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用作類胰蛋白酶抑制劑的芳基甲胺衍生物的制作方法

文檔(dang)序號:3585604閱讀(du):464來源:國知局
專利名稱:用作類胰蛋白酶抑制劑的芳基甲胺衍生物的制作方法
技術領域
本發明涉及取代的芳基甲胺、它們的制備、含有這些化合物的藥物組合物和它們在疾病狀態治療中的藥物用途,這些疾病狀態能夠被類胰蛋白酶的抑制作用所調節。
背景技術
類胰蛋白酶貯存在肥大細胞分泌性顆粒中,是人肥大細胞的主要分泌性蛋白酶。類胰蛋白酶已經牽涉在各種生物學過程中,包括血管舒張性與支氣管松弛性神經肽的降解作用(Caughey等,J.Pharmacol.Exp.Ther.(藥理學與實驗治療學雜志),1988,244,p.133-137;Franconi等,J.Pharmacol.Exp.Ther.(藥理學與實驗治療學雜志),1988,248,p.947-951;Tam等,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(美國呼吸細胞分子生物學雜志),1990,3,p.27-32)和支氣管對組胺的反應性的調節作用(Sekizawa等,J.Clin.Invest.(臨床檢查雜志),1989,83,p.175-179)。其結果是,類胰蛋白酶可以用作抗炎劑(K Rice,P.A.Sprengler,Current Opinion in DrugDiscovery and Development(藥物發現與開發中的流行觀點),1999,2(5),p.463-474),特別是在慢性哮喘的治療中(M.Q.Zhang,H.Timmerman,Mediators Inflamm.(炎癥介質),1997,112,p.311-317),還可以用于治療或預防變應性鼻炎(S.J.Wilson等,Clin.Exp.Allergy(臨床與實驗變態反應),1998,28,p.220-227)、炎性腸疾病(S.C.Bischoff等,Histopathology(病理組織學),1996,28,p.1-13)、牛皮癬(A.Naukkarinen等,Arch.Dermatol.Res.(皮膚病學研究文獻),1993,285,p.341-346)、結膜炎(A.A.Irani等,J.Allergy Clin.Immunol.(變態反應與臨床免疫學雜志),1990,86,p.34-40)、特應性皮炎(A.Jarvikallio等,Br.J.Dermatol.(英國皮膚病學雜志),1997,136,p.871-877)、類風溫性關節炎(L.C.Tetlow等,Ann.Rheum.Dis.(類風濕疾病年鑒),1998,54,p.549-555)、骨關節炎(M.G.Buckley等,J.Pathol.(病理學雜志),1998,186,p.67-74)、痛風性關節炎、類風濕性脊椎炎和關節軟骨破壞性疾病。
另外,已經顯示類胰蛋白酶是有力的成纖維細胞有絲分裂原,提示它牽涉哮喘和間質性肺疾病中的肺纖維變性(Ruoss等,J.Clin.Invest.(臨床檢查雜志),1991,88,p.493-499)。因此,類胰蛋白酶抑制劑可以用于治療或預防纖維變性癥(J.A.Cairns和A.F.Walls,J.Clin.Invest.(臨床檢查雜志),1997,99,p.1313-1321),例如纖維變性、硬皮病、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、神經纖維瘤和肥大性瘢痕。
另外,類胰蛋白酶抑制劑可以用于治療或預防心肌梗塞、中風、絞痛和其他動脈粥樣硬化斑破裂的后果(M.Jeziorska等,J.Pathol.(病理學雜志),1997,182,p.115-122)。還已經發現類胰蛋白酶激活前溶基質素,后者反過來激活膠原酶,從而分別引發軟骨和牙周結締組織的破壞。因此,類胰蛋白酶抑制劑可以用于治療或預防關節炎、牙周疾病、糖尿病性視網膜病和腫瘤生長(W.J.Beil等,Exp.Hematol.(實驗血液學),(1998)26,p.158-169)。而且,類胰蛋白酶抑制劑還可以用于治療過敏癥(L.B.Schwarz等,J.Clin.Invest.(臨床檢查雜志),1995,96,p.2702-2710)、多發性硬化(M.Steinhoff等,Nat.Med.(天然醫藥)(N.Y.),2000,6(2),p.151-158)、消化性潰瘍和合胞體病毒感染。
肥大細胞介導的炎性病癥、特別是哮喘逐漸引起公眾對健康的關注。哮喘經常是以氣管和支氣管對免疫特異性變應原和一般性化學或物理刺激物的過度反應性的進行性發展為特征的,這引起慢性炎癥的發作。含有IgE受體的白細胞、尤其是肥大細胞和嗜堿細胞存在于上皮中,位于支氣管平滑肌組織的下面。這些白細胞最初通過所吸入的特異性抗原與IgE受體的結合而變為活化的,然后釋放大量化學介質。例如,肥大細胞的脫粒引起蛋白聚糖、過氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、類胰蛋白酶和胃促胰酶的釋放,這導致細支氣管的收縮。
因此,所需要的是一組新穎的和有用的化合物,它們具有寶貴的藥學性質,特別是抑制類胰蛋白酶的能力。這類化合物容易在治療患者中具有實用性,患者的病癥能夠被類胰蛋白酶抑制劑的給藥所改善,例如肥大細胞介導的炎性病癥、炎癥和與血管舒張性與支氣管松弛性神經肽的降解作用有關的疾病或障礙。這類病癥的具體實例如下所述。
本文對任何參考文獻的引用應當不被解釋為承認這樣的參考文獻可以用作本申請的現有技術。

發明內容
