專利名稱：甘胺酸的改良合成方法
技術領域：
本發明涉及甘胺酸的改良合成方法，更詳細地說，其特征是，以乙酸為起始原料，在抑制三氯乙酸的生成下，選擇性地只生成一氯乙酸(以下簡稱MCA)，而不經結晶處理之步驟，藉蒸餾將未反應之乙酸(以下簡稱AA)餾除回收供下次反應使用，而將殘留之粗MCA(純度95-97%)直接或蒸餾成精制MCA(純度99%以上)后，供作甘胺酸合成用;其間，不將粗MCA或精制MCA以結晶狀取出，直接以溶融狀移送至甘胺酸反應槽，令其在C1-C4之烷基醇溶劑中與叔胺反應使生成三烷基乙酸基氯化銨，繼之于其中熔解仲甲醛(paraformaldehyde，以下簡稱PFA)后，導入NH3氣體使其一段反應且在短時間內完成反應，以高收率制取甘胺酸。
按以往MCA的合成是以赤磷、三氯化磷或硫黃或硫黃與無水乙酸氯化物之混合物作為觸媒，在光線及100-110℃之溫度下進行氯化作用，將AA全部(100%)氯化后使其結晶(因結晶緩慢，故需數日時間)以制得MCA。按照此方法，其第一次結晶之純度未能達約99%，故需實行第二次結晶化或實行再蒸餾。
上述已知方法具有若干缺點;即將AA完全(100%)氯化時，難免生成副產物二-及/或三-氯乙酸，且100-110℃是相當高溫，故會增加聚合物之生成量。
二-，三-氯乙酸之沸點(B.P.)，前者為192-193℃，后者為197.5℃，即與MCA的189.3℃極為接近，故藉蒸餾分離時，必須使用精餾塔，而且兩者之腐蝕性強，操作員必需佩用防護裝備，同時收率亦僅可達80%左右。
本發明為改善這些缺點，經試驗結果發現，當以乙酸作為起始原料進行氯化之際，不將AA100%氯化而是氯化至90%左右，最好85%左右時，不但可完全防止二-及/或三-氯化物，而且可選擇性地僅生成MCA，同時也可抑制聚合物的生成量在2%以下，MCA之轉化率可高達90%以上，從而完成本發明方法。
依本法，其自氯化反應液餾除未反應AA后之殘留粗MCA的純度為95-97%，將此再予蒸餾時即可獲得純度99%以上的粗制MCA。上述之粗或精制MCA兩者均可作為甘胺酸合成之用。由于這種粗MCA及精制MCA可以原本之熔融狀直接藉泵輸送、真空抽送或壓送方式移送至反應槽內，不必如傳統方式需經結晶過程，得以免除煩瑣的操作設備，由乙酸藉單純之工程制得MCA，故可大幅減低甘胺酸的合成原料成本。
以MCA為原料，合成甘胺酸的已知技術可例舉(1)Org.Synth Vol.P300記載之方法(由氨水及MCA合成甘胺酸);
(2)USP3，190，914(由MCA、甲醛液、氨水合成甘胺酸;收率70-80%;
(3)日本特許公開58-22055(于NH4Cl，(NH4)2CO3NH4Cl觸媒存在下，對MCA作用約10倍量的氨水及MCA合成甘胺酸;收率70-80%)。
上述(1)-(3)方法皆有或生成氯化銨、或反應時間長、或收率偏低(80%以下)之缺點。尤其，(1)方法依其揭示收率為80%，但依本發明人實際追試實驗結果，生成副產物多且生成NH4Cl，必需實施數次分離，而實際收率亦僅60%左右，故成本昂貴，難符實用。
本發明可以改善上述方法之諸缺點，其具體方法包括氨的導入是于40-45℃下實行，在此同一溫度范圍首先令NH3與PFA反應生成胺基甲醇，此生成物復在同一溫度范圍下與三烷基乙酸基氯化銨(由MCA與叔按反應生成)反應而生成甘胺酸。在上述溫度范圍下，即使過剩的導入NH3，它會在溶液中暫時以自由-NH3溶解，而與因反應脫離NH3后的HCHO進一步反應生成一胺基甲醇(monoaminomethanol)，因此NH3被結合氨固定，不致于排出而成為浪費。
