專利名稱：一種鹽酸舍曲林的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸舍曲林的制備方法，通過將4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫萘酮與甲氨，在低級醇溶液回流反應，然后經過氫化還原、拆分、成鹽的步 驟，獲得高純度的鹽酸舍曲林。
技術背景鹽酸舍曲林用于治療抑郁癥，是一種選擇性5-羥基色胺再攝取抑制劑，其化學結構為Cl在已公開的文獻資料US 4536518中，鹽酸舍曲林的經典合成路線如下O NCH3 IJIHCH3其中由4-(3，4-二氯苯基)-l，2,3，4-四氫萘酮合成順式舍曲林的步驟為關鍵步驟。文 獻US 4536518、 WO9957093和J. Med. Chem.， 1984,27， 1508-1515提到還原后的 產品順反比例約為3: 1的產物；文獻WO9301161提到以雷尼鎳為催化劑進行
還原反應得到順反比例為8: 1的產物。 發明內容本發明的目的是提供一種簡單實用的制備舍曲林的方法，本方法的優勢在于 所得的順式異構體的比例不低于1%。采用如下過程制備鹽酸舍曲林 本發明提供一種制備舍曲林的方法，包括以下步驟-(1)將4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3,4-四氫萘酮與甲氨，在低級醇溶液回流反應， 并在催化劑存在下通過氫化還原反應，得到式I化合物的順式異構體；(2)將步驟(1)得到式I化合物的順式異構體拆分，得到單一光學活性的 舍曲林。本發明提供一種制備舍曲林的方法，采用鉑炭作為催化劑。 本發明提供一種制備舍曲林的方法，作為催化劑的鈀炭的量(重量)為4-(3，4-二氯苯基)-l，2，3，4-四氫萘酮的5 15%。本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應所用溶劑選自1 10個碳的低級醇。本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應所用溶劑為乙醇。 本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應的溫度為室溫至溶劑的回流溫度，反應時間為5 30小時；本發明提供一種制備舍曲林的方法，其中氫化還原反應的壓力為5 30大氣壓，優選的反應壓力為15 25大氣壓。依據本方明的制備方法，可以的到純度不低于99% (高效液相色譜法)的 舍曲林，收率高，成本低，反應操作簡單易行，易實現工業化。化合物I
具體實施方式
通過下述實施例將有助于理解本發明，但不能局限本發明的內容。 實施例一將50克4-(3，4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫萘酮、80毫升甲氨/甲醇(25%)溶液和 4克雷尼鎳催化劑混勻于高壓釜中，維持20大氣壓回流反應12小時。抽濾，濾液 減壓濃縮溶劑至干，四氫呋喃重結晶得30克白色固體，收率58%，順式異構體 99.0%。實施例二將10克4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3,4-四氫萘酮、16毫升甲氨/甲醇(25%)溶液與 l克鈀炭催化劑混勻于高壓釜中，維持15大氣壓回流反應14小時。抽濾，濾液減 壓濃縮溶劑至干進行重結晶得7克白色固體，收率67%，順式異構體99.5%。實施例三將20克4-(3,4-二氯苯基)-l,2，3，4-四氫萘酮、30毫升甲氨/甲醇(25%)溶液和 1.5克鈀炭催化劑混勻于高壓釜中，維持30大氣壓室溫反應30小時。抽濾，濾液 減壓濃縮溶劑至干進行重結晶得13克白色固體，收率60%，順式異構體99.4%。實施例四將50克4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3，4-四氫萘酮、100毫升甲氨/乙醇(25%)溶液 和4克鈀炭催化劑混勻于高壓釜中，維持20大氣壓回流反應14小時。抽濾，濾液 減壓濃縮溶劑至干進行重結晶得，得34克白色固體，收率65%，順式異構體99.3%。實施例五將20g按照實施例一 四得到的順式舍曲林和200 mL乙酸乙酯加入到反應 瓶中，控溫25。C滴加115mL氫氧化鈉(20%)，滴加完畢，室溫攪拌1小時。分 液，有機相水洗，無水硫酸鎂干燥，抽濾。濾液濃縮至干溶于135mL熱無水乙 醇，加入9gD-(-)扁桃酸，回流15分鐘。冷卻析晶，抽濾，解鹽，再成鹽酸鹽。
權利要求
1.一種制備舍曲林的方法，其特征在于包括以下步驟(1)將4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮與甲氨，在低級醇溶液回流反應，并在催化劑存在下通過氫化還原反應，得到式I化合物的順式異構體；化合物I(一對順式異構體)(2)將步驟(1)得到式I化合物的順式異構體拆分、成鹽，得到單一光學活性的鹽酸舍曲林。
2. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于所述的催化劑為鉑炭。
3. 根據權利要求1或2的制備方法，其特征在于鈀炭的量(重量)為4-(3，4-二 氯苯基H,2,3，4-四氫萘酮的5 15%。
4. 根據權利要求1的制備方法，其特征在于所述低級醇為乙醇。化合物I (一對順式異構體)
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸舍曲林的制備方法，通過將4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘酮與甲氨在低級醇溶液中回流反應，然后經過氫化還原，拆分，成鹽的步驟，獲得高純度的鹽酸舍曲林。
文檔編號B01J21/00GK101113136SQ200610088919
公開日2008年1月30日 申請日期2006年7月26日 優先權日2006年7月26日
發明者康彥龍, 張志強 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司