泛言之,本發明延及式(I)化合物 以便Ar是芳基或雜芳基, 基團位于芳基上 基團的β位,其中 是單鍵或雙鍵;R1和R2各自獨立地是氫或低級烷基;R3是芳基、芳基鏈烯基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環烯基、與碳連接的雜環烷基或可選被一個或更多基團取代的烷基,所述基團選自羥基、烷氧基、烷氧基碳酰氨基、環烷基、雜環烷基、R6、-OR6、-S(O)mR6或-C(=O)-R6;R4是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氰基、鹵代、羥基、-C(=O)-NY1Y2或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、羥基、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R5是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵代、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳基烷氧基、羥基、三氟甲基、-C(=O)-NY1Y2、-NY1Y2、-Z1-C2-6亞烷基-R7或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R6是芳基或雜芳基;R7是羥基、烷氧基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2;R8是氫或低級烷基;Y1和Y2獨立地是氫、鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環烷基;或者基團-NY1Y2可以構成環狀的胺;Z1是O、S(O)m或NR8;m是0或整數1至2;n是0或整數1至4;所述化合物的N-氧化物、所述化合物的前體藥物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的水合物。
此外,本發明延及式(Ia)化合物 其中 是單鍵或雙鍵;R1和R2各自獨立地是氫或低級烷基;R3是芳基、芳基鏈烯基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環烯基、與碳連接的雜環烷基或可選被一個或更多基團取代的烷基,所述基團選自羥基、烷氧基、烷氧基碳酰氨基、環烷基、雜環烷基、R6、-OR6、-S(O)mR6或-C(=O)-R6;R4是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氰基、鹵基、羥基、-C(=O)-NY1Y2或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、羥基、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R5是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵基、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳基烷氧基、羥基、三氟甲基、-C(=O)-NY1Y2、-NY1Y2、-Z1-C2-6亞烷基-R7或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R6是芳基或雜芳基;R7是羥基、烷氧基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2;R8是氫或低級烷基;Y1和Y2獨立地是氫、鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環烷基;或者基團-NY1Y2可以構成環狀的胺;Z1是O、S(O)m或NR8;m是0或整數1至2;n是0或整數1至4;和相應的N-氧化物和它們的前體藥物;這類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)和它們的N-氧化物和前體藥物。
在另一種實施方式中,本發明延及式(Ib)化合物 其中R3是芳基、芳基鏈烯基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環烯基、與碳連接的雜環烷基或可選被一個或更多基團取代的烷基,所述基團選自羥基、烷氧基、烷氧基碳酰氨基、環烷基、雜環烷基、R6、-OR6、-S(O)mR6或-C(=O)-R6;R4是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氰基、鹵素、羥基、-C(=O)-NY1Y2或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、羥基、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R5是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳基烷氧基、羥基、三氟甲基、-C(=O)-NY1Y2、-NY1Y2、-Z1-C2-6亞烷基-R7或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;和相應的所述化合物的N-氧化物、所述化合物的前體藥物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化合物的溶劑化物、N-氧化物和前體藥物。
這類化合物的具體實例如下所述。
此外,本發明延及藥物組合物,包含如上所述的本發明化合物和其藥學上可接受的載體。可用于本發明的大量藥物載體實例如下所述。
另外,本發明延及用于治療患有能夠被類胰蛋白酶抑制劑給藥所改善的病癥的患者的方法,該方法包括給以有效量的本發明化合物。能夠用本發明化合物治療的病癥實例包括但肯定不限于炎性疾病,例如關節炎癥、關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬性關節炎和其他慢性炎性關節疾病。能夠用本發明方法治療的其他病癥實例包括關節軟骨破壞性疾病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎性腸疾病、哮喘、變應性鼻炎、間質性肺疾病、纖維變性、硬皮病、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、神經纖維瘤、肥大性瘢痕,各種皮膚病學病癥,例如特應性皮炎和牛皮癬,心肌梗塞、中風、絞痛和其他動脈粥樣硬化斑破裂的后果,以及牙周疾病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏癥、多發性硬化、消化性潰瘍和合胞體病毒感染,以及其他等等。
在具體的實施方式中,本發明延及治療哮喘患者的方法,包括對該患者給以有效量的本發明化合物。
在另一種實施方式中,本發明延及治療關節炎癥患者的方法,包括對該患者給以有效量的本發明化合物。
另外,本發明延及藥物,包含本發明化合物和選自β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑的第二種化合物,和可藥用載體。能夠用這樣的藥物組合物治療的具體炎性疾病包括、但不限于哮喘。
