專利名稱：多晶型形式的鹽酸舍曲林的制作方法
技術領域：
本發明涉及(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物即鹽酸舍曲林(sertraline hydrochloride)的結晶多晶型物(crystalline polymorphic forms)的和無定形形式的(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物即鹽酸舍曲林(sertraline hydrochloride)，它們的制備方法以及鹽酸舍曲林的已知多晶型物的制備方法。
鹽酸舍曲林可用作抗抑郁劑和厭食劑，還可用于治療化學藥物依賴性、與焦慮有關的病癥以及早泄，并在US-A-4,536,518(Pfizer公司)中做了描述。
鹽酸舍曲林可以不同的晶形、多晶型物存在，它們在穩定性、物理性質、光譜數據和制備方法上均有所不同。
舍曲林具有下列化學結構式 US-A-4,536,518(Pfizer公司)公開了鹽酸舍曲林的合成。該胺被溶解在二乙醚與乙酸乙酯的混合物中，然后與氯化氫氣體進行反應。該參考文獻提到，本發明化合物可以不同多晶型形式，即，不同晶形存在。該參考文獻并未提及鹽酸舍曲林的各種具體多晶型物。
US-A-5,248,699(Pfizer公司)公開了5種鹽酸舍曲林的多晶型物(I、II、III、IV和V)及其制備方法。該文獻還披露“US-A-4,536,518中描述并例舉的合成程序可生產這里指定為形式II的鹽酸舍曲林多晶型”。
US-A-5,734,083(Torcan化學公司)公開鹽酸舍曲林的另一種多晶型物(＝T1)，連同其制備方法。
雖然US-A-5,248,699(Pfizer公司)披露，多晶型物I表現出在鹽酸舍曲林諸結晶形式當中穩定性最大，但此種形式的溶解度卻不足以使其成功地付諸應用。例如，藥物吸收(速)率依賴溶解(速)率。溶解率和吸收率的提高或降低與所存在的多晶型物有關。最穩定的多晶型物將具有最低溶解度并且在許多情況下最慢的溶解率。其他穩定性較小的多晶型物通常具有較高溶解率。[Stephen R.Byrn，《藥物固態化學》，學術出版社，紐約，1982]。
發現一種晶形的鹽酸舍曲林，下文中將稱之為多晶型物CSC2，兼具有高溶解度與優良熱穩定性。
再者，本發明還涉及不同晶形的鹽酸舍曲林醇溶劑合物、不同晶形的鹽酸舍曲林水合物，即以下稱作多晶型物CSC1，制備無定形形式的鹽酸舍曲林的方法以及制備多晶型物I、II、V和T1的不同方法。
總規定鹽酸舍曲林醇溶劑合物由化合物鹽酸舍曲林與通式為R-OH的醇組合而生成的物質，其中R是有機基團。
此類物質具有通式(C17H17Cl2N·HCl)(ROH)X，其中X為0.5～2。
鹽酸舍曲林水合物由化合物鹽酸舍曲林與水組合而生成的物質。
此類物質具有通式(C17H17Cl2N·HCl)(H2O)X，其中X為0～4(其中X＝0代表脫溶劑水合物)。
結晶多晶型物CSC2顯示特征X-射線粉末衍射圖形，其特征峰以衍射角2θ度數表示12.2、15.7、17.2、18.3、22.8、23.0、24.4和30.7，如

圖19所示。這里以及下文中，該譜是由采用銅輻射的衍射儀測定的。
有關X-射線粉末衍射圖形理論的討論可見諸于《X-射線衍射規程》(“X-ray diffraction procedures”)，H.P.Klug和L.E.Alexander，J.Wiley，紐約(1974)。
結晶多晶型物CSC2在加熱時在約大于120℃時轉變為形式V，然后在約大于160℃的溫度發生第二次轉變，變為形式III(在DSC設備中進行實驗，加熱速率20℃/min)。
