專利名稱：新的無定形鹽酸舍曲林的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的無定形鹽酸舍曲林及其制造方法。
背景技術：
鹽酸舍曲林的化學名稱是(1S-順)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸，它有結構式I所示的結構。 式I美國專利4,536,518揭示了鹽酸舍曲林，且它是有效的抗抑郁藥和食欲抑制劑。它還可以有效治療藥物依賴性以及和焦慮有關的病癥。
近年來，同一種藥物的不同的多晶形物具有不同的活性吸引了許多研究人員的注意。許多抗生素、抗菌劑、鎮定劑等都有多晶，同時給定藥物的某幾種或一種多晶形物有很高的生物利用率并因此較其它多晶形物有更高的活性，在發現這些現象之后，這一領域更令人感興趣。多晶現象一詞包括不同的物理形式、晶型、結晶/液晶/非結晶(無定形)形式。
與結晶形式相比，還知道許多藥物的無定形形式有不同的溶解特性，在某些情況下有不同的生物利用模式[Konne T.，Chem.Pharm.Bull.38，2003(1990)]。對一些治療而言，某種生物利用模式可能要好于其它的模式。頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是無定形的生物利用率較結晶形式高的經典例證。
美國專利5,248,699揭示了新的結晶形式的鹽酸舍曲林，并報道了五種新的多晶形物，它們的物理性質、穩定性、光譜數據和制造方法各不相同。它們被稱為I型、II型、III型、IV型和V型。然而，據報道I型產品有最大的穩定性。
美國專利5,734,083揭示了另一種結晶多晶形物，據報道，與I型鹽酸舍曲林相比，它有改進的生物利用率。這種新的多晶形物被稱為多晶形物T1。
發明概要本發明的目的是提供一種新的無定形形式的鹽酸舍曲林及其制造方法。這一方法很容易在商業領域進行并且是操作安全的。
由此，本發明提供了一種無定形鹽酸舍曲林及其制造方法。這一方法包括將鹽酸舍曲林晶體溶解于合適的溶解(類)，或將舍曲林堿溶解在合適的溶劑(類)中，然后加入含有氯化氫的合適溶劑(類)，并用常規技術除去溶劑從而從其溶液中回收無定形鹽酸舍曲林。此類常規技術包括(但不限于)蒸餾、真空蒸餾、蒸發、噴霧干燥、凍干等。
在本發明優選的實施方案中，鹽酸舍曲林是通過凍干技術以無定形形式從溶液中回收的。凍干機(型號Virtis Genesis SQ型凍干機)是利用低壓凍干原理，即通過冷凍水溶液或懸浮液使最初的濕物質穩定，然后使冰升華，同時使一些結合的濕氣釋放出來(一級干燥)，從而進行操作。待冰消失后，可延長解吸作用(二級干燥)。這一過程通常是在真空下完成的。
在本發明更加優選的實施方案中，鹽酸舍曲林是通過噴霧干燥技術以無定形形式從溶液中回收的。使用了迷你噴霧干燥劑(型號Buchi 190，瑞士)，它是利用噴嘴噴射平行流的原理進行操作的，即被噴出的產物與干燥氣流是同方向的。干燥氣可以是空氣或是氮氣、氬氣和二氧化碳等惰性氣體。這種情況下氮氣是優選的。
“合適的溶劑”是指低級烷醇、酮、酯、氯化溶劑、乙腈或其混合物，還可以含有水。低級烷醇包括有1-6個碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合適的低級烷醇溶劑包括甲醇、乙醇、變性酒精、正-丙醇、異丙醇、正-丁醇、異丁醇和叔-丁醇。酮或酯包括像丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮、乙酸乙酯和正-丁酸乙酯。合適的氯化試劑包括二氯甲烷和氯仿。這些溶劑的混合物同樣適用。
氯化氫可以無水氣體的形式(它被吸收在所述合適的溶劑中)或以鹽酸水溶液的形式使用。通常，可以使用等摩爾當量的氯化氫和舍曲林堿，但改變的摩爾濃度當量也包括在本發明的范圍內。
本發明的方法中可使用這一領域中已知的技術以提高此方法的任何方面。例如，可將所得產品進一步干燥以獲得所需的含水量。可在盤式干燥器或在真空下干燥，或用流化床式干燥器。
將無定形鹽酸舍曲林轉化成結晶形式的轉變溫度較低。因此，必需小心以使真空爐的溫度保持在40℃以下。
附圖簡述

圖1顯示了本發明的無定形鹽酸舍曲林在KBr中的紅外光譜。
圖2顯示了本發明的無定形鹽酸舍曲林的X-射線粉末衍射圖。
圖3顯示了由美國專利5,248,699獲得的結晶形式的I型鹽酸舍曲林在KBr中的紅外光譜。
