專利名稱：羅格列酮馬來酸鹽多晶型物的制備方法
技術領域：
本發明涉及抗糖尿病藥5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的馬來酸鹽，其批準名稱為羅格列酮，更特別地，本發明涉及它的制備和分離。
在EPA 0306228中描述并要求保護的羅格列酮，其表現出良好的降血糖活性并且可用于治療和/或預防高血糖，特別是用于治療II型糖尿病、高血脂癥(hyperlipidaemia)、高血壓、心血管疾病以及某些進食障礙。
EPA 121 9620A1描述并要求保護一種改進的羅格列酮的制備方法。
EP0658161B1描述了羅格列酮馬來酸鹽的制備和分離，羅格列酮的馬來酸鹽在下文中稱為化合物1。更具體地說，EP0558161B1教導了可以通過如下方法制備羅格列酮的馬來酸鹽(化合物1)將羅格列酮和馬來酸溶解在熱乙醇中，過濾該熱溶液，將其冷卻，然后濾出所需的從該溶液中結晶出來的鹽。
后來發現了羅格列酮馬來酸鹽的另外三種多晶型物，這些多晶型物描述在WO 00/64892、WO 00/64896和WO 00/64893中。這些申請教導了化合物1可以通過如下制備將三種多晶型物中的每一種溶解在熱變性乙醇中，然后用化合物1引晶(seeding)。因此，WO 00/64893教導了可以如下制備化合物1將在其中描述的新的多晶型物(下文稱為4型多晶型物)溶解在熱變性乙醇中，將該熱溶液過濾到預熱的容器(56℃)中，將濾液加熱至60℃，攪拌下冷卻，在55℃下用化合物1引晶，然后繼續冷卻過程。WO 00/64896進一步教導了可以如下制備化合物1將其中描述的新的多晶型物溶解在熱丙酮中，冷卻至50℃，用化合物1引晶，然后繼續冷卻過程。對于用在治療中的所需的羅格列酮的藥物制劑，其可以方便地使用化合物1進行制備，因此有必要讓制備它的方法穩固和一致地提供以適合藥物使用質量的所需產物。
在羅格列酮馬來酸鹽的三種其它多晶型物的制備和分離之前，EP0658161B1中所述方法在生產規模上始終滿足生產所需化合物1的要求，這種方法生產出來的化合物1的質量適合于藥學上使用。
在制備和分離三種其它的多晶型物之后，人們發現所述方法不再能夠提供可靠的制備化合物1的方法，必須開發一種更穩固的方法以在工業規模上制備所需的化合物1。(更具體地說，發現所述方法有時生成4型多晶型物)。
我們現已發現，通過將羅格列酮馬來酸鹽，在不需要引晶的情況下，在具有適合介電常數的溶劑中進行結晶，可以一致地制備所需的化合物1，其中所述化合物1具有適于藥學上使用的質量。
因此，本發明提供一種制備大體上不含(substantially free)任何其它多晶型物的羅格列酮馬來酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，其包括將羅格列酮馬來酸鹽在具有合適介電常數的溶劑或溶劑混合物中結晶，這樣提供大體上不含任何其它多晶型形式的化合物1。
在此所使用的術語大體上不含是指化合物1優選含有小于10％的羅格列酮馬來酸鹽的其它多晶型物，更特別是含有約5％或更少的羅格列酮馬來酸鹽的其它多晶型物。化合物1中其它多晶型物的數量可以使用標準的固態分析方法例如X-射線粉末衍射和紅外光譜包括二階導數處理(second derivativeprocessing)的紅外光譜進行測定。
本發明的一種實施方案是提供一種制備大體上不含其它多晶型物的化合物1的方法，其包括將羅格列酮馬來酸鹽從介電常數小于21的溶劑或其中至少一種溶劑的介電常數小于21的溶劑混合物中進行結晶。
在結晶過程中使用的介電常數小于21的適合的溶劑包括苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基異丁基酮、正丁醇、丙-2-醇、甲苯、碳酸二甲酯、甲基乙基酮、丙酮或四氫呋喃或其混合物。其它適合的溶劑包括上述溶劑(介電常數＜21)與其它溶劑的混合物，尤其是具有良好溶解度特性的溶劑，例如乙醇或變性乙醇(工業用甲醇變性酒精[IMS])。例如，適合的混合物是乙酸乙酯和IMS，或甲苯和IMS，或碳酸二甲酯和IMS。
在這種方法中使用的特別有用的溶劑是四氫呋喃。在這種方法中使用的所需羅格列酮馬來酸鹽溶液可以通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來酸鹽來獲得，方便地在小于70℃的溫度下進行。或者，羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液可以通過將羅格列酮和馬來酸在所選擇的溶劑中混合來獲得，方便地在小于70℃的溫度下進行。
當在本發明的方法中使用的羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液是通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來酸鹽來獲得時，在冷卻濾液然后分離所需化合物1之前，優選將該熱溶液通過一預熱的過濾器。
