專利名稱：抗腫瘤藥物比卡魯胺合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物制備工藝改進，更具體地說是新藥比卡魯胺(Bicalutamide)的合成工藝改進。
比卡魯胺具有光學活性，藥理學研究表明，其左旋異構體的活性是右旋異構體的60倍，在體內過程中，主要是左旋異構體產生作用，與受體蛋白結合率高。同樣的療效，如果采用左旋異構體，可至少減少一半用量。因此利用單一異構體可有效地降低治療劑量，降低副作用。
文獻報導的消旋比卡魯胺合成的方法(Howard TuckerJ.Med.Chem.1988，31，954-959，Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺與2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，間氯過氧苯甲酸(Mcpba)氧化1得環氧化合物2，開環接對氟苯硫酚得3，3再經間氯過氧苯甲酸(Mcpba)氧化得比卡魯胺4。(反應式1如下) 文獻報導左旋比卡魯胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000，43，581-590)是由D-脯氨酸與2-甲基丙烯酰氯酰化得5，NBS溴化得6，酸化開環得旋光化合物7，7與4-氰基-3-三氟甲基苯胺反應得旋光化合物8，接對氟苯硫酚得R-3，再經間氯過氧苯甲酸(MCPA)氧化得旋光比卡魯胺R-4。(反應式2如下) 其他文獻如WO0128990，WO134563，WO9519770和US5985868，也有相似制備左旋比卡魯胺的報導。
在上述比卡魯胺和左旋比卡魯胺的制備方法中，都涉及硫醚化合物3和R-3(2-羥基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫]丙酰胺)氧化成砜的過程，所報導道的方法中，采用了過氧酸間氯過氧苯甲酸為氧化劑，使用低沸點有毒溶劑二氯甲烷為溶劑；但由于產物比卡魯胺和氧化劑在二氯甲烷中的溶解度不高，且氧化劑MCPA用量大，反應中要用大量溶劑；另外氧化劑反應后產生大量的間氯苯甲酸為固體廢棄物，工業化生產時對環境造成很的污染。而且上述方法得到的產物不純，仍需重結晶才可得純品。氧化硫醚成砜的方法多采用有機過氧酸，如過氧乙酸，過氧苯甲酸，過氧三氟乙酸，間氯過氧苯甲酸等，但這些氧化劑易產生大量的固體廢棄物，造成極大的環境污染，并且過氧酸具有爆炸性，使用不安全，造成操作困難。
本發明在氧化硫醚成砜的方法中采用過氧化氫作為氧化劑，過氧化氫是一種工業上常用的氧化劑，其價格低廉，反應后產生水，不產生廢棄物，不會造成污染。由于沒有其他有機物產生，產品純化簡單。在通常條件下，過氧化氫只能將硫醚氧化成亞砜。但在適當的催化劑(J.Drabowicz et alSynthesis，1978，758)存在下，過氧化氫也可將硫醚直接氧化成砜，用于硫醚氧化成砜的催化劑有 SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，Na2WO4，Na2MoO4。
本發明以過氧化氫為氧化劑，在合適的催化劑及溶劑條件下，將硫醚化合物3或R-3氧化成砜類化合的，即比卡魯胺4或左旋比卡魯胺R-4。該方法有氧化條件溫和，收率高，時間短，沒有污染，產品純度高等優點。 按文獻報導的方法，可以制得比卡魯胺和左旋比卡魯胺的前體化合物3和R-3。化合物3和R-3在催化劑的條件下可以被過氧化氫氧化成為砜類化合物。 本發明可以使用的催化劑有SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，Na2WO4，Na2MoO4，其中Na2WO4，Na2MoO4最優，也可以使用與鎢酸和鉬酸成鹽的金屬所生成的鹽，如鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽等。催化劑可以直接使用鎢酸鹽和鉬酸鹽，也可以使用氧化鎢和氧化鉬在反應時現場制備。氧化鎢和氧化鉬可以和氫氧化物等堿生成相應的鹽。催化劑的用量可為反應物硫醚0.005-1當量(摩爾)的量使用，約0.01當量的量時更優選。
反應可在水中進行，為使反應物有好的溶解性，反應可選用適當溶劑，反應溶劑可選用任何與水互溶的溶劑，如水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸、DMSO、DMF、DMA、二氧六環、乙腈等，其中丙酮是最優選的。溶劑與硫醚用量之比為1∶50倍(體積/重量)，其中5倍是特別優選的。
過氧化氫的濃度優選5％-70％，其中30％是最優選的，過氧化氫的量優選以相對于硫醚2-10當量(摩爾)的量使用，約2.5當量的量是特別優選的。
反應溫度可落在-78℃到回流的范圍，其中室溫是特別優選的。
氧化反應進行15分鐘-24小時，但通常在約0.5小時內完成。