圖4顯示了由美國專利5,248,699獲得的結晶形式的I型鹽酸舍曲林的X-射線粉末衍射圖。。
發明詳述通過以下實施例闡述了本發明，這些實施例不能理解為以任何方式限制本發明的有效范圍。由結晶鹽酸舍曲林制造無定形鹽酸舍曲林實施例1將鹽酸舍曲林晶體(25g)溶解于48-52℃的甲烷(400ml)。將所得澄清的溶液冷卻至室溫(30℃)并用迷你噴霧干燥器(Buchi 190型)噴霧干燥，入口溫度是89-91℃，出口溫度是61-42℃，使用氮氣。收集無定形鹽酸舍曲林的雪白的細粉。在溫度不超過40℃的情況下將其在減壓下繼續干燥12小時，生成了16g所需產品，其純度為99.8％w/w(通過滴定分析)，總雜質為0.43％w/w(通過HPLC)。
X-射線粉末衍射圖(圖2)中沒有任何峰出現，只有平的曲線，這證明了產品的無定形性質。KBr中的紅外光譜(圖1)與結晶形式鹽酸舍曲林的光譜(圖3)不同。
實施例2將鹽酸舍曲林晶體(125g)溶解于45-50℃的變性酒精(1.25升)。用迷你噴霧干燥器(Buchi 190型)將所得澄清溶液噴霧干燥，入口溫度是90-100℃，出口溫度是60-43℃，使用氮氣。收集無定形鹽酸舍曲林的雪白的細粉。在溫度不超過30℃的情況下將其在減壓下繼續干燥10小時，生成了110g所需產品，其純度為99.4％w/w(通過滴定分析)，總雜質為0.569％w/w(通過HPLC)。
實施例3將鹽酸舍曲林晶體(50g)溶解于45-50℃的丙酮(300ml)和去離子水(60ml)的混合物。用迷你噴霧干燥器(Buchi 190型)將所得澄清溶液噴霧干燥，入口溫度是97-99℃，出口溫度是52-48℃，使用氮氣。收集無定形鹽酸舍曲林的雪白的細粉。在溫度不超過30℃的情況下將其在減壓下繼續干燥12小時，生成了40g所需產品。產品是無定形的。
由于用特定的實施方案描述了本發明，精通這一技術的技術人員可以對它進行修改和等效改變，這應理解為包括在本發明的范圍之內。
權利要求
1.無定形鹽酸舍曲林。
2.一種制造無定形鹽酸舍曲林的方法，包括將結晶鹽酸舍曲林溶解于合適的溶劑(類)，或將舍曲林堿溶解在合適的溶劑(類)中，加入含有氯化氫的合適溶劑(類)，并通過除去溶劑從其溶液中回收無定形鹽酸舍曲林。
3.如權利要求2所述的方法，其中，合適的溶劑是指低級烷醇、酮、酯、氯化溶劑、乙腈或其混合物，還可以含有水。
4.如權利要求3所述的方法，其中，低級烷醇包括有1-6個碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述合適的低級烷醇選自甲醇、乙醇、變性酒精、正-丙醇、異丙醇、正-丁醇、異丁醇、叔-丁醇或其混合物。
6.如權利要求5所述的方法，其中，優選的溶劑是甲醇、乙醇或變性酒精。
7.如權利要求3所述的方法，其中，酮是丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮或其混合物。
8.如權利要求3所述的方法，其中，酯選自乙酸乙酯和正-丁酸乙酯或其混合物。
9.如權利要求3所述的方法，其中，氯化溶劑是氯仿、二氯甲烷或其混合物。
10.如權利要求2所述的方法，其中，氯化氫可以無水的，并以被所述合適溶劑吸收的氣體形式或以鹽酸水溶液的形式出現。
11.如權利要求10所述的方法，其中，氯化氫以等摩爾當量出現。
12.如權利要求2所述的方法，其中，溶劑被常規的技術除去。
13.如權利要求2所述的方法，其中，常規技術包括蒸餾、真空蒸餾、蒸發、噴霧干燥或凍干。
14.如權利要求2所述的方法，其中，鹽酸舍曲林是以無定形的形式通過噴霧干燥從所述溶液中回收的。
15.如權利要求14所述的方法，其中，噴霧干燥是在存在惰性氣體的情況下完成的。
16.如權利要求2所述的方法，其中，鹽酸舍曲林是以無定形的形式通過冷凍干燥從所述溶液中回收的。
17.如權利要求2所述的方法，其中，所得產品被進一步干燥。
18.如權利要求17所述的方法，其中，干燥在40℃以下進行。
全文摘要
本發明涉及新的無定形鹽酸舍曲林及其制造方法。
文檔編號C07C209/86GK1438989SQ01812018
公開日2003年8月27日 申請日期2001年5月24日 優先權日2000年5月26日
發明者B·賀拉, A·羅哈吉, O·D·泰亞吉, Y·庫馬 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司