另外,本發明涉及治療炎性疾病的患者的方法,包括向患者給予本發明化合物和選自β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑的第二種化合物。
在這樣一種本發明方法中,本發明化合物可以在第二種化合物之前對患者給藥、第二種化合物可以在本發明化合物之前對患者給藥、或者本發明化合物與第二種化合物可以并行給藥。可用于本發明方法的腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑的具體實例如下所述。
因此,主要目的是提供具有抗類胰蛋白酶活性的化合物。這類化合物可以容易用于治療能夠被類胰蛋白酶抑制劑的給藥所改善的病癥。
本發明的另一個目的是提供藥物組合物,用于治療能夠被類胰蛋白酶抑制劑的給藥所改善的病癥。
本發明還有一個目的是提供藥物組合物,包含本發明的化合物。
參照下列詳細說明將更好地領會本發明的這些和其他方面。
詳細說明如上所用和遍及本說明書和權利要求書的下列術語應當被理解為具有下列含義,另有指定除外本文所用的術語“本發明的化合物”和等價表達方式意味著涵蓋如前文所述的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物,該表達方式包括前體藥物、藥學上可接受的鹽和溶劑化物,例如水合物,如果上下文允許這樣的話。類似地,對中間體的引用無論它們本身被要求保護與否都意味著涵蓋它們的鹽和溶劑化物,如果上下文允許這樣的話。為清楚起見,有時在文中指出在上下文允許時的特定情況,但是這些情況僅僅是說明性的,不打算排除在上下文允許時的其他情況。
本文所用的術語“治療”包括既定病癥的預防性療法以及治療。
“患者”包括人和其他哺乳動物。
“有效量”意味著描述本發明化合物有效抑制類胰蛋白酶、從而產生所需治療效果的量。
“酰基”表示H-CO-或烷基-CO-,其中烷基是如本文所述的。
“酰基氨基”是酰基-NH-,其中酰基是如本文所述的。
“鏈烯基”表示含有碳-碳雙鍵的脂族烴基,它可以是直鏈或支鏈的,在鏈中具有約2至約15個碳原子。優選的鏈烯基在鏈中具有2至約12個碳原子;更優選地在鏈中具有約2至約4個碳原子。這里所用的和遍及本文的“支鏈”意味著一個或更多低級烷基、例如甲基、乙基或丙基連接在直鏈上,這里為鏈烯基的直鏈。“低級鏈烯基”表示在鏈中具有約2至約4個碳原子,鏈可以是直鏈或支鏈的。示范性鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷氧基”表示烷基-O-,其中烷基是如本文所述的。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧羰基”表示烷基-O-C(=O)-,其中烷基是如本文所述的。示范性烷氧羰基包括甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基”除非另有指定,表示脂族烴基,它可以是直鏈或支鏈的,在鏈中具有約1至約15個碳原子,可選地被烷氧基或一個或更多鹵原子取代。具體的烷基具有1至約6個碳原子。“低級烷基”作為低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基或低級烷基磺酰基的一組或一部分除非另有指定,表示脂族烴基,它可以是直鏈或支鏈的,在鏈中具有約1至約4個碳原子。示范性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。
“烷基碳酰氨基”表示烷基-C(=O)-NH-,其中烷基是如本文所述的。示范性烷基碳酰氨基包括乙酰氨基和丙酰氨基。
“亞烷基”表示從直鏈或支鏈烷基衍生的脂族二價原子團,其中烷基是如本文所述的。示范性亞烷基原子團包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“亞烷二氧基”表示-O-烷基-O-,其中烷基是如上所定義的。示范性亞烷二氧基包括亞甲二氧基和亞乙二氧基。
“烷基亞磺酰基”表示烷基-SO-,其中烷基是如前面所述的。優選的烷基亞磺酰基是其中烷基是C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰基”表示烷基-SO2-,其中烷基是如前面所述的。優選的烷基磺酰基是其中烷基是C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰氨基”表示烷基-SO2-NH-,其中烷基是如本文所述的。示范性烷基磺酰氨基包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基。
“烷硫基”表示烷基-S-,其中烷基是如前面所述的。示范性烷硫基包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
“炔基”表示含有碳-碳叁鍵的脂族烴基,它可以是直鏈或支鏈的,在鏈中具有約2至約15個碳原子。優選的炔基在鏈中具有2至約12個碳原子;更優選地在鏈中具有約2至約4個碳原子。示范性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。
“芳酰基”表示芳基-CO-,其中芳基是如本文所述的。示范性芳酰基包括苯甲酰基和1-與2-萘甲酰基。
“芳酰氨基”是芳酰基-NH-,其中芳酰基是如前面所定義的。
“芳基”作為基團的一組或一部分表示(i)約6至約14個碳原子的可選被取代的單環或多環芳族碳環部分,例如苯基或萘基;或(ii)可選被取代的部分飽和的多環芳族碳環部分,其中芳基和環烷基或環烯基稠合在一起,構成環狀結構,例如四氫萘基、茚基或二氫茚基環。芳基可以被一個或更多可以相同或不同的芳基取代基取代,其中“芳基取代基”例如包括酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧羰基、亞烷二氧基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰氨基、芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳基烷氧羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基烷基、芳氧羰基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基、氰基、鹵代、雜芳酰基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷氧基、雜芳酰氨基》、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、羥基、硝基、三氟甲基、-NY1Y2、-CONY1Y2、-SO2NY1Y2、-Z2-C2-6亞烷基-NY1Y2(其中Z2是O、NR8或S(O)m)、-NY1-C(=O)烷基、-NY1-SO2烷基或可選被烷氧基、芳酰基、芳基、芳氧基、雜芳基、羥基或-NY1Y2取代的烷基。
