專利名稱：特戊胺草酸鹽工業化制備方法
技術領域：
:
本發明涉及一種特戊胺精細化工中間體的制備方法，特別涉及一種特戊胺 草酸鹽的工業化制備方法。
特戊胺是較為重要的精細化工中間體， 一般都是制備得到液態游離胺，也有 少數文獻報道實驗室的規模制備特戊胺鹽酸鹽，但是到目前為止并沒有制備這一 產品草酸鹽的方法，尤其是工業化制備。文獻中曾報道了四種常用的制備方法, 方法一，以叔丁基乙酰胺為原料，經過Hofinann重排反應得到特戊胺(J. Am. Chem.Soc.; 59; 1937; 2567;);方法二，以特戊醛為原料，與鹽酸羥胺反應生成 肟，然后還原得到特戊胺(J.Am.Chem.Soc.;60; 1938;660); 方法三，以特戊 腈為原料，經硼垸和氫化鋁鋰等還原劑還原得到特戊胺(J. Org. Chem.; 47; 16; 1982; 3153-316);方法四，以特戊酰胺為原料，經硼垸或氫化鋁鋰還原得到特 戊胺(J. Org. Chem.; 47; 16; 1982; 3153-316);
文獻合成路線l:<formula>see original document page 3</formula>
上述合成路線1不適用于工業規模批量反應，這是因為
(a) 所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到叔丁基乙酰胺；
(b) 反應放大危險性較高，要求操作嚴格，因為液溴腐蝕性較大，重排反應 時有氣體產生，反應溫度較難控制。
文獻合成路線2:<formula>see original document page 4</formula>上述合成路線2不適用于工業規模批量反應，這是因為
(a) 所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到特戊醛;
(b) 需要兩步反應，生產周期較長。 (b)此反應的收率偏低(52﹪)
文獻合成路線
<formula>see original document page 4</formula>
文獻合成路線4:
<formula>see original document page 4</formula>
上述兩條合成路線(3&4)都是較好的合成特戊胺的方法
(a) 所使用原料特戊腈和特戊酰胺，來源廣成本低。
(b) 產品通過成鹽酸鹽純化，缺點是鹽酸腐蝕性較大，對生產放大設備要求 較高。
(c) 僅限于實驗室制備。

發明內容
本發明的目的是提供了一種整體收率較高、制備成本較低的特戊胺草酸鹽 的工業化制備方法。本發明需要解決的技術問題是解決了現有特戊胺制備工藝 局限于實驗室制備，沒有規模化生產以及通過鹽酸成鹽對設備造成腐蝕的問題； 開創了一種新的特戊胺鹽的制備方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現于工 業化。
本發明的技術方案
本發明以常規、易得的特戊酰胺為原料，通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽。
本發明的具體合成工藝如下:<formula>see original document page 5</formula>
在上述工藝過程中，我們先用四氫鋰鋁還原特戊酰胺。可選四氫呋喃或2— 甲基四氫呋喃作反應溶劑，反應情況一致，但從成本考慮，優選四氫呋喃作溶劑； 四氫鋰鋁作還原試劑， 一般用1當量，若小于1當量則反應不完全；特戊酰胺加 料時劇烈放熱，可適當冷卻，控制反應溫度不超過60 °C，考慮到工廠的安全操 作，優選控制反應溫度不超過25 °C，然后保溫反應2 3小時；反應淬滅可選 用質量百分濃度為10% 20%氫氧化鈉溶液，淬滅時氫氧化鈉溶液的濃度越 高，放熱越厲害，反應液則越稠，所以優選10%氫氧化鈉溶液，同時控制淬滅 溫度不超過25QC;反應液淬滅完繼續攪拌1小時以保證充分反應。然后反應液 過濾得到粗品的四氫呋喃溶液。粗品溶液加入草酸二水化和物直接成鹽純化， 產品可直接從反應液中析出，為了充分成鹽，加入草酸二水化合物后，反應液在 室溫下繼續攪拌1 1.3小時左右，然后過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，即可 得到純品。產率在73~80%。
本發明的有益效果
本發明反應工藝選擇合理，其采用了經濟易得、能規模化生產的原料特戊酰 胺為原料，通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽。其總體收率達到73 80%。本發 明解決了現有特戊胺制備工藝局限于實驗室制備，沒有規模化生產的問題，并解 決了實驗室采用鹽酸成鹽造成的設備腐蝕問題；開創了一種新的特戊胺鹽的制備 方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現于工業化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法。
具體實施例方式
下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本發明內容。
實施例1
特戊胺草酸鹽的合成
在氮氣保護下LiAIH4 (55 g, 1.44 mol)分批加入四氫呋喃(6.25 L)，控制溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(145g, 1.44 mol)，控制溫度不超過25℃， 加完后，保溫反應2 3小時。檢測反應結束后，反應液冷卻至0 5℃， 10% 氫氧化鈉溶液(150g，0.38mo1)慢慢滴加至反應液，控制溫度0 5℃，滴完， 攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(625 mL*3)洗 漆三次，合并濾液，加入草酸二水化合物(181g， 1.44 mol)，在室溫下劇烈攪 拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草酸鹽(202 g, 1.14 mol),產率79.6%。 ,HNMR (400MHz， DMSO-rf6): S 7.90 (br, S, 2H), 2.60 (s, 2H)， 0.91 (s， 9H); Ms(JVT+l, 88.1)。
實施例2
特戊胺草酸鹽的合成(甲基四氫呋喃)
