專利名稱：新的化合物異甘草酸鹽及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種可用于醫藥的新的化合物異甘草酸鹽及其生產方法。
異甘草酸鹽為五環三萜類化合物的鹽，化學名為18α，20β-羥基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸鹽，化學結構如下，其中R為鹽離子 異甘草酸鹽可以通過異甘草酸經過化學反應而獲得，在天然優質甘草根莖中含有痕量的異甘草酸，但含量極微，不宜直接提取制作。
異甘草酸可通過甘草酸異構化反應而獲得，由于異甘草酸與天然甘草酸的理化性質酷似，在以往的制備工藝常存在著大量的雜質(色素、鞣質、黃酮及甘草酸同系物)和天然甘草酸，不易除去，給制備單一異甘草酸帶來很大的困難。采用合理的工藝，有效地除去雜質，并提高天然甘草酸的轉化率，是制備異甘草酸的關鍵。
在現有技術中一般是通過堿催化異構化反應使天然甘草酸發生構象轉化形成異甘草酸，轉化率為60～70％，再用己醇提取，甲醇重結晶，所得到的產品為甘草酸立體異構體的混合物，在混合物中除含有未轉化的天然甘草酸外，尚帶有堿催化反應中的分解產物。反復進行堿催化反應可獲得純度較高的異甘草酸，轉化率約90％，但產品收率很低。由于該工藝不能得到單一異甘草酸，工藝中又使用了大量己醇、甲醇，工藝復雜，存在著三廢污染，成本昂貴等問題，給工業化生產帶來了不少困難。
本發明的目的是為了提供一種新的化合物異甘草酸鹽及其解決上述需用到的生產環節中的現有技術的不足而提供一種提高天然甘草酸的轉化率，獲得更經濟實用、工藝簡單、高質量的異甘草酸鹽的生產方法。
為了達到上述目的，本發明提供的一種新的化合物異甘草酸鹽為五環三萜類化合物的鹽，化學名為18α，20β-羥基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸鹽，化學結構式如下，R為鹽離子 其生產方法是根據異甘草酸在甲醇中易形成甲酯而析出的特性，將堿催化異構化反應產品投入甲醇中，加少量脫水劑，異甘草酸甲酯很快析出，過濾，即得到高純度異甘草酸甲酯。天然甘草酸與雜質在母液中不會析出，從而使異甘草酸與未轉化的甘草酸和雜質幾乎完全分離。再根據異甘草酸甲酯易水解的性質，在堿液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得異甘草酸精品，最后加計算量的無機或有機鹽形成異甘草酸鹽。
這種方法適用于從甘草酸經立體異構化反應制備異甘草酸及其鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽、銀鹽、鋅鹽、鉍鹽等異甘草酸鹽的獲得。
大量的藥理、生化及構效關系分析研究證明，異甘草酸鹽具有很強的抗炎作用，抗炎效應的機理具有雙相性，即靶細胞上的類固醇作用和抑制肝臟內源皮質類固醇的代謝，而天然甘草酸只具有后者的抗炎機理。異甘草酸鹽能促進Fas介導的細胞凋亡，抑制細胞核轉錄因子(NF-κB)及細胞色素P450I相酶，減少致癌物的活化。藥效學研究證明，異甘草酸鹽(如異甘草酸鎂)在不同肝毒劑引起的肝損傷模型中，能明顯抑制動物血清轉氨酶增高，減輕肝細胞變性、壞死及炎癥細胞浸潤，并降低脯氨酸羥化酶活性，促進膠原降解，防止肝纖維化的過程，如對二乙基亞硝胺引起的肝細胞癌有顯著抑制作用，尚可用于艾滋病的治療。
用本方法制造異甘草酸鹽，工藝簡單、提高了天然甘草酸的轉化率，降低了生產成本、提高了產品質量和收率，它對人類抵抗疾病、發展醫藥具有十分積極的現實意義。
下面通過實施例對本發明作進一步的描述實例1稱取氫氧化鈉640g投入反應罐內，加水4200ml溶解成濃堿液(4mol/L)，加入甘草酸單銨840g(1mol)攪拌溶解，常壓加熱回流8小時，反應液冷至室溫，加鹽酸調pH2～3，沉淀過濾，水洗至pH4～5，干燥，得甘草酸立體異構體混合物672g。
取“混合物”672g(0.82mol)，加甲醇5L，在室溫攪拌下，小心加入氯化乙酰250ml(3.2mol)，繼續攪拌30分鐘，室溫放置過夜，過濾，晾干，即為異甘草酸甲酯，收率為55％。
取異甘草酸甲酯370g，加氫氧化鉀溶液(3mol/L)900ml。加熱回流至溶液變清(約3小時)，放冷，加稀硫酸至pH 3.0，用正丁醇萃取。正丁醇回收后，殘留物加90％冰醋酸熱溶，室溫放置，過濾，干燥后得精制異甘草酸315g，收率為85％。 (50％C2H5OH，1％)E1cm119.1(50％C2H5OH，1％)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C61.40 61.30H7.627.59實例2稱取堿異構化反應得到的甘草酸立體異構體混合物412g(0.5mol)，加甲醇1.0L，氯仿2.0L，濃硫酸16ml(0.3mol)，加熱回流4小時，冷后分出有機層，用水洗至pH4～5，加無水硫酸鈉干燥過夜，蒸餾，得殘余物173g，收率為42％。