因此，根據本發明的方法制得的、大體上不含羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型物的化合物1適合于藥學上使用。
另一方面，本發明提供一種制備基本上不含(essentially free)任何其它多晶型的羅格列酮馬來酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，其包括將羅格列酮馬來酸鹽在具有合適介電常數的溶劑或溶劑混合物中結晶，這樣提供基本上不含任何其它多晶型的化合物1。
在此所使用的術語基本上不含是指當用固態分析已知的常規技術，方便地用X射線衍射技術和/或紅外光譜包括二階導數處理的紅外光譜進行分析時，化合物1不含有任何羅格列酮馬來酸鹽的可檢測出含量的其它已知多晶型(即小于2％)。更優選地，術語′基本上不含′是指當該方法的產物在羅格列酮馬來酸鹽結晶(其在不引晶的情況下將不會得到多晶型純的化合物1)中被用作晶種材料時，當用常規固態分析方法分析時，所得化合物1同樣不含有任何可檢測出含量的任何其它多晶型物。適合的固態分析過程和技術包括紅外光譜、X射線衍射技術、拉曼光譜和固態核磁共振。特別地，X-射線粉末衍射和紅外光譜包括二階導數處理的紅外光譜是合適的技術。
在本發明另一方面的一種實施方案中，本發明提供了一種制備基本上不含羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，其包括將羅格列酮馬來酸鹽從溶劑或溶劑混合物中進行結晶，其中所述的溶劑或至少一種溶劑的介電常數小于14。方便地，在結晶過程中使用的溶劑的介電常數大于2.0并且小于14。
在結晶過程中使用的適合的溶劑包括苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基異丁基酮、碳酸二甲酯或四氫呋喃或其混合物或與介電常數大于14的溶劑例如IMS的混合物。這樣的適合的混合物的實例是乙酸乙酯和IMS。
在這種方法中使用的特別有用的溶劑是四氫呋喃。
在該方法中使用的羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液可以通過在所選擇的溶劑中加熱羅格列酮馬來酸鹽來獲得，方便地在小于70℃的溫度下進行。或者，羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液可以通過在所選擇溶劑中混合羅格列酮和馬來酸來獲得，方便地在小于70℃的溫度下。
當在本發明的方法中使用的羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液是通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來酸鹽來獲得時，在冷卻濾液然后分離所需的化合物1之前，優選將該熱溶液通過一預熱的過濾器。當在本發明的方法中使用的羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液是通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮游離堿和馬來酸來獲得時，在冷卻濾液然后分離所需的化合物1之前，優選將所得熱溶液方便地通過一預熱的過濾器。方便地，收集濾液的容器不被任何其它多晶型物所污染，這可以通過洗滌方法來實現。
我們現已發現，在將羅格列酮馬來酸鹽從介電常數＞21的溶劑例如乙醇如變性乙醇的溶液中結晶出來的過程中，當基本上不含其它多晶型物的化合物1被用作晶種材料時，這種方法的產物是質量適合于藥學上使用的化合物1。
在此所使用的術語′質量適合于藥學上使用的′優選是指化合物1其大體上不含其它多晶型物，更優選地基本上不含其它多晶型物。
此外，這種方法不僅是穩固的，而且在工業規模上提供了一種制備具有所需質量的化合物1的特別有利的方法。
因此，本發明另一方面進一步提供一種制備化合物1的方法，其包括將羅格列酮馬來酸鹽在介電常數＞21的合適溶劑中的溶液用根據本發明制得的基本上不含其它多晶型的化合物1進行引晶(seeding)。
在此方法中使用的合適溶劑包括乙醇或變性乙醇。在本發明的一種優選實施方案中，制備化合物1的方法包括用根據本發明制得的化合物1晶種材料對羅格列酮馬來酸鹽在變性乙醇(IMS)中的溶液進行引晶。方便地，這種方法按照如下進行將羅格列酮馬來酸鹽在變性乙醇中的溶液加熱至小于70℃的溫度，例如68-69℃，攪拌下冷卻，將濾液溫度調節至約60℃，然后當溶液溫度為約50℃時，加入晶種材料，然后繼續冷卻至小于25℃的溫度，接著通過過濾分離化合物1。這種方法的一個優選方面是所述的晶種材料從四氫呋喃中通過結晶制備。