結晶多晶型物CSC2還由拉曼吸收光譜來表征，具有下列特征吸收帶，以波數(cm-1)表示3052(s)，2976(s)，2963(s)，2943(s)，2885(m)，2862(m)，1590(s)，1049(m)，744(m)，676(s)，490(m)，477(m)，364(m)，349(m)，237(m)，203(m)，181(s)；[(m)＝中等強度；(s)＝強強度]，如圖20所示。
本發明還涉及鹽酸舍曲林水合物的晶形，以下稱之為晶形CSC1。鹽酸舍曲林水合物的晶形隨著水合物晶體中存在的水量而變化。采用一種測定期間其中的環境濕度(RH)可控的X-射線衍射儀，可分辨出至少5種明顯不同的X-射線粉末衍射圖形，其特征峰，以2θ表示，如下(圖13)CSC1 90％RH(濕)4.0；12.0；19.7；20.0；22.7；24.0；26.6；30.7；34.7CSC1 90％RH4.0；4.2；16.2；17.2；19.9；20.7；21.2；22.7；24.1；25.2；27.3；29.9；30.7；31.3；31.8CSC1 50％RH4.7；9.3；13.9；15.1；16.0；16.4；16.8；17.5；17.9；19.3；20.5；21.1；21.5；22.2；23.0；23.7；24.1；24.8；25.8；31.2；32.2；33.5CSC1 20％RH4.9；9.7；12.1；14.1；15.4；16.5；17.0；18.1；19.4；21.9；22.3；24.8；25.9；31.7CSC1 0％RH 5.0；14.0；15.6；16.5；18.1；19.5；22.1；22.9；25.1；25.9；30.3；33.5.
本發明還涉及不同晶形的鹽酸舍曲林醇溶劑合物，鹽酸舍曲林醇溶劑合物例如，鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物、鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物和鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物。
鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物的晶形所顯示的X-射線粉末衍射圖形具有用下列2θ值表示的特征峰12.7，15.1，15.8，16.0，17.0，17.7，17.9，20.1，20.5，20.7，21.0，21.3，21.9，22.8，23.1，23.9，24.4，25.0，25.4，26.0，26.4，27.0，28.6，29.1，31.3，31.7，32.0和32.9正如圖22所示。
鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物的晶形還用拉曼吸收光譜表征，具有下列特征吸收帶，以波數(cm-1)表示3060(s)，2974(s)，2945(s)，2878(s)，1590(s)，1046(s)，740(s)，672(s)，504(m)，475(m)，462(m)，377(m)，361(m)，232(s)，211(s)，197(s)，182(s)，144(s)，104(s)[(m)＝中等強度；(s)＝強強度]，如圖23所示。
鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物的晶形所顯示的X-射線粉末衍射圖形具有用下列2θ值表示的特征峰6.4，10.7，12.9，14.2，15.0，15.2，16.3，17.9，19.1，19.9，20.4，22.4，22.9，23.9，24.5，25.3，25.5，25.9，27.8，28.8，29.6，30.2，33.0和34.2正如圖24所示。
鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物的晶形還用拉曼吸收光譜表征，具有下列特征吸收帶，以波數(cm-1)表示3057(s)，2975(s)，2939(s)，2883(m)，2865(m)，1591(s)，1043(s)，744(m)，676(s)，505(m)，491(m)，477(m)，461(m)，355(m)，229(m)，196(s)，182(s)，148(s)，125(s)[(m)＝中等強度；(s)＝強強度]，如圖25所示。
鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物的晶形所顯示的X-射線粉末衍射圖形具有用下列2θ表示的特征峰7.4，9.7，12.0，12.4，12.8，14.3，16.0，16.2，17.9，20.3，20.7，21.0，22.1，23.1，23.6，24.2，24.4，24.9，25.7，26.6，27.1，29.5，30.6，31.4，31.9，32.5，33.2，34.1，35.1，36.5，38.0正如圖28所示。
鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物的晶形還用拉曼吸收光譜表征，具有下列特征吸收帶，以波數(cm-1)表示3061(s)，2975(s)，2959(s)，2941(s)，2876(s)，1591(s)，1046(s)，740(s)，673(s)，505(m)，477(m)，462(m)，378(m)，361(m)，234(m)，213(s)，197(s)，179(s)，129(s)，[(m)＝中等強度；(s)＝強強度]，如圖21所示。
本發明還涉及無定形形式鹽酸舍曲林。該無定形形式的鹽酸舍曲林給出的X-射線粉末衍射圖形具有寬突起(bump)，寬突起的最高峰值在25～30之間的2θ處，并在16和23處有寬帶峰，如圖26所示。
無定形形式的鹽酸舍曲林還用拉曼吸收光譜表征，具有下列特征吸收帶，以波數(cm-1)表示3054(s)，2970(s)，2933(s)，2872(s)，1590(s)，1043(s)，745(m)，676(s)，491(m)，478(m)，359(m)，236(m)，206(s)，181(s)，130(s)，[(m)＝中等強度；(s)＝強強度]，如圖27所示。
鹽酸舍曲林多晶型物CSC2可通過將舍曲林游離胺(sertralinefree amine)在溶劑，優選在乙醇中的溶液加入到鹽酸水溶液中，或者通過將過量鹽酸水溶液加入到舍曲林游離胺的溶液中而生成。優選的是，反應在約5～35℃的溫度，最優選在室溫進行。
制備鹽酸舍曲林多晶型物CSC2的方法是本發明另一個目的。
該鹽酸化物醇溶劑合物可通過將鹽酸舍曲林從對應醇中結晶或再結晶而生成，所述醇優選地選自乙醇、異丙醇和甲醇，或者通過將鹽酸舍曲林在對應醇中的懸浮體在約-20～40℃的溫度，最優選在室溫下長時間攪拌而生成。
鹽酸化物醇溶劑合物的制備方法是本發明另一個目的。
鹽酸舍曲林多晶型物CSC1可這樣生成舍曲林游離胺與氯化氫在水存在下在約5～40℃溫度，最優選在室溫下進行反應，或者將鹽酸舍曲林從約5～40℃溫度的水中結晶或再結晶。
鹽酸舍曲林多晶型物CSC1也可通過鹽酸舍曲林的任何多晶型物從水中再結晶而生成。
鹽酸舍曲林多晶型物CSC1還可通過將鹽酸舍曲林除多晶型形式I以外的任何多晶型物在鹽酸水溶液中的懸浮體，在pH為0～2，最優選pH等于約1，溫度5～40℃的條件下進行攪拌來生成。
制備鹽酸舍曲林多晶型物CSC1的方法是本發明另一個目的。
本發明再一個目的是制備無定形鹽酸舍曲林的方法。無定形鹽酸舍曲林可在將氯化氫氣體加入到在溶劑中的舍曲林游離胺中之后生成，其中溶劑例如是二乙醚，溫度為約0～30℃，最優選在0～10℃的溫度。
本發明又一個目的是制備多晶型物T1的方法。鹽酸舍曲林多晶型物T1可通過舍曲林游離胺與氯化氫在二乙醚與乙酸乙酯的混合物中，或者在二丁基醚中，在約0～30℃的溫度下進行反應來生成。