在自由-NH3被結合固定后，將溫度提升至60℃而在此溫度下完成反應。本方法之另一特色為，反應生成的粗MCA或精制后的MCA，可以熔融狀態直接藉泵送、抽送或壓送等方式方便地移送至反應槽中供進一步反應。于是，本方法可免用諸如氨吸收裝置等額外設備。
以下更詳細說明本發明。
(Ⅰ)AA之氯化以預先將附著于表面的氧化物質去除后的赤磷、三氯化磷或硫黃、或硫黃與無水乙酸氯化物的混合物之一者作為觸媒，對AA添加使用約2-3%，在100-110℃最好100-105℃進行氯化反應，此為已知的方法。對此等方法作比較試驗結果，使用赤磷時約4-5小時，目的之反應即終結。對此，使用硫黃，或硫黃與無水乙酸氯化物之混合物之任一種觸媒時，皆需約10小時，對同一設備生產量的差異達3-4倍之高。另外，使用赤磷之場合，最終會變三氯化磷，而此會隨伴AA的蒸餾而餾出，故具有可回收再使用之優點。反應生成物的MCA呈無色或淡黃色。
一般市售之赤磷，其表面多被氧化而具氧化物膜，此物質在氯化時將成為聚合物生成之原因，故使用前必須與水一起煮沸而將氧化物轉變為酸，并以熱水洗滌數次直至洗滌水pH達中性領域。如此，氯化反應可順利進行并且可將聚合物之生成量確實抑制在2%以下，而且，按已知方法，氯化反應需在光線存在下進行;但依本方法，經試驗確認無此必要。
氯化在75℃時開始，然而反應在95℃以上時變為活潑，最高溫度宜在110℃左右，在此溫度以上時AA將會隨著HCl一起由逆流冷卻器逸出。為安全起見，宜于100-105℃之溫度范圍內進行。導入之氯氣宜于氯氣筒及氯化反應器之間配設氯氣流量計及氯氣逆流防止閥。藉氯氣流量計將氯氣流速保持一定即可圖謀氯化速度穩定化及鹽酸發生速度穩定化。初期的之氯氣流速將予以控制使氯氣不混入HCl氣體中。氯化狀況是利用HPLC加以追蹤，當MCA的生成達60%左右時，即將氯氣流速減半，最好達90%，尤其80-85%時終止氯化反應。此時，依HPLC檢測，未發現二-、三-氯乙酸之波峰，出現于圖表(chart)上之波峰僅為乙酰氯、AA、MCA。反應所需時間為約4-5小時。經比較試驗結果(參照比較例)，當MCA達90%以上時，二氯乙酸會開始生成，完全氯化時的之二-、三-氯乙酸之生成率分別為約7%及1%，而聚合物為約6%。在氯化中，由副反應雖有約3%之乙酰氯生成，但氯化后添加水時可將其恢復成AA、藉蒸餾可加以回收。
(Ⅱ)粗MCA及精制MCA由上述氯化生成的最終反應物之比例，經HPLC確認結果為乙酰氯∶AA∶MCA＝3-4∶6-15∶80-85。聚合物為約2-1%，此未出現于HPLC(蒸餾后成殘渣)。按已知方法，AA氯化后，MCA之分離是依結晶法獲最初結晶，欲獲得純度99%以上時，需藉再結晶或蒸餾，以獲得精制MCA。這是由于，已知方法除MCA之外，有許多不純物，無法藉一次之結晶完全去除不純物。
本方法之改進點為，實行氯化至MCA轉化率80-90%，最好80-85%，以抑制副反應，待氯化完結后于反應液中加水將乙酰氯轉化為AA，繼之餾除AA后對殘留之粗MCA進一步實行蒸餾以制取精制MCA。此時餾出之AA含有三氯化磷，可按原樣當作AA使用于下次之反應。