“芳基鏈烯基”表示芳基-鏈烯基-,其中芳基和鏈烯基是如前面所述的。優選的芳基鏈烯基含有低級鏈烯基部分。示范性芳基鏈烯基包括苯乙烯基和苯基烯丙基。
“芳基烷基”表示芳基-烷基-,其中芳基和烷基部分是如前面所述的。優選的芳基烷基含有C1-4烷基部分。示范性芳基烷基包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”表示芳基烷基-O-,其中芳基烷基是如前面所述的。示范性芳基烷氧基包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烷氧羰基”表示芳基烷基-O-CO-,其中芳基烷基是如前面所述的。示范性芳基烷氧羰基是芐氧羰基。
“芳基烷硫基”表示芳基烷基-S-,其中芳基烷基是如前面所述的。示范性芳基烷硫基是芐硫基。
“芳基炔基”表示芳基-炔基-,其中芳基和炔基是如前面所述的。示范性芳基炔基包括苯乙炔基和3-苯基丁-2-炔基。
“芳氧基”表示芳基-O-,其中芳基是如前面所述的。示范性芳氧基包括可選被取代的苯氧基和萘氧基。
“芳氧基烷基”表示芳基-O-烷基-,其中芳基和烷基是如前面所述的。示范性芳氧基烷基包括苯氧基甲基和1-或2-萘氧基甲基。
“芳氧羰基”表示芳基-O-C(=O)-,其中芳基是如前面所述的。示范性芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳基亞磺酰基”表示芳基-SO-,其中芳基是如前面所述的。
“芳基磺酰基”表示芳基-SO2-,其中芳基是如前面所述的。
“芳硫基”表示芳基-S-,其中芳基是如前面所述的。示范性芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“氮雜芳基”表示約5至約10個環成員的芳族碳環部分,其中環成員之一是氮,其他環成員選自碳、氧、硫或氮。氮雜芳基的實例包括苯并咪唑基、咪唑基、異喹啉基、異噁唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基和噻唑基。
“環狀的胺”表示3至8元單環環烷基環系,其中環碳原子之一被氮代替,并且它(i)可以可選地含有另外的雜原子,選自O、S或NY3(其中Y3是氫、烷基、芳基烷基和芳基),(ii)可以與另外的芳基或雜芳基環稠合,構成二環環系。示范性環狀的胺包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、二氫吲哚和二氫吡咯并[1,2-α]吡啶(pyrindoline)。
“環烯基”表示含有至少一條碳-碳雙鍵的環烷基。示范性單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
“環烷基”表示約3至約10個碳原子的飽和單環或二環環系,可選地被氧代、烷基、芳基或-C(=O)-NY1Y2取代。示范性單環環烷基環包括C3-8環烷基環,例如環丙基、環戊基、環己基和環庚基。
“環烷基烷基”表示環烷基-烷基-,其中環烷基和烷基部分是如前面所述的。示范性單環環烷基烷基包括環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基和環庚基甲基。
“鹵代”或“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優選為氟或氯。
“雜芳酰基”表示雜芳基-C(=O)-,其中雜芳基是如本文所述的。示范性基團包括吡啶羰基。
“雜芳酰氨基”表示雜芳酰基-NH-,其中雜芳基部分是如前面所述的。
“雜芳基”作為基團的一組或一部分表示(i)約5至約10個環成員的可選被取代的芳族單環或多環有機部分,其中一個或更多環成員是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫(這類基團的實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基,可選地被一個或更多如上所定義的芳基取代基取代);(ii)可選被取代的部分飽和的多環雜碳環部分,其中雜芳基和環烷基或環烯基稠合在一起,構成環狀結構(這類基團的實例包括吡咯并二氫茚基(pyrindanyl))。可選的取代基包括一個或更多如上所定義的“芳基取代基”。
“亞芳基”表示從如本文所定義的芳基衍生的可選被取代的二價原子團。示范性亞芳基包括可選被取代的亞苯基、亞萘基和亞二氫茚基。適合的取代基包括一個或更多如上所定義的“芳基取代基”,特別是鹵素、甲基或甲氧基。
“亞雜芳基”表示從如下所定義的雜芳基衍生的二價原子團。
“雜芳基鏈烯基”表示雜芳基-鏈烯基-,其中雜芳基和鏈烯基部分是如前面所述的。優選的雜芳基鏈烯基含有低級鏈烯基部分。示范性雜芳基鏈烯基包括吡啶基乙烯基和吡啶基烯丙基。
“雜芳基烷基”表示雜芳基-烷基-,其中雜芳基和烷基部分是如前面所述的。優選的雜芳基烷基含有C1-4烷基部分。示范性雜芳基烷基包括吡啶基甲基。
“雜芳基烷氧基”表示雜芳基烷基-O-,其中雜芳基烷基是如前面所述的。示范性雜芳基烷氧基包括可選被取代的吡啶基甲氧基。
“雜芳基炔基”表示雜芳基-炔基-,其中雜芳基和炔基部分是如前面所述的。示范性雜芳基炔基包括吡啶基乙炔基和3-吡啶基丁-2-炔基。
“雜芳氧基”表示雜芳基-O-,其中雜芳基是如前面所述的。示范性雜芳氧基包括可選被取代的吡啶氧基。
“雜芳氧基烷基”表示雜芳基-O-烷基-,其中雜芳基和烷基是如前面所述的。示范性雜芳氧基烷基包括吡啶氧基甲基和2-、3-或4-喹啉氧基甲基。
“雜環烯基”表示約3至7個環成員的環烯基,它含有一個或更多雜原子,選自O、S或NY4(其中Y4是氫、烷基、芳基、芳基烷基和烷氧羰基)。示范性雜環烯基包括1,2,3,6-四氫吡啶。