在氮氣保護下LiAlH4 (15.4 g, 402.5 mmol)分批加入2—甲基四氫呋喃(1750 mL),控制溫度不超過25℃，然后分批加入特戊酰胺(40.6g， 402.5mmo1)， 控制溫度不超過25 ℃，加完后，保溫反應2 3小時。檢測反應結束后，反應 液冷卻至0 5℃， 10%氫氧化鈉溶液(42 g, 105 mmol)慢慢滴加至反應液，控 制溫度0 5℃，滴完，攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙 酸乙酯(175 mL*3)洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化和物(50.75 g, 402.5 mmol)，在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得 純品特戊胺草酸鹽(54.5 g, 307.9 mmol)，產率76.5 %。其測試數據如上述實施 例1所示。
實施例3
特戊胺草酸鹽的合成(20% NaOH)
在氮氣保護下LiAlH4 (28.6 g， 747.5 mmol)分批加入四氫呋喃(3250 mL)，控 制溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(75.4 g， 747.5 mmol)，控制溫度 不超過25 ℃ ，加完后，保溫反應2 3小時。檢測反應結束后，反應液冷卻至0 5℃， 20%氫氧化鈉溶液(39 g, 195 mmol)慢慢滴加至反應液，控制溫度0 5℃，滴完，攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(325 mL*3)洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化合物(94.3 g， 747.5 mmol)， 在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草 酸鹽(96.8 g， 547.2 mmol)，產率73.2%。其測試數據如上述實施例1所示。
實施例4
特戊胺草酸鹽的合成(反應溫度60 ℃)
在氮氣保護下LiAlH4 (4.4 g， 115.0 mmol)分批加入四氫呋喃(500 mL)， 控制溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(11.6 g， 115.0 mmol)，控制溫度不超過60 ℃，加完后，保溫反應1 2小時。檢測反應結束后，反應液冷卻至0 5℃， 10%氫氧化鈉溶液(12 g, 30 mmol)慢慢滴加至反應液，控制溫度0 5 ℃，滴完，攪拌l小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL*3) 洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化合物(14.5 g， 115mmo1)，在室溫下劇烈攪拌1小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草酸鹽(15.0 g, 84.5mmo1)，產率73.5%。其測試數據如上述實施例1 所示。
實施例5
特戊胺草酸鹽的合成(放大生產)
在氮氣保護下LiAlH4 (5.7 kg, 149.5 mol)分批加入四氫呋喃(650 L)，控制 溫度不超過25 ℃，然后分批加入特戊酰胺(15.1 kg， 149.5 mol),控制溫度不 超過20 ℃，加完后，保溫反應2 3小時。檢測反應結束后，反應液冷卻至0 5℃， 10%氫氧化鈉溶液(15.6kg,39mo1)慢慢滴加至反應液，控制溫度0 5 ℃，滴完，攪拌1小時，控制溫度不超過25℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯(65L*3) 洗滌三次，合并濾液，加入草酸二水化和物(18.8 kg， 149.5 mol)，在室溫下劇烈攪拌L2小時，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，得純品特戊胺草酸鹽(20.1 kg, 118.4 mol)，產率79.2%。其測試數據如上述實施例1所示。
權利要求
1、特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，以常規、易得的特戊酰胺為原料，其特征是特戊酰胺通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽，還原試劑選用四氫鋰鋁，還原反應中溶劑為四氫呋喃或甲基四氫呋喃，成鹽試劑選用草酸二水化和物。
2、根據權利要求1所述的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，其特征是， 特戊酰胺加料時控制還原反應溫度為《60。C，反應淬滅可選用質量百分濃度為 10% 20%氫氧化鈉溶液。
3、 根據權利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，其特征是，還 原反應溶劑選用四氫呋喃。
4、 根據權利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，其特征是，特 戊酰胺加料時，控制反應溫度《25 'C。
5、 根據權利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，其特征是，反 應淬滅時，選用質量百分濃度為10%氫氧化鈉溶液。
6、 根據權利要求2所述的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，其特征是，還 原反應的時間為2 3小時。
7、 根據權利要求1所述的特戊胺草酸鹽的工業化制備方法，其特征是，成 鹽反應需在室溫下攪拌1~1.3小時。
全文摘要
本發明涉及一種特戊胺草酸鹽的工業化制備方法。本發明解決了現有特戊胺制備工藝局限于實驗室制備，沒有規模化生產的問題，本發明以常規、易得的特戊酰胺為原料，通過還原和成鹽得到特戊胺草酸鹽。還原試劑選用四氫鋰鋁，還原反應中溶劑為四氫呋喃或甲基四氫呋喃，成鹽試劑選用草酸二水化和物。本發明開創了一種新的特戊胺鹽的制備方法——草酸鹽的制備，并且將此方法實現于工業化，提供了一種整體收率較高、制備成本較低的特戊胺草酸鹽工業化制備方法。
文檔編號C07C209/50GK101343233SQ200710093950
公開日2009年1月14日 申請日期2007年7月13日 優先權日2007年7月13日
發明者周盛峰, 唐蘇翰, 革 李, 虹 顧 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司