粗MCA含95-97%之MCA，此物可直接供作甘胺酸合成用，但亦可使成精制MCA，將純度提升至99%以上后使用。
蒸餾方法可為常壓蒸餾亦可為真空蒸餾。餾除AA后之殘留物，是一種含聚合物約2-3%之純度95-97%的粗MCA，將其再蒸餾即可成純度99%以上之精制MCA，最后之殘留物為樹脂狀的聚合物。
(Ⅲ)甘胺酸的合成及其分離上項(Ⅱ)氯化所得之粗MCA(純度95-97%)或由其蒸餾所得之精制MCA(純度99%以上)可以溶融狀態直接移送至甘胺酸合成槽，將C1-C4之烷基醇作為溶劑添加而將其溶解，繼之在60-70℃徐徐添加比當量過剩2-3%的叔胺進行反應。反應時因會發熱，故藉外部冷卻保持60-70℃，最好60-65℃以完成添加。所得之反應物為三烷基乙酸基氯化銨，即ClR3N·CH2COOH(其中R為C1-C4烷基)，由是Cl更被活化而增進反應性。因此即使在室溫也能與-NH2基反應。添加叔胺后繼續加熱攪拌20-30分使目的物完全反應，隨后將溫度降至35-40℃并添加PFA使之溶解。此時將溫度保持于40℃，經20-30分之攪拌PFA即可完全溶解，隨后導入NH3氣體，則溫度會徐徐上升同時液體轉變成白濁漿狀，此乃顯示已生成不溶于烷基醇之甘胺酸。操作上，在導入NH3期間需將反應液恒常保持于pH8.5-9.5及溫度40-45℃，且每隔1小時藉HPLC追蹤甘胺酸的生成狀態。
NH3之導入量為MCA的2.0-2.1當量倍，待確認MCA已約55-60%轉化成甘胺酸后，將溫度提升至60-65℃并繼續攪拌。當MCA約50-60%轉化成甘胺酸之時，過剩之NH3幾乎全部已轉化成胺基甲醇，故不被排出。
甘胺酸轉化反應之終了點是藉當MCA之波峰達0.5%以下之時決定。
反應完了后，于熱中過濾生成的甘胺酸即可將其分離。在60℃時，其對烷基醇之溶解度雖為0.5%以下，但反應副生的非需要物質，例如胺基甲醇、叔胺及叔胺鹽酸鹽及少量聚合物等皆易溶于熱烷基醇中，故將甘胺酸濾取后以熱烷基醇沖洗1-2次即可將其完全除去而獲得98%以上純度的甘胺酸，收率可達90%以上。上述之追蹤可由HPLC確認。
經上述一般操作可獲純度98%以上，收率90%以上;這是已知方法所無法達成的。
(Ⅳ)反應條件可獲得可取之結果的反應條件如下所述。
(A)溶劑(a)由于作為MCA生成之原料使用的AA本身可以完成溶劑的任務，且MCA生成后，在100-110℃下MCA是呈液狀，故無需特別加溶劑。
(b)于甘胺酸合成時，使用C1-C4之烷基醇。這是因為C1-C4烷基醇在熱溶液狀態時對于甘胺酸合成所必要之原料的MCA、胺基甲醇，以及反應副生之HCHO、叔胺鹽酸鹽之溶解度大而完全予以溶解，但對目的物之甘胺酸則幾乎無溶解性，允許反應生成的幾乎100%量之甘胺酸以沉淀濾取，且在洗條過程可有效洗滌去除附著于甘胺酸表面的不純物。
而且，C1-C4之烷基醇沸點低，易于回收且價廉，故極為適宜。使用溶劑量為使用MCA之2.0容積倍以上，最好2.0-3.0容積倍。在此范圍內，甘胺酸量結晶性沉淀，其他則全部成溶解狀態，故方便反應之順利進行。
(B)反應溫度(a)AA之氯化所需溫度為100-110℃，但考慮AA之餾出損失，宜定為100-105℃。在105℃以上時，若冷卻器之效果不理想時，AA將成蒸汽而引起損失。
