下，向反應混合液加1N硫酸氫鉀水溶液(約125ml)以使pH值調至6.5。用乙醚萃取后，乙醚層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鉀干燥。在減壓下蒸發溶劑便可獲得標題化合物(20.1g)。
IR(純樣)3400，2978，2935，1712，1607，848cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(1H，s)，1.60(9H，s)，1.70-2.01(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6.5Hz)，3.63(2H，t，J＝6.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J-8Hz).
參考例264-(3-溴丙基)苯甲酸叔丁基酯的制備在室溫下向N-溴琥珀酰亞胺(15.06g)和三苯基膦(22.20g)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液加入由參考例25制備的化合物(10.0g)和二甲基甲酰胺(50ml)的溶液，接著攪拌30分鐘。將溫度升至50℃，攪拌1小時后，將反應混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。乙醚層用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發溶劑，所得殘余物用柱色譜法(載體硅膠100g;展開劑，乙酸乙酯∶己烷∶＝1∶15)提純便可獲得標題化合物(11.89g)。
IR(純樣)2975，2930，1710，1606，846cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，1.98-2.40(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
參考例273-〔4-(叔-丁氧羰基)苯基〕-丙基〕溴化三苯基磷鎓的制備將由參考例26制備的化合物(11.89g)和三苯基膦(10.41g)在二甲苯(50ml)中的溶液加熱至155℃并攪拌48小時。冷卻后，通過過濾收集析出的白色晶體并用苯洗滌，得到標題化合物(19.78g)。
IR(KBr)2975，2850，2775，1710，1605，1290，1110，856cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，1.80-2.13(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70-4.10(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.95(15H，m)，7.83(2H，d，J＝8Hz).
參考例284-〔3-〔4-〔(叔-丁基二甲基甲硅)氧基〕亞環己基〕丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備向氫化鈉(0.845g)加二甲基亞砜(20ml)，在75℃攪拌1小時后，冷卻，并向混合液滴加由參考例27制備的化合物(19.8g)在二甲基亞砜(60ml)中的懸浮液，接著在室溫下攪拌30分鐘。向此懸浮液加入由參考例22制備的化合物(8.06g)在二甲基亞砜(40ml)中的溶液，在室溫下攪拌1小時和在60℃下攪拌1小時后，將反應混合物倒入冰水中并甲乙醚萃取。乙醚層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發溶劑，所得殘余物用柱色譜法(載體，硅膠200g展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)提純，便獲得標題化合物(6.11g)。
IR(純樣)2950，2930，2855，1713，1605，1575，860cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.90(9H，s)，1.10-1.70(4H，m)，1.59(9H，s)，1.70-參考例294-〔3-(4-羥基亞環己基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備在0℃下，向由參考例28制備的化合物(6.11g)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中加入氟化四丁基銨(28.4mmol)在四氫呋喃(28.4ml)中的溶液，并將溫度升至室溫。攪拌16小時后，將反應混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。乙醚層先后用水洗，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸發溶劑，所得殘余物用柱色譜法(載體，硅膠150g;展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提純，獲得標題化合物(3.93g)。
純樣參考例304-〔3-(4-羥基環己基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備向由參考例29制備的化合物(3.90g)在乙醇(30ml)中的溶液加入10%Pd-C，接著在室溫和氫氣氣氛下攪拌18小時。用硅藻土過濾除去Pd-C，在減壓下濃縮濾餅便獲得標題化合物(3.77g)。
IR(純樣)3380，2975，2930，2853，1710，1605，846cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.15(14H，m)，1.57(9H，s)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35-3.70(0.5H，m)，3.85-4.05(0.5H，m)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
參考例314-〔3-(4-氧代環己基)-丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備在60℃下，向草酰氯(1.65g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入二甲亞砜(2.21g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，接著攪拌5分鐘。向此反應混合物加入由參考例30制備的化合物(3.77g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，攪拌15分鐘后，再滴加三乙胺(5.97g)。攪拌5分鐘后，在30分鐘內將溫度升至室溫，加入40ml水，并用二氯甲烷進行萃取。按水、0.5N硫酸氫鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌二氯甲烷液層。在減壓下蒸發溶劑，獲得無色晶體標題化合物(3.60g)。
IR(純樣)2950，2940，1720，1700，1608，1290，1110，848cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.23(9H，m)，1.57(9H，s)，2.23-2.46(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
參考例324-〔3-〔3-(乙氧羰基)-4-氧代環己基〕丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備在氬代氫、-78℃下，向二異丙基氨基鋰(1.74mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液加入由參考例31制備的化合物(460mg)在四氫呋喃(3ml)中的溶液，接著攪拌30分鐘。向所得混合物加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(186ml)在四氫呋喃(1ml)中的溶液和氰基甲酸乙酯(172mg)在四氫呋喃(1ml)中的溶液，攪拌10分鐘后，加水停止反應。用乙醚進行萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發溶劑，所得殘余物用柱色譜法(載體，硅膠20g;展開劑，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)提純獲得標題化合物(308mg)。
IR(純樣)2980，2945，2865，1740，1720，1710，1660，1650，1610cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.90(7H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.57(9H，s)，2.15-2.50(3H，m)，2.63(2H，t，j＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.85(2H，d，j＝8Hz).