反應結束后，可將反應混合物倒入適量的水中，直接可析出所需產品，收率在90％以上。產品的純度可以達到99.5％以上，不需進行重結晶。而相應的左旋比卡魯胺的光學純度可達到99％以上。
本發明優點本發明有反應易于操作，條件溫和，后處理簡便，不需要重結晶。無環境污染，成本低等優點，且收率接近100％。純度大提高，可達到99.5％以上。解決了文獻方法的安全性差，污染環境，成本高等缺點，從而提供了一條制備消旋和旋光比卡魯胺的新方法。本方法可適用大規模生產。
實施例1硫醚3(5克)溶于丙酮25毫升中，加入催化劑鎢酸鈉(40毫克)，室溫滴加雙氧水(30％)3.8毫升，滴畢攪拌0.5小時，反應物傾入水中，抽濾得固體比卡魯胺5.24克。收率99％，白色固體，溶點191-193℃。HPLC含量99.6％1HNMR(CDCl3)1.41(s，3H)，3.84(dd，2H)，6.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.08ppm(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.43(d，1H)，10.38(s，1H)ppm實施例2硫醚3-R(2克)溶于丙酮10毫升中，加入催化劑鎢酸鈉(15毫克)，室溫滴加雙氧水(30％)1.5毫升，滴畢攪拌0.5小時，反應物傾入水中，抽濾得固體左旋比卡魯胺1.97克。收率99％，白色固體，HPLC含量99。3％，ee值99。5％，溶點179-180℃，[a]-80.04°。
1HNMR(CDCl3)1.41(s，3H)，3.84(dd，2H)，6.40(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.93(dd，2H)，8.08(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.43(d，1H)，10.38(s，1H)。
實施例3合成比卡魯胺，將溶劑換為甲醇，其他操作同實施例1.
實施例4合成左旋比卡魯胺，將溶劑換為甲醇，其他操作同實施例2.
實施例5合成比卡魯胺，將溶劑換為乙醇，其他操作同實施例1.
實施例6合成左旋比卡魯胺，將溶劑換為乙醇，其他操作同實施例2.
權利要求
1.一種由4-氰基-3-三氟甲基苯胺或由D-脯氨酸為起始原料，經酰化等數步反應制備抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝，其特征在于采用過氧化氫作為氧化劑，在適當的溶劑中，在催化劑的存在下，一定反應溫度及適當反應時間內將比卡魯胺前體化合物硫醚(3)或左旋比卡魯胺的前體硫醚(R-3)氧化成比卡魯胺或左旋比卡魯胺；
2.根椐權利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應的催化劑為SeO2，V2O5，TiCl3，VO(acac)2，鎢酸鹽、鉬酸鹽，WO3，MoO3；其中Na2WO4，Na2MoO4為最佳；
3.根據權利要求2所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應的催化劑用量與比卡魯胺前體化合物硫醚(3)或比卡魯胺前體硫醚(R-3)之比為0.005-1.0；
4.根椐權利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應的溶劑為水、丙酮、甲醇、乙醇、醋酸、DMSO、DMA、二氧六環、乙腈以及任何可與水互溶的溶劑；
5.根椐權利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應溫度為-78℃至反應溶劑回流；
6.根椐權利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應時間為15分鐘至24小時；
7.根椐權利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應中氧化劑過氧化氫的用量為比卡魯胺前體化合物硫醚(3)或左旋比卡魯胺前體化合物硫醚(R-3)2-10倍；
8.根椐權利要求1所述的抗腫瘤藥物比卡魯胺的合成工藝其特征在于氧化反應中過氧化氫的濃度為5-70％。
全文摘要
本發明提供了一種抗腫瘤藥物比卡魯胺合成新工藝。比卡魯胺合成中需要將硫醚中間體氧化成砜，硫醚氧化成砜工業上都采用過氧化酸作氧化劑來制備比卡魯胺，有機過氧酸價格昂貴并有爆炸危險，產生污染。本發明采用過氧化氫為氧化劑，在適當催化劑、合適的溶劑中，一定溫度下，反應即得產品。本發明是產品得率純度高，無任何環境污染，操作、處理簡單，適合工業生產。
文檔編號C07C317/00GK1458146SQ0211168
公開日2003年11月26日 申請日期2002年5月15日 優先權日2002年5月15日
發明者呂偉, 朱勤, 夏穎, 潘俊芳 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 上海華拓醫藥科技發展有限公司