本發明進一步提供一種化合物1的制備方法，其中所述的化合物1基本上不含羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型物，其包括從選自苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、碳酸二甲酯、甲基異丁基酮或四氫呋喃或其混合物或乙酸乙酯和變性乙醇(IMS)的混合物的溶劑中對羅格列酮馬來酸鹽結晶。
在這種方法中使用的羅格列酮馬來酸鹽的所需溶液可以通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來酸鹽來獲得，方便地在小于70℃的溫度下進行。
本發明的方法優選通過使熱溶液通過預熱過濾器過濾，冷卻濾液，然后通過過濾收集所需的化合物1來進行。方便地，收集濾液的容器不被羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型物所污染，這可以用常規清洗方法來實現。
或者，羅格列酮馬來酸鹽的溶液可以通過如下制備將羅格列酮游離堿與馬來酸在所選擇溶劑中進行混合，如果需要的話進行加熱，隨后冷卻該熱溶液。
在這種方法中使用的特別有用的溶劑是四氫呋喃。
在此稱為化合物1的羅格列酮馬來酸鹽的多晶型物的表征數據如下給出使用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1分辨率下獲得產品在礦物油分散液中的紅外吸收光譜(

圖1)。數據以1cm-1間隔數字化。在4327，3420，3131，3099，2950，2924，2853，2732，1889，1744，1705，1640，1617，1586，1538，1513，1482，1463，1449，1414，1384，1377，1353，1335，1303，1274，1262，1245，1227，1179，1164，1109，1083，1070，1030，997，952，933，924，902，882，861，823，801，778，742，723，718，657，647，617，605，590，560，541，525，508，467，445，396，384，373，367，360，357cm-1下觀察到譜帶。
羅格列酮馬來酸鹽(化合物1)的XRPD使用下列采集條件記錄產品的XRPD圖(圖2)管式陽極(tube anode)Cu，發生器電壓40kV，發生器電流30mA，起始角3.5°2θ，終止角35.0°2θ，步長0.02°2θ，每步時間4.55秒。特征XRPD角和相對強度記錄在表1中。
表1
羅格列酮馬來酸鹽的其它已知的多晶型物的表征數據描述在WO00/64892、WO 00/64896和WO 00/64893中。
以下實施例用來說明本發明，但不是以任何方式對本發明構成限制。
在實施例中使用的溶劑的介電常數值(在20℃下測得)如下所示-甲苯(2.4)、苯甲醚(4.3)、乙醚(4.3)、乙酸乙酯(6.0)、四氫呋喃(7.6)、二氯乙烷(10.4)、甲基異丁基酮(13.1)、正丁醇(17.5)、丙-2-醇(18.3)、甲基乙基酮(18.5)、丙酮(20.6)和乙醇(22.4)、[Ian M Smallwood(1996)Handbook ofOrganic Solvent Properties，Arnold，London]碳酸二甲酯(3.2)[H.D.Goodfellow and W.F.Graydon，Chemical Engineering Science，1968，Vol 23，pp.1267-12810 Pergamon Press，GB]、乙酸異丙酯(4.7)[C Mialkowski，A Chagnes，B Carré，D Lemordant and P Willmann，J Chem.Thermodynamics，2002，34，1847-1856]。
除非另有說明，在實施例中獲得的′化合物1′的多晶型純度使用紅外吸收光譜測定，使用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1的分辨率下從化合物的礦物油分散液中獲得，或使用裝有通用ATR附件(universal ATR accessory)的Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀從固體產品中獲得。
除非另有說明，在實施例中，用作原料的羅格列酮馬來酸鹽是在此之前被確定為化合物1的多晶型物。
A部分基本上不含其它多晶型物的化合物1(羅格列酮馬來酸鹽)的制備。
實施例1將羅格列酮馬來酸鹽(1.0g)加入到苯甲醚(200ml)中，混合物加熱至70℃，然后過濾除去不溶解的物質。濾液再加熱至65℃，然后將其冷卻。混合物在20-25℃下攪拌2小時，然后過濾，濾餅用乙醚(10ml)洗滌，接著將所述固體在真空烘箱中干燥，得到化合物1(0.25g)。