(b)甘胺酸合成所需溫度為，若使用三烷基乙酸基氯化銨之場合，因Cl被活性化，故在40℃這較低溫下可開始反應。依本發明方法是于60-70℃開始實行MCA與叔胺之反應，繼之于35-40℃下溶解PFA，再于40-45℃下導入NH3氣體，最后于60-65”下完成甘胺酸合成反應。如此可縮短時間且又可有效防止NH3浪費。
(c)反應溶媒的pH由三烷基乙酸基氯化銨與胺基甲醇之反應順利生成甘胺酸的pH為7.0-10.0，尤其8.5-9.5，保持于此范圍時，約2小時MCA之波峰可達0.5%以下。
當pH7.0以下時，奇妙的發現，反應就地停止不再進行，因此在反應中需定時地藉HPLC檢查MCA之波峰減低狀態，為調整pH于8.5-9.5，須使用叔胺及NH3氣體，不能使用堿。
反應液變酸性之原因是由于三烷基乙酸基氯化銨與胺基甲醇反應生成鹽酸，此與叔胺優先的結合生成叔胺鹽酸鹽而不與NH3結合生成氯化銨。
(d)叔胺本發明方法的特征之一為使用叔胺。所用之叔胺的之必需條件為難溶于水、價廉及比重比水小、且沸點低方便精制。為此可自具有C2-C3之烷基的叔胺選出之一種使用。依發明人實驗結果三丙胺及三乙胺最為適合。叔胺與MCA反應生成三烷基乙酸基氯化銨，增進Cl之活性而改進反應性。
使用時對MCA添加比當量約2-5%過剩量較可取。此乃因一方面有助于MCA之完全反應，一方面有助于穩定的保持反應中溶媒之pH于8.5-9.5范圍。
又，反應后生成之叔胺鹽酸鹽，于溶媒餾除后添加苛性鈉液，而將水難溶性之叔胺回收，進而脫水即可供下次之反應使用。
其C2-C3烷基以外的叔胺，例如三甲胺雖然亦可使用，但因易溶于水，故不具實用性。
又，上述回收之叔胺不需經過蒸餾程序予以精制，將其自堿液分離后利用脫水劑脫水即可直接供下次反應使用。
(e)反應時間反應時間依反應溫度而異，同時pH之控制亦會直接影響反應時間。倘若反應中之溶媒的pH正確地被控制在8.5-9，5范圍，則反應時間在60-65℃之反應溫度下通常約2-3小時;隨溫度之減低而增長反應時間。
甘胺酸的生成反應是由30℃開始，若30℃以下例如20℃，需時約1天，60-65℃則甘胺酸之生成需2-3小時。
(f)反應狀態的確認依反應所使用的原料的AA、MCA及反應中生成的胺基甲醇、叔胺鹽酸鹽及甘胺酸，在下述條件下會出現HPLC檢測之波峰。
(1)塔(Column)Zorbax Sax Strong anion exchange resin(Shinadzu商品No.228-00764-91，4.6mm×15cm)、(2)移動相0.005M KH2PO4(溶于4/96＝CH3OH/H2O溶液)(3)pH2.0(4)流速1.0ml/min(5)溫度室溫(6)檢測器UV210μμ除藉HPLC確認外并測定熔點(M.P)。
為易于理解起見，由乙酸起始至生成甘胺酸之流程示于

圖1中。
以下根據實施例具體說明本發明。
實施例1以備有逆流冷卻器、150℃溫度計、氯氣導入管(插至燒瓶底)的500cc四頸燒瓶作為裝置，置于磁氣攪拌機上。由逆流冷卻器的頂部出口經由PE管或銅管接至另一空燒瓶，進而連結至盛有水的HCl氣體吸收瓶，最后通至盛有苛性鈉液的氣體吸收瓶。于氯氣罐及500cc燒瓶之中間配設氯氣逆流阻止閥及氯氣流量計，而在一通氣室內實行氯化反應操作。