本發明又一個目的是制備多晶型物I的方法。
鹽酸舍曲林多晶型物I可由無定形鹽酸舍曲林、或多晶型物CSC1，或者多晶型物CSC2，或者鹽酸舍曲林醇溶劑合物的非醇懸浮體，在經過長時間攪拌之后生成，或者在放入鹽酸舍曲林多晶型物1的一些晶種之后以更快的反應時間生成。
本發明又一個目的是制備多晶型物II的方法。
鹽酸舍曲林多晶型物II可由舍曲林游離胺的溶液在加入鹽酸溶液之前放入一些多晶型物II的晶體種而生成；或者由向鹽酸舍曲林多晶型物V的被攪拌的懸浮體中攪拌入一些鹽酸舍曲林多晶型物II的種子晶體而生成；或者通過鹽酸舍曲林醇溶劑合物在約0～30℃的溫度、高真空(＜1mbar)下進行干燥而生成；或者由在攪拌下向鹽酸舍曲林多晶型物CSC1、CSC2或T1的懸浮體中放入一些鹽酸舍曲林多晶型物II的種子晶體而生成。
再有，鹽酸舍曲林多晶型物II可按照這樣一種方法生成，其中在舍曲林游離胺的溶液中播種一些多晶型物II的晶體，并加入鹽酸溶液。
優選使用舍曲林游離胺在酮中的溶液。優選通式為R1-CO-R2的酮，其中R1和R2是C1～C4烷基。R1和R2的例子是甲基、乙基、正-或異-丙基以及正-、仲-、異-或叔-丁基。R1優選是甲基。R2優選是甲基、乙基或異丁基。酮的例子是丙酮、丁酮或甲基異丁基甲酮。
使用的鹽酸溶液例如可以是在有機溶劑如上面舉出的酮中的溶液，或者優選地是水溶液。
優選在加入鹽酸溶液之前先加入多晶型物II的種子晶體。種子晶體的典型加入量為0.1～10mol％，以舍曲林的摩爾量為基準。
本發明又一個目的是制備多晶型物V的方法。
鹽酸舍曲林多晶型物V可通過鹽酸舍曲林醇溶劑合物在約50℃～約100℃的溫度在中等真空(medium vacuum)(＞10mbar)條件下的干燥而生成，或者通過將鹽酸舍曲林多晶型物CSC2在約80℃～約150℃的溫度加熱而生成。
本發明還涉及一種藥物組合物，它包含在治療人類抑郁、焦慮引起的病癥、肥胖、化學藥物依賴性或成癮或早泄等方面有效用量的具有上述特征的鹽酸舍曲林的多晶型物CSC2、CSC1、無定形形式的鹽酸舍曲林或醇溶劑合物，以及藥用可接受的載體。
這些多晶型物、水合物、無定形形式的鹽酸舍曲林和醇溶劑合物可作為單一成分使用或者以混合物形式使用。
下面的實施例用于說明，而不是限制本發明的范圍。
實例1多晶型物CSC2的制備將21g舍曲林游離胺在75g乙醇中的溶液在30min內滴加到攪拌下的鹽酸水溶液(8g 37％HCl/H2O在200mL水中)中。在反應終點，反應混合物的pH＝3。停止攪拌，讓結晶從溶液中分離過夜。晶體濾出后用水洗滌(3×50mL)，然后在真空(100mbar)中、25℃干燥24h。
以92％的收率獲得白色結晶固體產物(見圖19和20)。
實例2鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物的制備將0.5g鹽酸舍曲林溶解在85℃的5mL乙醇中。形成的澄清溶液放在冰/水浴中，隨后生成白色結晶產物。這些晶體被濾出后用少量冷乙醇洗滌。形成的產物在環境溫度在空氣中進行干燥。
以92％的已分離的純產物收率獲得鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物(參見圖22和23)。
該乙醇溶劑合物的生成與原料多晶型形式無關。
實例3鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物的制備將0.5g鹽酸舍曲林溶解在90℃的10mL異丙醇中。形成的澄清溶液在攪拌下冷卻至0℃，隨后生成白色結晶產物。這些晶體被過濾后用一些冷異丙醇洗滌。產物在環境溫度下在空氣中進行干燥。
以90％的收率獲得鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物(參見圖24和25)。