工作例1N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備將三氟乙酸(30ml)加到參考例6化合物(4.67g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，接著在室溫下攪拌18小時。向此反應混合液滴加水(6ml)，接著攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑并向殘余物加乙醇然后加苯。通過共沸作用將三氟乙酸完全除掉以后，殘余物在60℃、減壓下干燥得到粗晶體4-〔3-(2-氨基-4-羥-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酸。在0℃，氬氣氣氛下，向此晶體和谷氨酸二乙酯氫氯化物(5.04g)在二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中，滴加二苯磷酰疊氮化物(5.78g)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液和三乙胺(4.27g)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。所得混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌66小時。減壓下蒸發溶劑，殘余物用柱色層法(載體硅膠，200g;展開劑乙酸乙酯-乙醇，9∶1→二氯甲烷-乙酸-乙醇，14∶1∶1-9∶1∶1)提純，獲得標題化合物(2.85g)。
IR(KBr)3250，2990，1737，1720，1673，1605，1595，1563，1493cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H，t，j＝7Hz)，1.70-2.20(4H，m)，2.20-2.75(2H，m)，3.00-3.40(4H，m)，4.00(2H，q，j＝7Hz)，4.08(2H，q，j＝7Hz)，4.42(1H，dt，j＝7Hz，7Hz)，6.60-7.20(3H，m)，7.30(2H，d，j＝8Hz)，7.80(2H，d，j＝8Hz)，8.03(1H，d，j＝3Hz)，8.40-8.53(1H，m)，8.60(1H，d，j＝7Hz).
工作例2N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備向由工作例1制備的產品(2.28g)在三氟乙酸(25ml)中的溶液，加入10%Pd-C(50gEngelhard CO.Ltd)，接著在4kg/cm2的氫壓下強烈攪拌16小時。過濾除去催化劑，濾液在減壓下蒸發。所得殘余物用柱色譜法(載體硅膠，150g;展開劑乙酸乙酯→乙醇，10∶1→二氯甲烷-乙醇，4∶1)，獲得標題化合物(2.78g)。
IR(KBr)3250，2935，1720，1685，1625，1545，800cm-1
1H-NMR(Me2SO-d6)δ1.10-1.50(2H，m)，1.23(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.50-2.00(5H，m)，2.00-3.00(7H，m)，3.33(1H，brd，j＝11Hz)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.60-4.85(1H，.m)，6.75(1H，brs)，7.22(2H，d，j＝8Hz)，7.74(2H，d，j＝8Hz)，8.35(2H，brs).
工作例3N-〔4-〔3-(2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)苯基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備參考例8得到的化合物(300mg)經過與工作例1同樣的反應，得到標題化合物(185mg)。
IR(KBr)3455，3330，3200，2980，2935，1738，1650，1613，1580，1548cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.23(3H，t，j＝Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.70-2.82(10H，m)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.22(2H，q，j＝7Hz)，4.70(1H，dd，j＝8Hz，6Hz)，7.21(2H，d，j＝8Hz)，7.74(H，d，j＝8Hz)，8.80(1H，d，j＝2Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz).