于上述500cc四頸瓶中裝入99%純度的AA200克、及預先藉熱水煮沸將氧化物分解后的熱水洗滌至pH6.0-7.0后經干燥之赤磷6克，一邊攪拌一邊加熱至95℃后以300cc/min之流速導入氯氣。由頂部出口開始排出HCl氣體，溫度將會升至105℃以上，故保持100-105℃以防AA之餾出。此時，倘若逆流冷卻器冷卻不良，則有乙酰氯自頂部出口餾出。經約2小時，利用HPLC檢查結果確認已有50-60%的AA轉化為MCA。氯化中生成的HCl使其被水吸收，將最后的苛性鈉液捕集。此時將氯氣之流量減至150cc/min，以防止局部的二氯化物生成。以該流量通入氯氣約2小時，以HPLC確認轉化至MCA之轉化率達84.5%后停止氯化。此時反應液呈淡黃色。秤量結果內容物重量為305克，依HPLC檢測獲知純度為82.6%MCA，計算量251.9克。未反應AA25.5克、乙酰氯10.5克(相當于AA8.5克)，轉化成MCA之AA量為約166.5克。MCA對AA之轉化率為MCA計算量÷(MCA分子量× (轉化成MCA之AA量)/(AA分子量) )＝251.9÷(94.5× 166.5/60 )＝251.9÷261.4×100＝96.3%對此氯化后之液體305克(MCA82.6%)，利用回轉式真空蒸發器于水浴溫度80℃真空度100mmHg首先餾除及回收乙酰氯，繼續蒸餾至無餾出液止，獲得殘留物240.5克、餾出液55.0克。蒸餾損失9.5克、純度殘留物95.8%，餾出液AA∶MCA＝63.4∶36.6。
對此殘留物(即粗MCA，純度95.8%)120克，于水浴溫度100℃，真空度20mmHg下再蒸餾，獲得無色、純度99.1%之MCA113.6克。
實施例2將實施例1制得的粗MCA49.5克(0.5M，純度95.8%)之熔融液引入500cc的三頸燒瓶(備有逆流冷卻器、溫度計、100cc分液濾斗)中，添加甲醇130cc、及由分液漏斗徐徐滴加三乙胺52克(0.5M，純度99%)，溫度徐徐上升，因此藉外部冷卻保持于60-65℃，滴加完畢后，于同溫度下保持30分鐘。然后冷卻至35℃、添加PFA24.5克(0.75M，純度92%)攪拌溶解后導入NH3，其間保持于40-45℃。NH3之導入量19克(1.117M)。未被吸收而排出之NH3乃以H2SO4溶液吸收，其量約2克(但于60-65℃下導入NH3時，排出NH3量為約15克)。此時pH值為約9.0，隨后升溫至60-65℃，保持約1.5小時之攪拌，以HPLC檢測MCA結果MCA已減至0.5%左右，故停止反應。反應液呈漿液狀，將其熱濾后利用熱甲醇洗滌2次后干燥。獲得甘胺酸之結晶粉末。收量36.0克，純度98.7%，收率94.7%，熔點(M.P.)226.5-229.9℃。
實施例3將實施例1制得之精制MCA47.7克(0.5M，純度99.1%)的熔融液引入備有逆流冷卻器、溫度計、分液漏斗的500℃三頸燒瓶中，添加乙醇1300cc后，依照實施例2的方法操作反應，結果獲得甘胺酸35.5克，純度98.6%，收率92.7%，熔點226.5-229.0℃。
實施例4將實施例1之氯化后蒸餾所得的餾出液55克(AA∶MCA＝63.4∶36.6)引入與實施例1同樣的500cc燒瓶中，然后添加AA150克，及洗滌至pH6-7而經干燥之赤磷3克，并依實施例1之方法實行氯化。結果獲得乙酰氯∶AA∶MCA＝3.5∶14.5∶82之氯化液31.0克。將其蒸餾后獲得餾出液67克(AA∶MCA＝61.3∶38.7，另回收CH3COCl9.0克)及殘留物(粗MCA)235克(純度96.3%)。