“雜環烷基”表示(i)約3至7個環成員的環烷基,它含有一個或更多雜原子,選自O、S或NY4(其中Y4是氫、烷基、芳基、芳基烷基和烷氧羰基),并且可以可選地被氧代取代(這類基團的實例包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫吡喃基和四氫噻吩基);(ii)可選被取代的部分飽和的多環雜碳環部分,其中一個或更多芳基(或雜芳基)環和約3至7個環成員的環烷基(它含有一個或更多雜原子,選自O、S或NY4,并且可以可選地被氧代取代)稠合在一起,構成環狀結構(這類基團的實例包括苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基和二氫吡咯并[1,2-α]吡啶基)。
“雜環烷基烷基”表示雜環烷基-烷基-,其中雜環烷基和烷基部分是如前面所述的。
“雜環烷基烷氧基”表示雜環烷基-烷基-O-,其中雜環烷基和烷基部分是如前面所述的。
“雜環烷氧基”表示雜環烷基-O-,其中雜環烷基是如前面所述的。
“前體藥物”表示這樣一種化合物,它適合于對患者給藥,沒有不適當的毒性、刺激作用、變態反應等,并且體內可被代謝(例如水解)轉化為本發明的化合物,包括其N-氧化物。詳盡的討論參見T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前體藥物新穎的釋放系統),A.C.S.Symposium Series第14卷;EdwardB.Roche編Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆載體),American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987,二者結合在此作為參考文獻。例如,含有羥基的本發明化合物的酯可以被體內水解轉化為母體分子。作為替代選擇,含有羧基的本發明化合物的酯可以被體內水解轉化為母體分子。
適合的含有羥基的本發明化合物的酯例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對-甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
尤其有用的一類含有羥基的本發明化合物的酯可以從選自Bundgaard等,J.Med.Chem.(醫藥化學雜志),1989,32,p.2503-2507所述的酸部分生成,包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯,例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯,其中兩個烷基可以連接在一起和/或被氧原子或可選被取代的氮原子、例如烷基化氮原子所中斷,更尤其為(嗎啉代-甲基)苯甲酸酯,例如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯甲酸酯,和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯,例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
適合的含有羧基的本發明化合物的酯例如F.J.Leinweber,DrugMetab.Res.(藥物代謝研究),1987,18,p.379所述。
本發明的化合物是堿性的,這樣的化合物可用其游離堿的形式或藥學上可接受的酸加成鹽的形式。
酸加成鹽更加方便使用;在實踐中,鹽形式的用途本來相當于游離堿形式的用途。能夠用于制備酸加成鹽的酸優選地包括在與游離堿結合后生成藥學上可接受的鹽的那些,也就是這樣的鹽,其陰離子在鹽的藥物劑量下對患者是無毒的,以便游離堿所固有的有益抑制效果不被可歸于陰離子的副作用所破壞。盡管所述堿性化合物的藥學上可接受的鹽是優選的,不過所有酸加成鹽都可用作游離堿形式的來源,即使特定的鹽本身僅被需要作為中間產物,例如當僅僅出于純化和鑒別的目的而生成該鹽時,或者當在通過離子交換工藝制備藥學上可接受的鹽中用作中間體時。本發明范圍內藥學上可接受的鹽包括從無機酸和有機酸衍生的那些,包括氫鹵酸鹽(例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽)、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二-對-甲苯甲酰酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
除了本身可用作活性化合物以外,本發明化合物的鹽還可用于化合物純化的目的,例如通過本領域技術人員熟知的技術,利用鹽與母體化合物、副產物和/或原料之間的溶解度差異進行純化。
參照上式(Ia),下面是具體與優選的基團R1可以具體地代表氫。
R2可以具體地代表氫。
R3可以具體地代表芳基,例如可選被取代的苯基或可選被取代的萘基,尤其是取代的苯基。示范性可選的取代基包括一個或更多鹵原子或被芳基取代的烷基、被芳氧基取代的烷基、被芳酰基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基或芳基烷氧基,其中芳基或雜芳基可以進一步被一個或更多芳基取代基取代。
R3還可以具體地代表雜芳基,例如可選被取代的吡啶基、可選被取代的喹啉基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吲哚基,尤其是取代的噻吩基、取代的吡啶基或吲哚基。示范性可選的取代基包括被芳基取代的烷基、被芳氧基取代的烷基、被芳酰基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基、芳基炔基、雜芳基炔基、雜芳基、芳基鏈烯基或芳基烷氧基,其中芳基或雜芳基可以進一步被一個或更多芳基取代基取代。
R4可以具體地代表氫。
R4還可以具體地代表氰基,尤其當與叔環碳原子連接時。
R5可以具體地代表氫。
R5還可以具體地代表低級烷基(例如甲基)或鹵原子(例如氟)。
可以具體地代表單鍵。
n可以具體地代表2。
所要理解的是,本發明覆蓋本文所涉及的具體與優選的基團的所有適當組合。
具體的一組本發明化合物是式(Ib)化合物 其中R3、R4和R5是如上文所定義的,和對應的N-氧化物和它們的前體藥物;和這類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)和它們的N-氧化物和前體藥物。
