專利名稱：2，2，-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的純化方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，更確切地說是涉及2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的純化方法，這種化合物可以用來作為抗腫瘤的、抗病毒的、免疫抑制作用的和防生育作用的藥劑的有效物質。
稱作棉子酚的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)可由棉花根的外皮或者由棉子加工后的副產品來制取。以2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)為基本原料可以制得各種藥劑。其中，含有其3%的搽劑可用來治療病毒性皮膚病和粘膜疾病，也可用來治療結膜炎。
已知一種純化2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的方法是通過將其從有機溶劑中結晶出來，分離形成的結晶沉淀并干燥，直至獲得目的產物(JournaloftheAmericanChemicalSociety，V.59，No5，1937，K.N.Campbell，R.C.Morris，RogerAdams“TheStructureofGdssypolI”，P.1723-1728)。
按照這種方法，將2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)溶解于乙醚中，在30-60℃下添加等體積的石油醚，在20℃和真空下進行濃縮，直至開始形成結晶沉淀。然后再添加石油醚并將混合物放置1小時。將沉淀濾出并干燥，直至獲得目的產物。所獲的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)可用于制藥工業中。
然而，采用這種方法純化的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的毒性并不總是穩定的。它的毒性可能超過允許標準，這就使得該物質在藥劑成分方面的應用復雜化。
還有一種純化2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的已知方法，該方法是將它從有機溶劑中結晶出來，分離形成的結晶沉淀并干燥，直至獲得目的產物(SU.A.1351915)。
按照這種方法，把棉子酚乙酸溶解于丙酮中。往溶液中加入活性碳并攪拌10-15分鐘。將碳濾出并在過濾器上用丙酮洗滌。將濾出液加熱至50-55℃并在攪拌下慢慢地往其中加入水，然后再加熱至55-60℃。2小時后將析出的細晶粒沉淀濾出，用水洗滌并在60℃下真空干燥6小時。獲得了適合用于醫療實踐的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)。
然而，采用這種方法純化的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的毒性也是不穩定的，并可能超過允許標準。
本發明的任務在于，通過改變純化工藝的方法來獲得低毒性的穩定純凈化合物2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)。
該任務是這樣解決的，在純化2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的方法中，將其從有機溶劑中結晶出來，分離所形成的結晶沉淀并將其干燥，直至獲得目的產物。按照本發明，從濃度為0.02-0.2克/毫升的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中進行結晶，向該溶液中加入相當于乙醚體積0.25-3倍的己烷，然后把所得混合物在10-30℃下放置至結晶過程結束。
使用推薦的純化2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的方法可以獲得一種低毒性的穩定純化產物，因為該方法提供了將該化合物以一種低毒性的獨特晶型變態分離出來的可能性。
該方法可按下述方式來實現將2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)溶于乙醚中，使其濃度達到0.02-0.2克/毫升，加入相當于乙醚體積0.25-3倍的己烷，將所獲混合物在10-30℃下放置，直至結晶過程結束。然后把生成的沉淀物分離出來并干燥，直至獲得目的產物。
如果2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)在乙醚溶液中的濃度超過0.2克/毫升，則在目的產物中就開始出現非晶相。
如果2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)在乙醚溶液中的濃度低于0.02克/毫升，則向其中加入己烷(數量相當于乙醚體積的0.25-3倍)時，這種具有獨特晶型變態的棉子酚的產量非常小。
如果向2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中加入的己烷超過乙醚體積的3倍，則所獲的目的產物將是結晶相和非晶相的混合物。
如果在加入己烷之后將所獲混合物在低于10℃的溫度下放置，則也會發生同樣的現象。
如果在加入己烷之后將所獲混合物在高于30℃的溫度下放置，則由于乙醚強烈蒸發，2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)在乙醚中的濃度將超過0.2克/毫升，因此，如上所述，在目的產物中開始出現非晶相。
如果向2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中加入的己烷小于乙醚體積的0.25倍，則獨特晶型變態產物的產量就非常小。
為了更好地理解本發明，列舉如下實施例。
實施例1將1克2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)溶解于5毫升乙醚中，加入15毫升己烷并在17-18℃的溫度下放置，直至沉淀生成過程結束。將析出的沉淀濾出并在真空下干燥，直至獲得目的產物。所獲得的獨特晶型變態的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)具有如下晶格參數a＝20.721(5) ;b＝26.018(4) ;c＝27.957(5) ;γ＝96.83(2) ;v＝14965(5) 3;空間晶群B2/b。
將所獲目的產物給老鼠口服，以此試驗該產物的急性毒性，所獲結果列于下表中。
實施例2將1克2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)溶解于50毫升乙醚中，加入50毫升己烷并在28-30℃的溫度下放置，直至沉淀生成過程結束。
將所形成的結晶沉淀濾出并在真空下干燥，直至獲得目的產物。所得獨特晶型變態的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)具有下列晶格參數a＝13.467(1)
;b＝8.794(1)
;c＝21.376(3)
;γ＝97.22(1)
;v＝2511(0.5)
3;空間晶群P21/b。將所獲目的產物給老鼠口服，以此試驗該產物的急性毒性，所獲結果列于下表中。
實施例3將1克2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)溶解于20毫升乙醚中，加入5毫升己烷并將所得混合物在10-12℃的溫度下放置，直至沉淀生成過程結束。將所形成的結晶沉淀濾出并在真空下干燥，直至獲得目的產物。
所獲獨特晶型變態的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)具有如下晶格參數a＝8.557(2)
;b＝14.474(5)
;c＝25.651(5)
;β＝107.22(2)
;v＝3035(1，2)
3;空間晶群P21/C。
將所獲目的產物進行急性毒性試驗，所獲結果列于下表中。
2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)在給老鼠口服時所顯示的急性毒性試驗編號所獲產物半數致死量(LD50)毫克/公斤1實施例1640(450-768)2實施例2大于15003實施例3750(646-870)4已知方法383(340-426)(SU.A.1351915)
權利要求
2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的純化方法，該方法是將它從有機溶劑中結晶出來，分離出所形成的結晶沉淀并將其干燥，直至獲得目的產物，其特征在于，從濃度為0.02-0.2克/毫升的2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的乙醚溶液中進行結晶，在該溶液中加入相當于乙醚體積的0.25-3倍的己烷并把所獲混合物在10-30℃的溫度下放置，直至結晶過程結束。
全文摘要
本發明涉及有機化學領域。本發明的方法在于，2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)的純化是通過加入0.25-3倍體積的乙烷(按與乙醚的體積比)，將2，2′-二(1，6，7-三羥基-3-甲基-5-異丙基-8-萘甲醛)從其濃度為0.02-0.2克/毫升的乙醚溶液中結晶出來，將混合物在10-30℃下放置，分離出所形成的沉淀并將其干燥，直至獲得目的產物。本發明可應用于醫療實踐中。
文檔編號C07C47/56GK1044455SQ89101870
公開日1990年8月8日 申請日期1989年1月25日 優先權日1989年1月25日
發明者巴克迪亞·突里亞加諾維奇·伊勃拉吉莫夫, 薩瑪特·阿迪拉哈土維奇·塔利波夫, 魯斯塔·加盧諾維奇·馬德諾夫, 塔海爾·法迪考維奇·阿里波夫 申請人:烏茲別克蘇維埃共和國科學院生物有機化學研究所