該異丙醇溶劑合物的生成與原料的多晶型形式無關。
實例4鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物的制備將0.4g鹽酸舍曲林在3mL甲醇中的懸浮體在室溫攪拌30min。過濾白色沉淀，并在室溫下在空氣中進行干燥。
以89％的收率獲得鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物(參見圖21和28)。
該甲醇溶劑合物的生成與原料的多晶型形式無關。
實例5多晶型物CSC1的制備將0.5mL的4摩爾的鹽酸水溶液滴加到610mg舍曲林游離胺在7mL水中的懸浮體中。形成的白色懸浮體在室溫攪拌3h，隨后，pH值從約1變到約6。過濾產物后，以水洗滌(2×3mL)，隨后在真空中進行干燥。
產物以86％的純產物收率獲得。取得的X-射線和拉曼光譜與化合物的干燥度有關，也依賴于用傳統儀器記錄的空氣相對濕度(RH)(典型例子表示在圖9～12，和14～18中)。當濕樣品放在X-射線衍射儀中，其中環境相對濕度可控時，可記錄到X-射線圖譜的變化(參見圖13)。
實例6無定形鹽酸舍曲林的制備將2.85g舍曲林游離胺(將扁桃酸舍曲林鹽在乙酸乙酯中的溶液以氫氧化鈉在中水的2摩爾溶液處理，再按標準有機后處理程序處理之后獲得的)在300mL二乙醚中的溶液冷卻至0℃。在此溫度，向反應混合物中引入氣體氯化氫，持續30min。反應混合物，此時為白色懸浮體，暖至室溫，在氬氣氛中攪拌過夜。將白色懸浮體進行過濾，以二乙醚洗滌白色產物(3×50mL)。獲得的白色固體在室溫通過在產物上方緩緩地吹拂空氣流進行干燥。
X-射線粉末衍射圖形未顯示明顯信號，這表明產物為無定形形式。
令人驚奇的是，即使12個月后抽取的樣品，也僅顯示在2θ＝16和23°的一些寬信號，表明鹽酸舍曲林的無定形形式具有熱穩定性(參見圖26和27)。
實例7多晶型物T1的制備將5.4g在丙酮中的氯化氫溶液(通過將9.47g鹽酸水溶液(37wt％)與138g丙酮混合而制成)滴加到1g舍曲林游離胺在16mL丙酮中的溶液中。攪拌3h后，過濾白色沉淀，在室溫、真空(100mbar)中進行干燥。
產物以82％的收率獲得。
拉曼和X-射線粉末衍射研究顯示產物是多晶型形式T1(參見圖7和8)。
實例8由鹽酸舍曲林異丙醇合物制備多晶型物I將鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物在70℃、高真空(0.1mbar)下加熱20h，結果，定量地生成鹽酸舍曲林多晶型物I。
拉曼和X-射線粉末衍射研究顯示產物是多晶型形式I(參見圖24和25)。
實例9多晶型物II的制備將24g舍曲林游離胺溶解在280mL丙酮中。向該溶液中加入1.2g鹽酸舍曲林多晶型物II作為種子晶體。在室溫下向該混合物中滴加53.7g氯化氫在丙酮中的溶液(5.33wt％)。形成的白色懸浮體再攪拌2h，過濾，以丙酮洗滌形成的白色產物(2×20 mL)。產物在真空(0.1mbar)中干燥16h。
產物以91％的純產物收率取得。
拉曼和X-射線粉末衍射研究顯示產物是多晶型形式II(參見圖3和4)。
實例10多晶型物II的制備將50g舍曲林游離胺溶解在500mL丙酮中。該溶液通過過濾而變清，將澄清溶液充分地攪拌并加熱至回流溫度。在此溫度，加入2.5g(5mol％)鹽酸舍曲林形式II，然后開始直接加入鹽酸水溶液(32％)直至pH＜5。形成的白色懸浮體冷卻至-5℃，經過濾離析出鹽酸舍曲林，然后在真空中干燥。獲得的舍曲林為形式II。
實例11多晶型物II的制備將10g舍曲林游離胺溶解在85mL丁酮中。該溶液通過過濾而變清，將澄清溶液充分地攪拌并加熱至60℃。在此溫度，加入0.5g(5mol％)鹽酸舍曲林形式II，然后開始直接加入鹽酸水溶液(37％)直至pH＜5。形成的白色懸浮體冷卻至-5℃，經過濾離析出鹽酸舍曲林，然后在真空中干燥。獲得的舍曲林為形式II。