優選這樣的式(Ib)化合物,其中R3代表芳基,例如可選被取代的苯基或可選被取代的萘基,尤其是取代的苯基。優選的可選的取代基包括一個或更多鹵原子或被芳基取代的烷基或被雜芳基取代的烷基,其中芳基或雜芳基可以進一步被一個或更多芳基取代基取代。R3尤其代表二氯苯基(例如3,4-二氯苯基)、苯基C1-3烷基苯基(例如苯乙基)、羥基苯基C1-3烷基苯基(例如4-羥基苯基乙基苯基)和氨基吡啶基C1-3烷基苯基(例如(4-氨基-吡啶-3-基)乙基苯基)。
優選這樣的式(Ib)化合物,其中R3代表雜芳基,例如可選被取代的吡啶基、可選被取代的喹啉基、可選被取代的噻吩基、可選被取代的呋喃基或可選被取代的吲哚基,尤其是取代的噻吩基、取代的吡啶基或吲哚基。優選的可選的取代基包括被芳基取代的烷基或被雜芳基取代的烷基,其中芳基或雜芳基可以進一步被一個或更多芳基取代基取代。R3尤其代表苯基C1-3烷基吡啶基(例如5-苯乙基-吡啶-3-基)、苯基C1-3烷基噻吩基(例如5-苯乙基-噻吩-2-基)和吲哚基(例如吲哚-6-基)。
優選這樣的式(Ib)化合物,其中R4代表氫。
還優選這樣的式(Ib)化合物,其中R4代表氰基。R4優選地連接在哌啶環的4位。
優選這樣的式(Ib)化合物,其中R5代表氫。
還優選這樣的式(Ib)化合物,其中R5代表低級烷基(例如甲基)或鹵代(例如氟)。R5優選地連接在苯基環上-CH2NH2的對位。
優選的一組本發明化合物是這樣的式(Ib)化合物,其中R3是取代的苯基(尤其是3,4-二氯苯基、苯乙基、4-羥基苯基乙基苯基和(4-氨基吡啶-3-基)乙基苯基)或可選被取代的雜芳基(尤其是5-苯乙基-吡啶-3-基、5-苯乙基-噻吩-2-基或吲哚-6-基);R4是氫或連接在哌啶環4位的氰基;R5是氫或連接在苯基環上-CH2NH2的對位的低級烷基(例如甲基)或鹵代(例如氟);和對應的N-氧化物和它們的前體藥物;和這類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)和它們的N-氧化物和前體藥物。
具體的本發明化合物選自這樣生成的化合物,連接表1所示片段(A1至A10)之一的碳原子(C*)與表2所示片段(B1至B12)之一的碳原子(C*),再連接表2所示片段(B1至B12)之一的氮原子(N*)與表3所示酸性片段(C1至C103)之一的碳原子(C*)。
表1
表2
表3 特別優選的片段“A”、“B”和“C”實例如下表4所述表4A1-B1-C1 A1-B1-C2 A1-B1-C3 A1-B1-C4 A1-B1-C5 A1-B1-C6A1-B1-C7 A1-B1-C8 A1-B1-C9 A1-B1-C10A1-B1-C11A1-B1-C12A1-B1-C13A1-B1-C14A1-B1-C15A1-B1-C16A1-B1-C17A1-B1-C18A1-B1-C19A1-B1-C20A1-B1-C21A1-B1-C22A1-B1-C23A1-B1-C24A1-B1-C25A1-B1-C26A1-B1-C27A1-B1-C28A1-B1-C29A1-B1-C30A1-B1-C31A1-B1-C32A1-B1-C33A1-B1-C34A1-B1-C35A1-B1-C36A1-B1-C37A1-B1-C38A1-B1-C39A1-B1-C40A1-B1-C41A1-B1-C42A1-B1-C43A1-B1-C44A1-B1-C45A1-B1-C46A1-B1-C47A1-B1-C48A1-B1-C49A1-B1-C50A1-B1-C51A1-B1-C52A1-B1-C53A1-B1-C54A1-B1-C55A1-B1-C56A1-B1-C57A1-B1-C58A1-B1-C59A1-B1-C60A1-B1-C61A1-B1-C62A1-B1-C63A1-B1-C64A1-B1-C65A1-B1-C66A1-B1-C67A1-B1-C68A1-B1-C69A1-B1-C70A1-B1-C71A1-B1-C72A1-B1-C73A1-B1-C74A1-B1-C75A1-B1-C76A1-B1-C77A1-B1-C78A1-B1-C79A1-B1-C80A1-B1-C81A1-B1-C82A1-B1-C83A1-B1-C84A1-B1-C85A1-B1-C86A1-B1-C87A1-B1-C88A1-B1-C89A1-B1-C90A1-B1-C91A1-B1-C92A1-B1-C93A1-B1-C94A1-B1-C95A1-B1-C96A1-B1-C97A1-B1-C98A1-B1-C99A1-B1-C100 A1-B1-C101 A1-B1-c102A1-B1-C103 A1-B1-C104 A1-B1-C105 A1-B1-C106 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優選的本發明化合物選自3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-[1-(3-苯乙基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-{1-[3-(4-羥基苯基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺;3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺;3-[1-(5-苯乙基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-甲基-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-[1-(吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈;[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(3,4-二氯苯基)甲酮;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-甲硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲硫基-6,7-二氫-苯并[c]噻吩-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-乙硫基-