實施例2將羅格列酮馬來酸鹽(2.0g)加入到乙酸異丙酯(400ml)中，混合物加熱至75℃，然后過濾除去不溶解的物質。濾液再加熱至65℃，然后將其冷卻。混合物在20-25℃下攪拌2小時，然后過濾。濾餅用乙酸異丙酯(10ml)洗滌，所述的固體在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.32g)。
實施例3將羅格列酮馬來酸鹽(2.0g)加入到乙酸乙酯(200ml)中，混合物加熱至回流，然后過濾所得溶液。濾液再加熱至回流，然后將其冷卻。所得懸浮液在20-25℃下攪拌2小時，然后過濾。濾餅用乙酸乙酯(10ml)洗滌，接著在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.58g)。
實施例4A將羅格列酮馬來酸鹽(5.0g)加入到四氫呋喃(35ml)中，混合物加熱至回流，然后過濾。濾液再加熱至回流，然后將其冷卻。混合物在20-25℃下攪拌1.5小時，然后過濾。濾餅用四氫呋喃(8ml)洗滌，接著將所述的固體在真空烘箱中干燥，得到化合物1(3.56g)。
實施例4B將羅格列酮馬來酸鹽(5.0g)加入到四氫呋喃(100ml)中，混合物加熱至回流，得到一種溶液，然后過濾。在氮氣壓下，通過串聯(inline)過濾器將所述濾液轉入到一個預熱容器中。蒸出四氫呋喃，直到剩余體積為35-40ml為止。溶液冷卻至20℃，析出晶體。混合物在20℃下攪拌2小時，然后過濾產物，用四氫呋喃(5ml)洗滌，接著在50℃下干燥，得到化合物1(3.55g)。
實施例5將羅格列酮馬來酸鹽(2.0g)加入到二氯乙烷(85ml)中，混合物加熱至回流，然后過濾。濾液再加熱至70℃，然后將其冷卻。起初生成一種油，將該油進一步冷卻后析出晶體。混合物在20-25℃下攪拌2小時，然后過濾。將濾餅在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.67g)。
實施例6將羅格列酮馬來酸鹽(2.0g)加入到甲基異丁基酮(240ml)中，混合物加熱至70℃，然后過濾。濾液再加熱至65℃，然后將其冷卻。在20-25℃下0.5小時后，開始結晶，混合物在20-25℃下再攪拌1.5小時，然后過濾。濾餅用甲基異丁基酮(15ml)洗滌，接著在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.33g)。
實施例7將羅格列酮游離堿(6.0g)和四氫呋喃(30ml)的混合物加熱至35℃，接著加入馬來酸(2.10g)。將所得溶液加熱至60℃，在此溫度下保持20分鐘，然后過濾。濾液再加熱至60℃，然后將其冷卻。混合物在20-25℃下攪拌2小時，然后過濾。濾餅用四氫呋喃(10ml)洗滌，接著在真空烘箱中干燥，得到化合物1(5.22g)。
實施例8將馬來酸(3.3g)加入到羅格列酮(10.0g)在四氫呋喃(100ml)中的攪拌下的懸浮液中。將該反應混合物在21℃下攪拌45分鐘。過濾所述的透明溶液，將體積減少為50ml，然后在21℃下攪拌17小時。過濾收集白色固體，用四氫呋喃(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產物(11.65g)。
實施例9在21℃，將馬來酸(0.33g)加入到羅格列酮(1.0g)在乙醚(200ml)中的攪拌下的懸浮液中。反應混合物在回流下攪拌30分鐘，然后冷卻至21℃。(沒有觀察到透明溶液)。所述的反應混合物在21℃下攪拌24小時，過濾收集白色固體，用乙醚(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產物(1.1g)。
實施例10在21℃下，在氬氣下，將馬來酸(0.33g)加入到在IMS∶乙酸乙酯(3ml∶7ml)預混合的溶劑混合物中的羅格列酮(1.0g)的攪拌下的懸浮液中。反應混合物在55℃的油浴溫度下加熱30分鐘，然后冷卻至21℃，并在21℃下攪拌17小時。過濾收集白色固體，用IMS(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產物(0.97g)。
實施例11在21℃下，將馬來酸(0.33g)加入到羅格列酮(1.0g)的二氯乙烷(50ml)的攪拌懸浮液中。反應混合物在76℃的油浴溫度下加熱30分鐘。將所述的透明溶液冷卻至21℃并攪拌150分鐘。過濾收集白色固體，用二氯乙烷(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產物(1.14g)。
實施例12將羅格列酮馬來酸鹽(4型多晶型物1.0g)的四氫呋喃(15ml)溶液在回流(79℃的油浴溫度)下加熱24分鐘。攪拌下將熱透明溶液冷卻至21℃。在21℃下再繼續攪拌17.5小時。過濾收集白色固體，用四氫呋喃(5ml)洗滌，然后在21℃下在真空中在五氧化二磷上干燥2小時，得到白色固體形式的產物(0.44g)。