工作例4N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備工作例3制備的化合物(124mg)經過與工作例2相同的反應，獲得標題化合物(112mg)。
IR(KBr)3392，3220，2940，1740，1640，1610，1580，1538，1505，1445cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-3.15(14H，m)，1.21(3H，t，j＝7Hz)，1.30(3H，t，j＝7Hz)，3.30(1H，brd，j＝11Hz)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.45(5H，brs)，4.65-4.90(1H，m)，4.93(1H，d，j＝3Hz)，7.13(1H，d，j＝7Hz)，7.25(2H，d，j＝8Hz)，7.73(2H，d，j＝8Hz).
工作例5N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備使由參考例13制備的化合物(590mg)進行工作例1相同的反應便制得標題化合物(306mg)。
IR(純樣)3250，2925，1737，1700，1663cm-11H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.20(3H，t，j＝7Hz)，1.60-
2.20(4H，m)，2.30-3.30(6H，m)，2.78(3H，s)，4.05(2H，q，j＝7Hz)，4.13(2H，q，j＝7Hz)，4.33-4.56(1H，m)，7.27(2H，d，j＝8Hz)，7.83(2H，d，j＝8Hz)，8.37(1H，s).
工作例6N-〔4-〔3-2-氨基-4-羥-5，6，7，8-5-甲基-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備工作例5制備的化合物(416mg)經過與工作例2相同的反應，得到標題化合物(150mg)。
IR(KBr)3350，2930，1730，1685，1633，1615，1540cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ0.87(3H，d，j＝7Hz)，1.10-1.90(6H.，m)，1.22(3H，t，j＝7Hz)，1.30(3H，t，j＝7Hz)，1.95-3.00(8H，m)，3.10(4H，brs)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.67-4.90(1H，m)，7.22(2H，d，j＝8Hz)，7.46(1H，d，j＝8.5Hz)，7.73(2H，d，j＝8Hz).
工作例7N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備參考例20制備的化合物(2.15g)經過與工作例1相同的反應，得到標題化合物(1.51g)。
1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.19(6H，t，j＝7.5Hz)，1.22(3H，d，j＝7Hz)，1.50-2.25(4H，m)，2.30-3.10(5H，m)，4.06(2H，q，j＝7，5Hz)，4.12(2H，q，j＝7.5Hz)，4.35-4.62(1H，m)，7.42(2H，d，j＝8Hz)，7.85(2H，d，j＝8Hz)，8.41(1H，d，j＝2Hz)，8.51(1H，d，j＝2Hz).
工作例8N-〔4-〔3-2-氨基-4-羥基-5，6，7，8-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備工作例7制備的化合物(230mg)經過與工作例2相同的反應，得到標題化合物(232mg)。
IR(KBr)3370，2930，1720，1685，1640，1610，1548cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.00-1.40(2H，m)，1.22(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.45-2.00(4H，m)，2.00-3.00(7H，m)，3.23(4H，brd，j＝11Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.63-4.76(1H，m)，7.22(2H，d，j＝8Hz)，7.74(2H，d，j＝8Hz).
工作例9N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備將工作例1制備的二乙酯(100mg)溶解在水合四氫呋喃(1∶1，10ml)中。向所得溶液加入1N氫氧化鈉水溶液(1.7ml)，并在室溫下水解18小時。過濾除去不溶物質并向濾液加入乙酸(1.7ml)。減壓下將所得混合物濃縮至1ml，接著加水(2ml)產生白色晶體。過濾收集晶體，用冰水洗滌并干燥，得到標題化合物(60mg)。
IR(KBr)3500-2300，1705，1665，1600，802cm-11H-NMR(TFA-d)δ1.95-2.36(4H，m)，2.36-2.70(2H，m)，2.70-3.10(4H，m)，5.10(1H，dd，j＝8Hz，5Hz)，7.40(2H，d，j＝8Hz)，7.82(2H，d，j＝8Hz)，8.63(1H，brs)，8.96(1H，d，j＝2Hz)工作例10N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備工作例2制備的二酯(2.78g)以工作例9相同的方法進行水解，得到標題化合物(1.20g)。
IR(KBr)3350，2930，1710，1660，1640cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.00-1.45(2H，m)，1.45-1.80(4H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.20-2.90(6H，m)，3.15(1H，brd，J＝12Hz)，4.40(1H，dt，J＝8Hz，8Hz)，5.90(2H，brs)，6.18(1H，brs)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，d，J＝8Hz).