實施例5
將實施例4所制得的粗MCA(純度96.3%)49.5克(0.5M)引入與實施例1所用相同的500cc燒瓶中，添加丁醇130cc。然后添加三丙胺76.5克(0.52M)，依實施例2的同樣方法實施，獲得結果如下甘胺酸收量35.0克，純度98.4%，收率91.8%，熔點226.0-229℃。
實施例6將實施例5的分離甘胺酸后之濾液，置于3℃下過夜，濾取生成之結晶而干燥，獲得22.5克。藉HPLC檢測確認含有一胺基甲醇86%，三丙胺鹽酸鹽7.0%及余量的未知成份。
按實施例1之相同操作，于由實施例4所得的粗MCA49.0克(0.5M，純度96.3%)合成的乙酸氯二乙銨之甲醇溶液中，添加溶解上述回收之一胺基甲醇22.5克及PFA5克，然后于40-45℃導入NH39克。由HPLC確認至少已生成MCA50%后，升溫至60-65℃，攪拌約1.5小時，待甘胺酸生成終結后藉熱過濾及熱洗滌獲得甘胺酸。干燥后測得，收量35.1克，純度98.6%，收率92.2%，熔點226.7-229.3℃。
比較例使用AA200克，按實施例1之同樣方法實行氯化，只是將氯化實行至依HPLC檢測結果無出現AA之波峰止(即接近AA約100%氯化)。HPLC圖表上出現之波峰為除MCA之外，尚有乙酰氯4.0%、二氯乙酸7.3%、三氯乙酸1.3%，而將其蒸餾結果獲取MCA96.2%、二氯乙酸3.2%、三氯乙酸0.6%，及殘渣為聚合物13.5克(為AA之6.75%)。于是可知，將AA按傳統方法氯化至接近100%時，經一次蒸餾僅能獲純度96%左右之MCA，而且聚合物等副生物之生成量多，無法獲得如本發明之純度約99%的純MCA。
權利要求
1.一種甘胺酸的改良合成方法，該方法包括以去除氧化物后之赤磷作為觸媒，于100-110℃下將乙酸氯化至一氯乙酸(MCA)的轉化率達80-90%，繼之將餾除未反應的乙酸所得的粗MCA及/或將此粗MCA再蒸餾所得的精制MCA，以熔融狀態直接移送至甘胺酸反應槽，添加C1-C4之烷基醇之后再添加C2-C3之叔胺，使成三烷基乙酸基氯化銨，繼之添加仲甲醛(PFA)溶解后，于40-45℃導入NH3氣體進行反應，隨后提升溫度以完成反應，而以結晶性粉末狀態獲得甘胺酸。
2.按照權利要求1的方法，其中該C1-C4之烷基醇是選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇之一者，而該C2-C3之叔胺是選自三乙胺及三丙胺之一者。
3.按照權利要求1的方法，其中該仲甲醛(PFA)是對1.0莫耳的一氯乙酸(MCA)使用1.0-2.0莫耳倍，NH3的使用量為仲甲醛的1.0-2.0莫耳倍，叔胺的使用量為一氯乙酸(MCA)的1.1-1.2莫耳倍，且于40-45℃下導入NH3后，將溫度提升至60-65℃以完成反應。
全文摘要
一種甘胺酸的改良合成方法，該方法包括以去除氧化物后的赤磷作為觸媒，于100—110℃下將乙酸氯化至一氯乙酸(MCA)的轉化率達80—90％，繼之將餾除未反應之乙酸所得之粗MCA及/或將此粗MCA再蒸餾所得之精制MCA，以熔融狀態直接移送至甘胺酸反應槽，添加C
文檔編號C07C227/08GK1086808SQ9310928
公開日1994年5月18日 申請日期1993年8月10日 優先權日1993年8月10日
發明者陳明峰 申請人:陳明峰