實施例13在攪拌下將羅格列酮馬來酸鹽(4型多晶型物1.0g)和1，2-二氯乙烷(50ml)在79℃的油浴溫度下加熱。20分鐘和30分鐘后，分別加入25ml的1，2-二氯乙烷。攪拌下將所得懸浮液在79℃的油浴溫度下加熱30分鐘，然后過濾。澄清濾液在21℃下攪拌16小時。過濾收集白色固體，用1，2-二氯乙烷(5ml)洗滌，然后在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產物(0.55g)。
實施例14攪拌下將羅格列酮馬來酸鹽(4型多晶型物(1.0g))和乙酸乙酯(100ml)在79℃的油浴溫度下加熱。20分鐘和30分鐘后，分別加入50ml的乙酸乙酯。攪拌下將所得懸浮液在79℃的油浴溫度下加熱25分鐘，然后過濾。澄清濾液在21℃下攪拌16小時。過濾收集白色固體，用乙酸乙酯(5ml)洗滌，在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產物(0.52g)。
實施例1-14以及22-24的產物的固態紅外光譜和/或XRPD分析沒有發現羅格列酮馬來酸鹽的任何可檢測出含量的其它多晶型物。
B部分大體上不含其它多晶型物的化合物1(羅格列酮馬來酸鹽)的制備實施例15將在正丁醇(100ml)中的羅格列酮(3.33g)于70℃加熱15分鐘，然后過濾。溶液再加熱至70℃，然后冷卻至20-25℃，并在20-25℃下攪拌2小時。過濾收集白色固體，用IMS(8ml)洗滌，然后在50℃下在真空中干燥24小時，得到白色固體形式的產物(2.74g)。
多晶型純度約95％。
實施例16將在甲基乙基酮(120ml)中的羅格列酮(4.0g)于65-70℃加熱20分鐘，然后過濾。濾液再加熱至65℃，冷卻至20-25℃并在20-25℃下攪拌2.5小時。過濾收集固體，用甲基乙基酮(15ml)洗滌，然后在50℃下在真空中干燥18小時，得到白色固體形式的產物(2.42g)。
多晶型純度約95％。
實施例17在21℃下，將馬來酸(0.33g)加入到羅格列酮(1.0g)在丙-2-醇(20ml)中的懸浮液中。混合物在60℃的油浴溫度下攪拌25分鐘，然后冷卻至21℃并在21℃攪拌2小時。過濾收集白色固體，用IPA(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥10分鐘，得到白色固體形式的產物(1.24g)。
多晶型純度＞95％。
實施例18在21℃下，在氬氣下，將馬來酸(0.35g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS(10ml)和甲苯(25ml)混合物中的懸浮液中。反應混合物在55℃的油浴溫度下加熱30分鐘，然后冷卻至21℃并在21℃攪拌17小時。過濾收集白色固體，用甲苯(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥10分鐘，得到白色固體形式的產物(0.91g)。
多晶型純度＞95％。
實施例19在21℃下，在氬氣中，將馬來酸(0.33g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS∶碳酸二甲酯(5ml∶5ml)的預混合溶劑中的懸浮液中。反應混合物在55℃的油浴溫度下加熱20分鐘，然后冷卻至21℃并在21℃攪拌3小時。過濾收集白色固體，用IMS(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產物(0.69g)。
多晶型純度約95％。
實施例20在21℃下，將馬來酸(0.32g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在丙酮(20ml)中的懸浮液中。反應混合物在回流下攪拌30分鐘，然后攪拌下冷卻至21℃。30分鐘后觀察到結晶。反應在21℃下再攪拌16小時。過濾收集白色固體，用丙酮(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥30分鐘，得到白色固體形式的產物(0.9g)。
多晶型純度＞95％。
實施例21將在丙酮(30ml)中的羅格列酮馬來酸鹽(4型多晶型物1.0g)在回流下加熱20分鐘。過濾該熱澄清溶液，然后攪拌下冷卻至21℃。1小時55分鐘后觀察到結晶，再繼續攪拌19小時。過濾收集白色固體，然后在真空中在五氧化二磷上在21℃干燥2小時，得到白色固體形式的白色產物(0.51g)。
多晶型純度＞95％。
C部分使用合適的晶種材料制備基本上不含其它多晶型物的化合物1的方法實施例22將馬來酸(0.33g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS(30ml)中的懸浮液中。反應混合物在60℃的油浴溫度下22分鐘。過濾熱溶液，然后用實施例8的產物(40mg)引晶，接著在21℃下攪拌2小時。過濾收集白色固體，用IMS(10ml)洗滌，接著在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的所需產物(0.79g)。
