一種環氧化酶-2選擇性抑制劑及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種環氧化酶-2 (cyclooxygenase-2 (COX-2))選 擇性抑制劑其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 環氧化酶（cyclooxygenase，COX)是控制花生四稀酸（arachnid-onicacid,AA) 代謝及前列腺素（arachidonicacid，PG)生物合成的關鍵酶。環氧化酶存在兩種同工酶， 環氧化酶-1 (C0X-1)和環氧化酶-2 (C0X-2)，兩種同工酶在結構及分子水平上的調控各有 特點。C0X-1存在于多種組織，以胃、腎、血小板最多，其產生的PG具有保護該器官正常生理 功能的作用，屬于生理活性成分；C0X-2是由炎性因子誘導產生于炎癥部位的巨噬細胞、滑 膜細胞、軟骨細胞、內皮細胞、纖維母細胞等多種細胞中，其產生的PG可引起炎癥反應。對 C0X-1的抑制作用會導致胃、腸道的不適及潰瘍；C0X-2選擇性抑制具有顯著的抗炎、鎮痛 等作用，并顯著降低了胃腸道不良反應，在臨床上具有很好的應用前景。
[0003] 塞來昔布（celecoxib)是一個特異性的C0X-2抑制劑，1998年經美國FDA批準 上市的抗炎類藥物，用于治療類風濕關節炎[Penning TD, Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2inhibitors:iden tifixation of4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-1-yl]benze nesulfonamide(SC_58635, celecoxib)..JMed Chem.l997Apr 25 ;40(9): 1347-65.]。該 化合物屬于三環類化合物，根據芳環上藥效基團的不同，三環類化合物可進一步分為甲砜 類和氨砜類化合物，其作用機制為該化合物的甲砜苯基或氨砜苯基可以進入C0X-2的疏 水性空穴[Chavatte, P.；Yous, S.；Marot, C.；Baurin,N.；Lesieur, D. Three-dimensional quantitative structure activity relationships of cyclooxy-genase-2(COX-2) inhibitors:a comparative molecular field analysis.J. Med. Chem. 2001, 44, 3223-30]〇 [0004] 目前這一領域存在的問題是針對C0X-2/C0X-1的選擇性不合適，沒有選擇性和選 擇性過高都會引起一定的副作用，具有適度選擇性的C0X-2抑制劑會具有良好的臨床使用 效果，目前可供臨床選擇使用的C0X-2抑制劑還十分有限。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的是針對現有技術的存在的不足，提供一種原料廉價易得、合成路線 短、工藝簡單的環氧化酶-2選擇性抑制劑。
[0006] 本發明的另一目的是提供一種環氧化酶_2選擇性抑制劑的制備方法。
[0007] 本發明的第三目的是提供一種環氧化酶-2選擇性抑制劑的應用。
[0008] 為了實現本發明目的，本發明所采取的技術方案是：
[0009] -種環氧化酶_2 (C0X-2)選擇性抑制劑，其結構通式為：
[0010]
【主權項】
1. 一種環氧化酶-2選擇性抑制劑，其特征在于：其結構通式為：
其中，&和R3分別為-H、-OH、-OCH3、-〇C2H5、OCHO或Oac; 馬和R4分別為-H、_F、-Cl、-Br、R(C「C4)、-〇R(C「C4)、-CH2OH、-CX3((F、Cl)、-N02、-NH2、 -NR2(CrC4) ,-C00H,-C0R(CrC4) ,-C00R(CrC4),Q-R. (R2^J-H,-X(F.CKBr) ,R(CrC4) ,-〇R (CrQ)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-N02、-NH2、-NR2 (CrQ)cCOOHcCOlUCrC；)或者-COOtUCfC；); 尺5為R(C「C4)、-NH2或者-NR2 (C「C4)。