工作例11N-〔4-〔3-〔2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備工作例3制備的化合物(50mg)經過與工作例9相同的反應，得到標題化合物(42mg)。
IR(KBr)3350，3200，2945，1640，1597，1540，1505，1400，800cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.20(4H，m)，2.20-2.43(2H，m)，2.45-2.83(6H，m)，4.25-4.54(1H，m)，7.13(2H，brs)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，brs)，8.31(1H，brs)，8.41(1H，brs)，8.55(1H，brs).
工作例12N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備工作例4制備的化合物(100mg)經過與工作例9相同的反應，得到標題化合物(74mg)。
IR(KBr)3350，3240，2940，1650，1565，1503，1400，762cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.48(2H，m)，1.50-3.05(12H，m)，3.23(1H，brd，J＝12Hz)，4.16-4.45(1H，m)，6.66(4H，brs)，7.21(1H，brs)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.80(H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝7Hz).
工作例13N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸的制備工作例5制備的化合物(56mg)經過與工作例9相同的反應，得到標題化合物(31mg)。
IR(KBr)350-2300，1700，1650cm-11H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.60-2.16(4H，m)，2.30(2H，d，J＝6.5Hz)，2.35-2.90(4H，m)，2.73(3H，s)，4.23-4.50(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，brd，J＝8Hz)，8.33(1H，s).
工作例14N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基-5-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備工作例6制備的化合物(75mg)經過與工作例9相同的反應，獲得標題化合物(37mg)。
IR(KBr)3340，2920，1700，1640，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(3H，d，J＝7Hz)，1.00-1.35(2H，m)，1.35-1.80(4H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.20-2.90(6H，m)，4.23-4.56(1H，m)，5.95(2H，brs)，6.25(1H，brs)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz).
工作例15N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備工作例7制備的化合物(65mg)經過與工作例7相同的反應，得到標題化合物(38mg)。
IR(KBr)3500-2300，1697，1675cm-11H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.23(4H，m)，2.25-2.98(5H，m)，4.33-4.60(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝1.5Hz)，8.49(1H，d，J＝1.5Hz).
工作例16N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基-5，6，7，8-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備工作例8制備的化合物(232mg)經過與工作例9相同的反應，得到標題化合物(102mg)。
IR(KBr)3345，2925，1700，1640，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(2H，m)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，1.40-2.80(11H，m)，
3.30(1H，brd，J＝12Hz)，4.23-4.56(1H，m)，5.92(2H，brs)，6.20(1H，brs)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8Hz).
工作例174-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備在180℃下將參考例31制備的化合物(316mg)和二氰基二酰胺(126mg)的混合物加熱4小時，所得的黑棕色油用柱色譜法(載體硅膠，15g;展開劑二氯甲烷∶甲醇＝12∶1→7∶1)提純，得到標題化合物(78mg)。
IR(KBr)3480，3340，3160，2950，1718，1640，1610，1590，1573，1450，1293，1170，1115，1020，850cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.50(9H，m)，1.58(9H，s)，2.50-2.80(4H，m)，4.80(4H，brs)，7.18(2H，d，j＝8Hz)，7.89(2H，d，j＝8Hz).