實例12多晶型物II的制備將40g舍曲林游離胺溶解在360mL甲基異丁基甲酮中。該溶液通過過濾而變清，將澄清溶液充分地攪拌并加熱至60℃。在此溫度，加入2g(5mol％)鹽酸舍曲林形式II，然后開始直接加入鹽酸水溶液(37％)直至pH＜5。形成的白色懸浮體冷卻至20℃，經過濾離析出鹽酸舍曲林，然后在真空中干燥。獲得的舍曲林為形式II。
實例13多晶型物V的制備將1g鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物在真空(約100mbar)、70℃干燥12h。
拉曼和X-射線粉末衍射研究顯示產物是多晶型物V(參見圖5和6)。
附圖簡述圖1是多晶型物I的特征X-射線粉末衍射圖形圖2是多晶型物I的特征拉曼光譜圖3是多晶型物II的特征X-射線粉末衍射圖形圖4是多晶型物II的特征拉曼光譜圖5是多晶型物V的特征X-射線粉末衍射圖形圖6是多晶型物V的特征拉曼光譜圖7是多晶型物T1的特征X-射線粉末衍射圖形圖8是多晶型物T1的特征拉曼光譜圖9、10、11和12是晶格中結合的水的量不同的不同水合物，統稱多晶型物CSC1的特征X-射線粉末衍射圖形圖13是一組不同相對濕度下水合物的X-射線粉末衍射圖形圖14、15、16、17和18是晶格中結合的水的量不同的不同水合物，統稱多晶型物CSC1的特征拉曼光譜圖19是多晶型物CSC2的特征X-射線粉末衍射圖形圖20是多晶型物CSC2的特征拉曼光譜圖21是甲醇溶劑合物的特征拉曼光譜圖22是乙醇溶劑合物的特征X-射線粉末衍射圖形圖23是乙醇溶劑合物的特征拉曼光譜圖24是異丙醇溶劑合物的特征X-射線粉末衍射圖形圖25是異丙醇溶劑合物的特征拉曼光譜圖26展示12個月后無定形形式樣品的X-射線粉末衍射圖形圖27展示該無定形形式的拉曼光譜圖28是甲醇溶劑合物的特征X-射線粉末衍射圖形
權利要求
1.一種(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物的結晶多晶型物(CSC2)，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖形具有以2θ表示的以下位置的特征峰12.2、15.7、17.2、18.3、22.8、23.0、24.4和30.7。
2.一種(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物的結晶多晶型物(CSC2)，它顯示的拉曼吸收光譜具有以波數(cm-1)表示的以下特征吸收帶3052(s)，2976(s)，2963(s)，2943(s)，2885(m)，2862(m)，1590(s)，1049(m)，744(m)，676(s)，490(m)，477(m)，364(m)，349(m)，237(m)，203(m)，181(s)，其中(m)＝中等強度；和(s)＝強強度。
3.結晶形式的鹽酸舍曲林水合物(CSC1)，它在不同空氣濕度(RH)值顯示的特征X-射線粉末衍射圖形具有以2θ表示的以下位置的特征峰CSC1 90％RH(濕)4.0；12.0；19.7；20.0；22.7；24.0；26.6；30.7；34.7CSC1 90％RH4.0；4.2；16.2；17.2；19.9；20.7；21.2；22.7；24.1；25.2；27.3；29.9；30.7；31.3；31.8CSC1 50％RH4.7；9.3；13.9；15.1；16.0；16.4；16.8；17.5；17.9；19.3；20.5；21.1；21.5；22.2；23.0；23.7；24.1；24.8；25.8；31.2；32.2；33.5CSC1 20％RH4.9；9.7；12.1；14.1；15.4；16.5；17.0；18.1；19.4；21.9；22.3；24.8；25.9；31.7CSC 10％RH5.0；14.0；15.6；16.5；18.1；19.5；22.1；22.9；25.1；25.9；30.3；33.5。