2. 根據權利要求1所述的一種環氧化酶_2選擇性抑制劑的制備方法，其特征在于：其 包括的步驟如下： (1) 將取代苯甲酰胺加入溶劑，70-140°C加熱溶解，將取代苯甲酸衍生物慢慢加入到反 應液中，在0-50°C下攪拌反應4-8h，跟蹤檢測，反應結束后蒸除有機溶劑，得粘稠狀固體， 加重結晶溶劑重結晶，得中間體：
其中札和R3分別為-H、-0H、-0CH3、-〇C2H5、0CH0 或者OAc; 馬和R4分別為-H、_X(F，Cl，Br)、R(C「C4)、-〇R(C「C4)、-CH20H、-CX3((F，Cl)、-N02、-NH2、 -NR2(C「C4)、-C00H、-C0R(C「C4)、-C00R(C「G
(R2S_H、_X(F、Cl、Br)、R(C「C4)、-0R (CrQ)、-CH2OH、-CX3(F、Cl)、-N02、-NH2、-NR2 (CrQ)cCOOHcCOlUCrC；)或者-COOtUCfC；); (2) 將上述產物加入反應溶劑溶解，加入對肼基苯磺酸衍生物，加熱回流數6-12h，跟 蹤檢測，反應完畢后冷卻反應液至室溫，抽濾析出的固體，濾餅用冷的重結晶溶劑洗滌，重 結晶。
3. 根據權利要求2所述的一種環氧化酶-2選擇性抑制劑的制備方法，其特征在于：所 述溶劑為苯、甲苯、二甲苯，二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲亞砜；所述重結晶溶劑 為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃或者二氧六環。
4. 根據權利要求2所述的一種環氧化酶-2選擇性抑制劑的制備方法，其特征在于：所 述取代苯甲酰胺：取代苯甲酸衍生物的摩爾比為1:0. 2-5,取代苯甲酰胺：溶劑質量體積比 為 1:4-30。
5. 根據權利要求2所述的一種環氧化酶-2選擇性抑制劑的制備方法，其特征在于：所 述反應溶劑和重結晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃或者二氧六環。
6. 根據權利要求2所述的一種環氧化酶-2選擇性抑制劑的制備方法，其特征在于：中 間體：對肼基苯磺酸衍生物摩爾比為1:0. 5-3，中間體：反應溶劑質量體積比為1:10-50。
7. 根據權利要求2所述的一種環氧化酶-2選擇性抑制劑的制備方法，其特征在于：相 關成鹽的酸為鹽酸、磷酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、苯甲酸或者取代苯甲酸。
8. 根據權利要求1-5任一所述的環氧化酶-2選擇性抑制劑在治療炎癥、類風濕關節 炎及與環氧化酶COX-2相關疾病的藥物應用。
9. 根據權利要求7所述的所述的環氧化酶-2選擇性抑制劑在治療炎癥、類風濕關節炎 及與環氧化酶COX-2相關疾病的藥物應用，其特征在于：有效抑制濃度范圍為0. 01-50yM。
10. 根據權利要求7所述的所述的環氧化酶-2選擇性抑制劑在治療炎癥、類風濕關節 炎及與環氧化酶COX-2相關疾病的藥物應用，其特征在于：抑制角叉菜膠致小鼠足腫脹的 有效濃度為l_200mg/kg。
【專利摘要】本發明公開一種環氧化酶-2選擇性抑制劑及其制備方法和應用。所述環氧化酶-2選擇性抑制劑是以取代苯甲酰胺與取代苯甲酸衍生物為原料，通過縮合反應及與對肼基苯磺酸衍生物的關環反應，得到4-[3,5-二(取代苯基)-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物。本發明的有益效果是：對環氧化酶COX-2活性具有顯著的選擇性抑制作用；能明顯抑制角叉菜膠致小鼠足腫脹；目標化合物有望成為治療炎癥、類風濕關節炎以及與環氧化酶-2相關疾病的藥物。
【IPC分類】C07D249-08, A61P19-02, A61P29-00, A61P43-00
【公開號】CN104693133
【申請號】CN201510085439
【發明人】康健
【申請人】廣州市盈宇醫藥科技有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月16日