工作例18N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備向工作例17制備的化合物(70mg)加入三氟乙酸(1ml)，接著在室溫下攪拌2小時。減壓下蒸發溶劑，殘余物在真空、70℃下干燥便得到粗晶體4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8
-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸。在氬氣氛和0℃下，向此晶體和L-谷氨酸二乙酯氫氯化物在二甲基甲酰胺中的溶液加入二苯磷酰疊氮化物(116mg)在二甲基甲酰胺中的溶液，接著攪拌15分鐘并且在相同的溫度下滴加三乙胺(93mg)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液。在0℃下攪拌30分鐘然后在室溫下攪拌72小時后，在減壓下蒸發溶劑，殘余物用柱色譜法(載體，硅膠，10g;展開劑，從濃氨水中分離出的二氯甲烷→從濃氨水中分離出的二氯甲烷∶乙醇＝20∶1)提純，得到白色晶體標題化合物(82mg)。
IR(KBr)3448，3350，3130，2948，1738，1660，1635，1630，1570，1445，1200，1020cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.33-1.50(3H，m)，1.66-1.83(3H，m)，1.83-2.01(2H，m)，2.03-2.52(5H，m)，3.60(2H，dd，j＝9Hz，4Hz)，3.70(2H，t，j＝7Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.25(2H，q，j＝7Hz)，4.58(2H，brs)，4.62(2H，brs)，4.75-4.88(1H，m)，7.03(1H，d，j＝8.5Hz)，7.26(2H，d，j＝8Hz)，7.76(2H，d，j＝8Hz).
工作例19N-〔4-〔3-〔2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備
向工作例18制備的化合物(77mg)在四氫呋喃一水(3∶2，2.5ml)的混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.76ml)，在室溫下攪拌2小時后，用微孔過濾器過濾除去上清液層。向濾液加入乙酸(0.5ml)，并通過減壓下蒸發溶劑將其濃縮約為1ml，接著加水并用超聲波輻射得到白色晶體。過濾收集此晶體，用冰水充分洗滌，在60℃、減壓下干燥便得到標題化合物(64mg)。
IR(KBr)3350，3200，2935，1710，1660，1650，1640，1530，1500，1400cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.10-1.45(3H，m)，1.50-2.17(8H，m)，2.20-2.50(4H，m)，2.55-2.73(2H，m)，3.00-5.10(4H，m)，4.29(1H，dd，j＝7Hz，6.5Hz)，7.08(1H，brs)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，brs)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，j＝6.5Hz).
工作例204-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備在氬氣氛下，向叔丁氧基鉀(86mg)和鹽酸胍(79.5mg)在叔丁醇中的溶液加入參考例32制備的化合物(308mg)在叔丁醇(4ml)中的溶液，接著加熱回流3小時。冷卻反應混合物并將其倒入冰水中，過濾收集生成的晶體，用丙酮然后用乙醚洗滌，
便得到標題化合物(263mg)。
IR(KBr)3320，3080，2980，2940，1708，1670，1650，1605，1495，1367，1290，1168，1118，1108，1013，848cm-11H-NMR(Me2SO-d6-CD3COOD)δ1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.85(6H，m)，1.55(9H，s)，2.30-2.48(2H，m)，2.68(2H，t，j＝7Hz)，7.33(2H，d，j＝8Hz)，7.84(2H，d，j＝8Hz).
工作例21N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備按工作例18相同的方法，從由工作例20制備的化合物(250mg)出發，得到白色晶體標題化合物(132mg)。
IR(KBr)3390，3165，2940，1738，1660，1650，1640，1608，1525，1503，1390，1180，1095，1120，853cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.16(3H，t，j＝7Hz)，1.19(3H，t，j＝7Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.40-2.20(7H，m)，2.25-2.45(6H，m)，2.65(2H，t，j＝6.5Hz)，4.05(2H，q，j＝7Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.37-4.50(1H，m)，6.19(2H，brs)，7.32(2H，d，j＝8Hz)，7.81(2H，d，j＝8Hz)，8.66(1H，d，j＝7.5Hz).工作例22N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備按工作例19相同的方法，從由工作例21制備的化合物(130mg)出發，得到標題化合物(106mg)。
IR(KBr)3360，3185，2930，1705，1607，855，820cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.15-1.40(3H，m)，1.40-1.86(5H，m)，1.86-2.20(2H，m)，2.24-2.50(5H，m)，2.65(2H，t，j＝7Hz)，4.32-4.47(1H，m)，6.20(2H，brs)，7.31(2H，d，j＝8Hz)，7.81(2H，d，j＝8Hz)，8.53(1H，d，j＝8Hz).