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-丙硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-異丙硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-苯并[b]噻吩-2-基-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(6-氯-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽;(3R,4S)與(3S,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽;3-[1-(5-苯乙炔基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽;4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸(3,4-二氯苯基)-酰胺三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-甲酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5,6-二氫-吡啶-3-基)-甲酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-溴-4-氟-苯基)-甲酮;(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-溴-5-碘-苯基)-甲酮;(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-苯基-丙烯酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-環己基-丙-1-酮;和相應的N-氧化物和它們的前體藥物;和這類化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)和它們的N-氧化物和前體藥物。
藥物組合物正如上文所解釋的,本發明的化合物表現有用的藥理學活性,因此摻入到藥物組合物中,用于治療患有某些醫學障礙的患者。因此按照進一步的方面,本發明提供用在療法中的本發明化合物和含有本發明化合物的藥物組合物,其中本發明的藥物組合物包含本發明的化合物和其藥學上可接受的載體。本文所用的術語“藥學上可接受的”優選地表示經過政府、特別是聯邦政府或州政府的正規機構批準的,或者列在美國藥典或另一種公認的藥典中的,用于動物,更特別是人。適合的藥物載體描述在E.W.Martin的Remington’s Pharmaceutical Science(Remington氏藥物科學)中。
根據本發明的藥物組合物可以按照慣用方法制備,使用一種或更多藥學上可接受的助劑或賦形劑。助劑尤其包括稀釋劑、無菌水性介質和各種無毒的有機溶劑。組合物可以是片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、水溶液或懸液、可注射溶液、酏劑或糖漿劑的劑型,并且可以含有一種或更多選自甜味劑、矯味劑、著色劑或穩定劑的試劑,目的是得到藥學上可接受的制劑。載體的選擇和載體中活性物質的含量一般按照活性化合物的溶解度與化學性質、具體的給藥方式和在藥學實踐中所要觀察的項目加以確定。例如,為了制備片劑,可以使用賦形劑,例如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣,和崩解劑,例如淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽,以及潤滑劑,例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石。為了制備膠囊劑,使用乳糖和高分子聚乙二醇是有利的。當使用水懸液時,它們可以含有乳化劑或促進懸浮的試劑。還可以使用稀釋劑,例如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。這類藥學上可接受的載體還可以是無菌的水和油,包括石油、動物油、植物油或合成來源的油,例如椰子油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當藥物組合物靜脈內給藥時,水是優選的載體。還可以采用鹽水溶液和葡萄糖與甘油水溶液作為液體載體,特別是用于可注射溶液。適合的藥物賦形劑包括甘露糖醇、人血清白蛋白(HSA)、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、碳酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、無水脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。這些組合物可以采取溶液、懸液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋制劑等劑型。
自然地,本發明的藥物組合物將含有診斷或治療有效量的活性化合物以及適量的載體,以提供適合對患者給藥的劑型。靜脈內注射是非常有效的給藥方式,不過也可以采用其他方式,例如注射或口服、鼻或腸胃外給藥,討論如下。
治療方法按照文獻所述試驗和下文所述體外程序,本發明范圍內的化合物具有類胰蛋白酶抑制活性,這些試驗結果據信與在人和其他動物中的藥理學活性有相互關系。因此,在進一步的實施方式中,本發明提供用于治療患者的本發明化合物和含有本發明化合物的組合物,該患者患有或者易患能夠被類胰蛋白酶抑制劑的給藥所改善的病癥。例如,本發明化合物可用于治療炎性疾病,例如關節炎癥,包括關節炎、類風濕性關節炎和其他關節病癥,例如類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎和其他慢性炎性關節疾病,或關節軟骨破壞性疾病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎性腸疾病、哮喘、變應性鼻炎、間質性肺疾病、纖維變性、硬皮病、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、神經纖維瘤、肥大性瘢痕,各種皮膚病學病癥,例如特應性皮炎和牛皮癬,心肌梗塞、中風、絞痛和其他動脈粥樣硬化斑破裂的后果,以及牙周疾病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏癥、多發性硬化、消化性潰瘍和合胞體病毒感染。