4.結晶形式的鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖形具有以2θ表示的以下位置的特征峰12.7，15.1，15.8，16.0，17.0，17.7，17.9，20.1，20.5，20.7，21.0，21.3，21.9，22.8，23.1，23.9，24.4，25.0，25.4，26.0，26.4，27.0，28.6，29.1，31.3，31.7，32.0和32.9。
5.結晶形式的鹽酸舍曲林乙醇溶劑合物，它顯示的拉曼吸收光譜具有以波數(cm-1)表示的以下特征吸收帶3060(s)，2974(s)，2945(s)，2878(s)，1590(s)，1046(s)，740(s)，672(s)，504(m)，475(m)，462(m)，377(m)，361(m)，232(s)，211(s)，197(s)，182(s)，144(s)，104(s)，其中(m)＝中等強度；和(s)＝強強度。
6.結晶形式的鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖形具有以2θ表示的以下位置的特征峰6.4，10.7，12.9，14.2，15.0，15.2，16.3，17.9，19.1，19.9，20.4，22.4，22.9，23.9，24.5，25.3，25.5，25.9，27.8，28.8，29.6，30.2，33.0和34.2。
7.結晶形式的鹽酸舍曲林異丙醇溶劑合物，它顯示的拉曼吸收光譜具有以波數(cm-1)表示的下述特征吸收帶3057(s)，2975(s)，2939(s)，2883(m)，2865(m)，1591(s)，1043(s)，744(m)，676(s)，505(m)，491(m)，477(m)，461(m)，355(m)，229(m)，196(s)，182(s)，148(s)，125(s)，其中(m)＝中等強度；和(s)＝強強度。
8.結晶形式的鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖形具有以2θ表示的以下位置的特征峰7.4，9.7，12.0，12.4，12.8，14.3，16.0，16.2，17.9，20.3，20.7，21.0，22.1，23.1，23.6，24.2，24.4，24.9，25.7，26.6，27.1，29.5，30.6，31.4，31.9，32.5，33.2，34.1，35.1，36.5，38.0。
9.結晶形式的鹽酸舍曲林甲醇溶劑合物，它顯示如圖2 1所示的特征X-射線粉末衍射圖形，以及拉曼吸收光譜具有以波數(cm-1)表示的以下特征吸收帶3061(s)，2975(s)，2959(s)，2941(s)，2876(s)，1591(s)，1046(s)，740(s)，673(s)，505(m)，477(m)，462(m)，378(m)，361(m)，234(m)，213(s)，197(s)，179(s)，129(s)其中(m)＝中等強度；和(s)＝強強度。
10.無定形形式的鹽酸舍曲林，其X-射線粉末衍射譜包含最大值在2θ為25～30之間的寬突起，以及位于16和23處的一些寬峰。
11.無定形形式的鹽酸舍曲林，它顯示的拉曼吸收光譜具有以波數(cm-1)表示的下述特征吸收帶3054(s)，2970(s)，2933(s)，2872(s)，1590(s)，1043(s)，745(m)，676(s)，491(m)，478(m)，359(m)，236(m)，206(s)，181(s)，130(s)其中(m)＝中等強度；和(s)＝強強度。