實施例23在工業用甲醇變性酒精(75mL)中，在氮氣中，將羅格列酮(7.5g)和馬來酸(2.55g)的混合物加熱至70℃。30分鐘后，在氮氣壓下，通過串聯過濾器將所述透明溶液轉入到一個預熱容器中。攪拌下將所述溶液再加熱至70℃，然后冷卻至55℃，接著用化合物1(0.3g，如實施例4B中所制備)引晶。混合物冷卻至20℃并攪拌1小時。過濾產物，用工業用甲醇變性酒精洗滌，干燥，得到化合物1(8.66g，85％)。
實施例24將馬來酸(0.33g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS(30ml)中的懸浮液中。反應混合物在60℃的油浴溫度下攪拌30分鐘。過濾熱溶液，然后用實施例10的產物(40mg)引晶，并在21℃下攪拌2小時。過濾收集白色固體，用IMS(10ml)洗滌，接著在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產物(0.84g)。
權利要求
1.一種制備大體上不含任何其它多晶型的羅格列酮馬來酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來酸鹽在具有合適介電常數的溶劑或溶劑混合物中結晶，從而提供大體上不含任何其它多晶型的化合物1。
2.一種制備大體上不含其它多晶型物的羅格列酮馬來酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來酸鹽從介電常數小于21的溶劑中或其中至少一種溶劑的介電常數小于21的溶劑混合物中進行結晶。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述的溶劑選自苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基異丁基酮、正丁醇、丙-2-醇、甲苯、碳酸二甲酯，或四氫呋喃或其混合物。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述的結晶溶劑是選自乙酸乙酯和IMS，甲苯和IMS或碳酸二甲酯和IMS的混合物。
5.一種制備基本上不含任何其它多晶型的羅格列酮馬來酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來酸鹽在具有合適介電常數的溶劑或溶劑混合物中結晶，從而提供基本上不含任何其它多晶型的化合物1。
6.一種制備基本上不含羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來酸鹽從溶劑或溶劑混合物中進行結晶，其中所述的溶劑或至少一種溶劑的介電常數小于14。
7.根據權利要求6所述的制備基本上不含羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來酸鹽從介電常數小于14的溶劑或溶劑混合物中進行結晶。
8.根據權利要求6或權利要求7所述的方法，其中所述溶劑的介電常數大于2.8并小于14。
9.根據權利要求5-8中任一項所述的方法，其中所述的溶劑是四氫呋喃。
10.一種制備化合物1的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來酸鹽在介電常數＞21的合適溶劑中的溶液用根據權利要求5-9中任一項所述的方法制得的基本上不含其它多晶型的化合物1進行引晶。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的溶劑是變性乙醇。
12.通過權利要求5-9中任一項的方法制備的基本上不含其它多晶型物的化合物1的用途，其在制備基本上不含羅格列酮馬來酸鹽的其它多晶型物的化合物1的結晶方法中作為晶種材料。
13.一種制備基本上不含羅格列酮馬來酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，所述方法包括從選自苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、碳酸二甲酯、甲基異丁基酮、四氫呋喃，或乙酸乙酯和變性乙醇(IMS)的混合物的溶劑或溶劑混合物中對羅格列酮馬來酸鹽結晶。
全文摘要
一種制備羅格列酮馬來酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，以及一種在制備化合物1的結晶方法中制備化合物1的方法，其中所制得的化合物1的多晶型純度適合于作為晶種材料使用。
文檔編號C07D417/12GK1768057SQ200480008391
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月25日 優先權日2003年3月28日
發明者安德魯·S·克雷格, 羅伯特·G·吉勒斯, 何鑑庭, 邁克爾·J·薩斯 申請人:葛蘭素集團有限公司