取以上殘余物，加氫氧化鉀溶液(3mol/L)500ml。加熱回流至溶液變清，放冷，加稀硫酸至pH3.0，用正丁醇萃取。回收正丁醇，殘留物加90％冰醋酸熱溶，室溫放置，過濾，干燥，得精制異甘草酸151g，收率為87％。 (50％C2H5OH，1％)E1cm120.5(50％C2H5OH，1％)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C61.35 61.30H7.617.59實例3取精制異甘草酸溶164.5g(0.2mole)，加冰醋酸250ml，于沸水浴溶解，加甲酸鈣13g(0.1mole)，回流至溶液變清，冷后加丙酮500ml，冰箱放置過夜，過濾，干燥后得鈣鹽150g，收率為91％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm120.0(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C54.02 53.96H7.537.49Ca 4.287 4.291實例4取精制異甘草酸164.5g(0.2mole)，按“實例3”方法加甲酸鎂11.5g(0.1mole)，得鎂鹽153g，收率為93％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm119.1(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C54.84 54.88H7.737.62Mg 2.637 2.640實例5取精制異甘草酸16.44g(0.02mole)，按“實例3”方法加甲酸銨1.6g(0.026mole)，得銨鹽14g，收率為85％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm119.3(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C59.72 59.50H8.528.62N1.611.65實例6取精制異甘草酸16.44g(0.02mole)，按“實例3”方法加甲酸鉀1.9g(0.023mole)，得鉀鹽15g，收率為91％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm120.0(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C58.15 58.06H7.867.95K4.624.50實例7取精制異甘草酸16.44g(0.02mole)，按“實例3”方法加甲酸鈉1.6g(0.023mole)，得鈉鹽15.3g，收率為93％。 (50％C2H5OH，1％w/v)E1cm119.2(50％C2H5OH，1％w/v)元素分析 測定值(％) 計算值(％)C59.24 59.15H8.278.10Mg 2.832.70實例8取精制異甘草酸銨50g溶于1000ml蒸餾水中，加20％醋酸鋅，攪拌至沉淀形成，過濾，得鋅鹽47g，收率為94％。實例9取異甘草酸銨100g溶于適量水中，加入17％次硝酸鉍溶液，攪拌至pH2，再加適量氨水調Ph至3，放置4小時以上，過濾，水洗，得堿式異甘草酸鉍鹽87g，收率為87％。實例10取異甘草酸溶于40～90％甲醇中，加等克分子量硝酸銀30～70℃攪拌反應4小時，放置24小時，過濾，得銀鹽，收率為82％。
權利要求
1.一種新化合物異甘草酸鹽，其特征是它是五環三萜類化合物的鹽，化學名為18α，20β-羥基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸鹽，化學結構為
2.一種新化合物異甘草酸鹽的生產方法，其特征是根據異甘草酸在甲醇中易形成甲酯而析出的特性，將堿催化異構化反應產品投入甲醇中，加少量脫水劑，異甘草酸甲酯很快析出，過濾，即得到高純度異甘草酸甲酯。天然甘草酸與雜質在母液中不會析出，從而使異甘草酸與未轉化的甘草酸和雜質幾乎完全分離。再根據異甘草酸甲酯易水解的性質，在堿液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得異甘草酸精品，最后加計算量的無機或有機鹽形成異甘草酸鹽。
全文摘要
本發明公開了一種可用于醫藥的新的化合物異甘草酸鹽及其生產方法。其化學名為:18α,20β－羥基－11－氧化－正齊墩果烷－12－烯－3β－基－2－o－β－D－葡萄吡喃糖醛酸基－α－D－葡萄吡喃苷醛酸鹽,其生產方法是將堿催化異構化反應產品投入甲醇中,加少量脫水劑,異甘草酸甲酯很快析出,過濾,即得到高純度異甘草酸甲酯。天然甘草酸與雜質在母液中不會析出,從而使異甘草酸與未轉化的甘草酸和雜質幾乎完全分離。然后在堿液中水解,加酸中和,用正丁醇提取的方法制得異甘草酸精品,最后加計算量的無機或有機鹽形成異甘草酸鹽。這種異甘草酸鹽對人類抵抗疾病、發展醫藥具有十分積極的現實意義。
文檔編號C07J63/00GK1381462SQ0211169
公開日2002年11月27日 申請日期2002年5月16日 優先權日2002年5月16日
發明者吳錫銘, 王佩 申請人:吳錫銘, 王佩