工作例234-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁酯的制備將工作例17制備的化合物(200mg)溶解于1，4-二噁烷(3ml)中，在10%Pd-C(200mg)的存在下，此反應混合物加熱回流7天。用硅藻土過濾除去催化劑后，濾液在減壓下濃縮至干。殘余物用柱色譜法(載體，硅膠20;展開劑，二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)提純，便制得標題化合物(79mg)。
IR(KBr)3470，3350，2950，1718，1640，1610，1590，848cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.59(9H，s)，1.90-2.05(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.63(2H，brs)，5.27(2H，brs)，7.19(2H，d，j＝8Hz)，7.28-7.39(1H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.85-7.93(1H，m).
工作例24N-〔4-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備按工作例18相同的方法，從工作例23制備的化合物(79mg)出發，得到標題化合物(79mg)。
IR(KBr)3448，3350，2950，1735，1660，1630，1570cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.93-2.19(4H，m)，2.44(2H，t，j＝6Hz)，2.58-2.82(4H，m)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.25(2H，q，j＝7Hz)，4.62(2H，brs)，4.75-4.88(1H，m)，4.95(2H，brs)，7.26(2H，d，j＝8Hz)，7.28-7.45(2H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.76(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m).
工作例25N-〔4-〔3-2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備按工作例19相同的方法，從工作例24制備的化合物(79mg)出發，得到標題化合物(63mg)。
IR(KBr)3350，3200，2930，1708，1660，1638，1530cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.75-2.20(4H，m)，2.40(2H，t，j＝7Hz)，2.60-2.80(4H，m)，3.20-4.50(4H，m)，4.39(1H，dd，j＝7Hz，6Hz)，7.30(2H，d，j＝8Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.82(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m)，8.48(1H，d，j＝6Hz).
工作例264-〔3-(2-氨基-4-羥基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制備按工作例23相同的方法，從工作例20制備的化合物(200mg)出發，得到標題化合物(73mg)。
IR(KBr)3325，3075，2975，2945，1710，1675，1650，1600，1495，848cm-11H-NMR(Me2SO-d6-CD3COOD)δ1.59(9H，s)，1.90-2.05(2H，m)，2.60-2.85(4H，m)，7.25-7.42(1H，m)，7.32(2H，d，j＝8Hz)，7.50-7.65(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，7.85(2H，d，j＝8Hz).工作例27N-〔4-〔3-2-氨基-4-羥基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制備按工作例18相同的方法，從工作例26制備的化合物(73mg)出發，得到標題化合物(80mg)。
IR(KBr)3395，3170，2945，1740，1663，853cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.16(3H，t，j＝7Hz)，1.19(3H，t，j＝7Hz)，1.90-2.20(4H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.55-2.85(4H，m)，4.05(2H，q，j＝7Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.35-4.53(1H，m)，6.10(2H，brs)，7.29(2H，d，j＝8Hz)，7.30-7.43(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.80(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m)，8.54(1H，d，j＝7.5Hz).
工作例28N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備按照工作例19相同的方法，從工作例27制備的化合物(80mg)出發，可得到標題化合物(62mg)。
IR(KBr)3360，3180，2925，1710，1605，850cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.70-2.20(4H，m)，2.60-2.80(4H，m)，2.64(2H，t，j＝7Hz)，4.30-4.42(1H，m)，6.29(2H，brs)，7.30(2H，d，j＝8Hz)，7.32-7.40(1H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.82(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m)，8.58(1H，d，j＝7Hz).