12.一種制備權利要求1或2的(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物的結晶多晶型物(CSC2)的方法，其中將舍曲林游離胺在乙醇中的溶液加入到鹽酸水溶液中，或者其中將過量鹽酸水溶液加入到舍曲林游離胺溶液中。
13.一種制備鹽酸化物醇溶劑合物的方法，其中將鹽酸舍曲林在-20～40℃溫度從相應醇中結晶或再結晶，或者其中在該醇中攪拌鹽酸舍曲林的懸浮體。
14.權利要求13的方法，其中醇選自乙醇、異丙醇和甲醇。
15.一種制備權利要求3的(1 S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物的結晶多晶型物(CSC1)的方法，其中，舍曲林游離胺與氯化氫在水存在下在5～40℃的溫度進行反應，或者將任何多晶型形式的鹽酸舍曲林從水中結晶或再結晶出來。
16.一種制備(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸化物的結晶多晶型物(CSC1)的方法，其中，在鹽酸水溶液中于pH為0～2、溫度為5～40℃條件下攪拌除多晶型形式I以外的任何多晶型形式的鹽酸舍曲林的懸浮體。
17.制備無定形鹽酸舍曲林的方法，其中無定形鹽酸舍曲林在將氯化氫氣體加入到在二乙醚中的舍曲林游離胺中之后生成。
18.制備多晶型物T1的方法，其中舍曲林游離胺與氯化氫在二乙醚與乙酸乙酯的混合物中進行反應，或者在二丁基醚中進行反應。
19.制備多晶型物I的方法，其中在選自無定形鹽酸舍曲林、多晶型物CSC1、多晶型物CSC2和鹽酸舍曲林醇溶劑合物的非醇懸浮體中，播種一些鹽酸舍曲林多晶型物I的晶體。
20.制備多晶型物II的方法，其中在加入鹽酸溶液之前在舍曲林游離胺的溶液中放入一些多晶型物II的晶體種，或者其中向鹽酸舍曲林多晶型物V的被攪拌的懸浮體中攪拌入一些鹽酸舍曲林多晶型物II的種子晶體，或者其中將鹽酸舍曲林醇溶劑合物在0～30℃的溫度、高真空中進行干燥，或者其中在攪拌下向鹽酸舍曲林多晶型物CSC1、CSC2或T1的懸浮體中加入一些鹽酸舍曲林多晶型物II的種子晶體。
21.制備多晶型物II的方法，其中在舍曲林游離胺溶液中放入一些多晶型物II的晶體種，然后加入鹽酸溶液。
22.權利要求21的方法，其中使用舍曲林游離胺在酮中的溶液。
23.權利要求21的方法，其中使用舍曲林游離胺在丙酮、丁酮或甲基異丁基甲酮中的溶液。
24.權利要求2 1的方法，其中使用鹽酸水溶液。
25.權利要求21的方法，其中在加入鹽酸溶液之前加入多晶型物II的種子晶體。
26.制備多晶型物V的方法，其中鹽酸舍曲林醇溶劑合物在50℃～100℃的溫度、中等真空中進行干燥，或者其中鹽酸舍曲林多晶型物CSC2在80℃～約150℃的溫度進行加熱。
27.一種藥物組合物，它包含在治療人類抑郁、焦慮引起的病癥、肥胖、化學藥物依賴性或成癮或早泄等方面有效的用量的鹽酸舍曲林的多晶型物CSC2、水合物CSC1、無定形形式的鹽酸舍曲林和醇溶劑合物，以及一種藥用可接受的載體。
全文摘要
發現一種結晶形式的鹽酸舍曲林,下文中將稱之為多晶型物CSC2,具有高溶解率,從而將令人驚奇地提高藥物的吸收率。還公開鹽酸舍曲林醇溶劑合物的不同晶形、不同結晶形式的鹽酸舍曲林水合物,以下稱作多晶型物CSC1,制備無定形形式的鹽酸舍曲林的方法以及制備多晶型物I、II、V和T1的不同方法。
文檔編號A61K31/135GK1384816SQ00815052
公開日2002年12月11日 申請日期2000年10月23日 優先權日1999年10月29日
發明者P·A·范德沙爾夫, F·施瓦岑巴赫, H·J·基爾納, M·施策拉吉維茨, C·馬科利, A·波克哈德, R·彼得 申請人:西巴特殊化學品控股有限公司