非羅考昔的一種合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及非留體抗炎藥，特別是非羅考昔的生產技術領域。
【背景技術】
[0002] 非羅考昔，即3_(環丙基甲氧基）-5,5_二甲基_4-[4-(甲基磺酰基）苯 基]-2 (5H)-呋喃酮，分子式：C17H2tlO5S。
[0003] 非羅考昔是一種重要的非留體抗炎藥，其作用主要是通過抑制環氧化酶的合成， 來阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素而發揮其解熱、鎮痛、抗炎的功效。其重要的臨床用途是 用于治療馬類動物的關節炎疾病。不像其他作用于馬類的非留體抗炎藥，非羅考昔是高選 擇性的環氧化酶-2抑制劑，經口服后，非羅考昔能夠迅速地幾乎完全被吸收，因此其具有 很高的試劑應用價值。
[0004] 目前關于非羅考昔的合成報道并不多，主要有：US005981576A，US006020343A， W09716435A1三篇專利文獻。概括起來，非羅考昔目前通行的合成方法如下：
【主權項】
1. 非羅考昔的一種合成方法，包括以下步驟： 1) 以苯甲硫醚為起始原料，在氯化鋁的存在下，與異丁酰氯反應生成對異丁酰基苯甲 硫醚； 2) 將對異丁酰基苯甲硫醚進行羥基化生成1，1-二甲基-2-對甲硫基苯基-2-氧代乙 醇； 3) 在叔丁醇和二氯甲烷中，將1，1-二甲基-2-對甲硫基苯基-2-氧代乙醇與過硫酸氫 鉀復合鹽進行反應，取得1，1-二甲基-2-對甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇； 4) 將I，1-二甲基-2-對甲磺酰基苯基-2-氧代乙醇的乙腈溶液與吡啶和乙酰氧基 乙酰氯混合反應后，取得2-甲基-1- (4-(甲基磺酰基）苯基）-2- (2-乙酰氧基乙酰氧 基）-1-丙酮； 5) 將2-甲基-1- (4-(甲基磺酰基）苯基）-2- (2-乙酰氧基乙酰氧基）-1-丙酮在乙 腈催化下取得3-羥基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮； 6 )將3-羥基-5, 5-二甲基-4- [4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮進行環丙甲基 化，取得非羅考昔； 其特征在于： 所述步驟2)中，先將化合物A進行溴代，然后再利用相轉移催化的羥基化過程將溴轉 化為羥基，取得1，1-二甲基-2-對甲硫基苯基-2-氧代乙醇； 所述步驟6)中，利用相轉移催化的羥基化，將3-羥基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰 基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮中羥基進行環丙甲基化，取得非羅考昔。
2. 根據權利要求1所述非羅考昔的一種合成方法，其特征在于：所述步驟2)中，將對 異丁酰基苯甲硫醚溶于氯苯，30°C下滴加液溴，待黃色褪去后加入剩余的液溴，70°C反應至 褪色或顏色不再變淺，抽去殘余溴化氫，再加入氫氧化鈉水溶液和四丁基溴化銨，反應至結 束，分出有機層后，將有機層以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌后干燥，取得1，1-二甲基-2-對甲硫 基苯基-2-氧代乙醇。
3. 根據權利要求1所述非羅考昔的一種合成方法，其特征在于：所述步驟6)中，將精制 的3-羥基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮固體先溶于甲苯中， 再加入氫氧化鈉、環丙基溴甲烷和四丁基溴化銨，經70°C反應后，濾去不溶物，分出有機相， 干燥后取得非羅考昔。
4. 根據權利要求3所述非羅考昔的一種合成方法，其特征在于：將3-羥基-5, 5-二甲 基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮溶于乙酸乙酯溶液，濾去不溶物，冷卻后，取 結晶物，即精制的3-羥基-5, 5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基）苯基]-2 (5H)-呋喃酮固體。
【專利摘要】非羅考昔的一種合成方法，涉及非甾體抗炎藥的生產技術領域。本發明先將化合物A進行溴代，然后再利用相轉移催化的羥基化過程將溴轉化為羥基，取得化合物B；再利用相轉移催化的羥基化，將化合物E中羥基進行環丙甲基化，取得非羅考昔。本發明反應操作條件溫和，易于操作，且反應產率明顯提高，且反應過程處理簡單，不需要過柱子，直接處理可以得到較為純凈的產物，符合工業化生產的需求。
【IPC分類】C07D307-60
【公開號】CN104803956
【申請號】CN201510098008
【發明人】戴振亞, 趙云德, 王子昱, 徐沛, 董曉陽
【申請人】江蘇天和制藥有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月6日