工作例29按常規方法，將工作例12制備的化合物(50mg，用于制備片劑)，乳糖(250mg，用于制備片劑)，玉米淀粉(51mg，用于制備片劑)和羥丙基纖維素L(9mg，用于制備片劑)混合并造粒。將所制得的顆粒與玉米淀粉(8mg，用于制備片劑)和硬脂酸鎂混合，接著按常規方法壓片得到片劑(370mg，用于制造片劑)。
工作例30將10g由工作例11制備的化合物的鈉鹽溶解在1升生理鹽水中，用微孔過濾器過濾以后，將各2.2ml份的濾液分別倒入各安瓿并封好。安瓿在110℃下消毒30分鐘以制得用于皮下注射，靜脈內注射或肌內注射此化合物的安瓿。
工作例31將5g由工作例12制備的化合物的氫氯酸鹽和10g甘露糖醇溶解在1l蒸餾水中，經消毒和過濾以后，取濾液各2ml倒入安瓿中。安瓿冷凍干燥并密封在冷凍干燥器中，以制得內含物同時溶解的安瓿。使用時，打開安瓿，并將內含物溶解在例如2ml生理水中以制得注射劑。
權利要求
1.下列通式代表的化合物
式中環
是可被氫化的吡啶環或是可被氫化的苯環，X是氨基或羥基，R1，R2，R3和R4分別是氫，氟或低級烷基，而-COOR5和-COOR6分別是可被酯化的羧基或其鹽。
2.權利要求1所述的化合物，其中環
是吡啶或四氫吡啶。
3.權利要求1所述的化合物，其中低級烷基是含有1-3個碳原子的烷基。
4.權利要求1所述的化合物，其中可被酯化的羧基是可被含有1-5個碳原子的低級烷基酯化的羧基，可被硝基或含有1-3個碳原子的低級烷氧基取代的芐基，或可被硝基或含有1-3個碳原子的低級烷氧基取代的苯基。
5.權利要求1所述的化合物，其中該鹽為藥用鹽。
6.權利要求1所述的化合物它是下列通式代表的化合物或其藥用鹽
式中X，R1，R2，R3，R4，R5和R6定義與權利要求1中相同。
7.權利要求6所述的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6是氫。
8.權利要求6所述的化合物，其中R1是氫或是含有1-3個碳原子的烷基。
9.權利要求6所述的化合物，其中X是氨基。
10.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
11.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
12.權利要求1所述的化合物是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
13.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
14.權利要求1所述的化合物是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
15.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-甲基-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯。
16.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
17.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
18.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨-4-羥吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
19.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
20.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
21.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
22.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
23.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5-甲基-5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
24.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
25.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕-苯甲酰基-L-谷氨酸。
26.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
27.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
28.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
29.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥-5，6，7，8-四氫喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
30.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
31.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
32.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
33.權利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羥喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
34.下列通式所示化合物或其鹽的制備方法
(式中，環
是可被氫化的吡啶環或是可被氫化的苯環，X是氨基或羥基，R1，R2，R3和R4分別是氫，氟或低級烷基，而-COOR5和-COOR6分別是可被酯化的羧基)，該方法包括使下列通式所示化合物或其在羧
(其中環
，X，R1，R2，R3和R4定義同上)基上的反應性衍生物或其鹽與下列通式所示化合物或其鹽反應。
(式中，-COOR5和-COOR6定義同上)
35.下列通式所述的化合物或其鹽
式中，環
是可被氫化的吡啶環或是可被氫化的苯環，X是氨基或羥基，R1，R2，R3和R4分別是氫，氟或低級烷基，而-COOR7是可被酯化的羧基。
36.一種抗瘤組合物，它含有有效量的下列通式所示化合物或其鹽及其一種或多種載體，稀釋劑或賦形劑。
式中，環
是可被氫化的吡啶環或是可被氫化的苯環，X是氨基或羥基，R1，R2，R3，R4分別是氫，氟或低級烷基，而-COOR5和-COOR6分別是可被酯化的羧基。
37.使用權利要求1所述化合物(Ⅰ)或其藥用鹽制備治療腫瘤或癌癥的藥物。
全文摘要
本發明涉及由說明書所示的新的稠合嘧啶或其鹽及其制備方法，用于制備治療腫瘤或癌癥的藥物。基中環是可被氫化的吡啶環或是可被氫化的苯環，X是氨基或羥基，R
文檔編號C07D471/04GK1036567SQ8910190
公開日1989年10月25日 申請日期1989年4月1日 優先權日1988年4月1日
發明者野村容朗, 秋元浩, 三輪哲生 申請人:武田藥品工業株式會社