本發明治療方法的特別實施方式是哮喘的治療。
本發明治療方法的另一種特別實施方式是關節炎癥的治療。
本發明治療方法的另一種特別實施方式是炎性腸疾病的治療。
按照本發明的進一步特征,提供了人或動物患者的治療方法,該患者患有或者易患能夠被類胰蛋白酶抑制劑的給藥所改善的病癥,例如上文所述的病癥,該方法包括有效量的本發明化合物或含有本發明化合物的組合物對患者給藥。“有效量”意味著描述本發明化合物有效抑制類胰蛋白酶、從而產生所需治療效果的量。
聯合療法正如上面所解釋的,根據所治療的疾病,可以采用其他藥學上的活性試劑與本發明化合物的組合。例如,在哮喘的治療中,可以包括β-腎上腺素能激動劑,例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或普瑞那林(prenaline),還可以包括抗膽堿能劑,例如異丙托溴銨,抗炎皮質類固醇,例如倍氯米松二丙酸鹽、曲安奈德、氟尼縮松或地塞米松,和抗炎劑,例如色甘酸鈉和奈多羅米鈉。因此,本發明延及藥物組合物,包含本發明化合物和選自β-腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑的第二種化合物;和其藥學上可接受的載體。可用于該藥物組合物的具體的藥物載體是如本文所述的。
此外,本發明延及治療患有哮喘的患者的方法,包括對患者給以本發明化合物和選自β-腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑的第二種化合物。在這樣一種聯合方法中,本發明化合物可以在第二種化合物給藥之前給藥、本發明化合物可以在第二種化合物給藥之后給藥、或者本發明化合物與第二種化合物可以并行給藥。
釋放方式按照本發明,可以通過腸胃外、透粘膜(例如口、鼻、肺或直腸)或透皮方式向患者引入本發明的化合物或本發明的藥物組合物。
口服釋放本文所涵蓋的使用是口服固體劑型,一般描述在Remington’sPharmaceutical Science(Remington氏藥物科學)第18版,1990(Mack Publishing Co.Easton PA 18042)第89章中,結合在此作為參考文獻。固體劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑或糖錠、扁囊劑或小丸劑。而且,可以利用脂質體或類蛋白質包封工藝來配制本發明組合物(例如美國專利No.4,925,673所報道的類蛋白質微球體)。可以利用脂質體包封工藝,脂質體可以來源于各種聚合物(例如美國專利No.5,013,556)。可能用于治療劑的固體劑型的說明參見Marshall,K.,Modern Pharmaceutics(現代藥劑學),G.S.Banker和C.T.Rhodes編,第10章,1979,結合在此作為參考文獻。一般而言,制劑將包括本發明的化合物和惰性成分,后者可以保護不受胃環境的影響,在腸中釋放生物活性材料,即本發明的化合物。
還特別涵蓋的是本發明化合物的口服劑型。這樣一種化合物可以經過化學修飾,以便口服釋放更加有效。一般地,所述化學修飾是向組分分子本身連接至少一個部分,其中所述部分可以(a)抑制蛋白水解作用;和(b)從胃或腸攝取到血流中。還需要增加本發明化合物的整體穩定性,增加在體內的循環時間。這類部分的實例包括聚乙二醇、乙二醇與丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,1981,“Soluble Polymer-EnzymeAdducts”(可溶性聚合物-酶加合物),Enzymes as Drugs(藥用酶),Hocenberg和Roberts編,Wiley-Interscience,New York,NY,pp.367-383;Newmark等,1982,J.Appl.Biochem.(應用生物化學雜志),4185-189。其他可以使用的聚合物是聚-1,3-二氧戊環和聚-1,3,6-tioxocane。優選用于上述藥物用途的是聚乙二醇部分。
關于本發明的化合物,釋放的位置可以是胃、小腸(十二指腸、空腸或回腸)或大腸。本領域技術人員可以利用這樣的制劑,它們將不在胃中溶解,而在十二指腸或腸中另處釋放原料。優選地,釋放將避免胃環境的有害影響,借助保護本發明的化合物,或者在胃環境之外釋放化合物,例如腸。
為了確保完全的胃耐受性,對至少pH5.0不透性的包衣是必需的。更普遍用作腸溶衣的惰性成分的實例是乙酸纖維素苯三酸鹽(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽(HPMCP)、HPMCP50、HPMCP55、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸鹽(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和蟲膠。這些包衣可以用作混合的膜。
包衣或包衣混合物還可以用在片劑上,這不是用于保護不受胃的影響。它們可以包括糖衣或使藥片可以吞咽的包衣。膠囊可以由硬殼組成(例如明膠),用于釋放干燥治療劑,即粉劑;關于液體劑型,可以使用軟明膠外殼。扁囊劑的外殼材料可以是濃稠的淀粉或其他食用紙。關于丸劑、錠劑、模壓片或片劑研制劑,可以利用濕材技術。
在制劑中可以包括粒徑約1mm的顆粒或小丸形式的治療劑多微粒。用于配制膠囊劑的材料也可以是粉末、輕微壓縮的填料或者甚至是藥片。治療劑可以通過壓制法制備。
著色劑和矯味劑都可以包括在內。例如,可以配制本發明的化合物(例如通過脂質體或微球體包封),然后進一步包含在食用產品中,例如含有著色劑和矯味劑的冷凍飲料中。
可以用惰性材料稀釋或增加治療劑的體積。這些稀釋劑可以包括碳水化合物,尤其是甘露糖醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。還可以使用某些無機鹽作為填充劑,包括三磷酸鈣、碳酸鎂和氯化鈉。一些商業上可得到的稀釋劑是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
可以在治療劑的制劑中包括崩解劑,制成固體劑型。用作崩解劑的材料包括但不限于淀粉,包括基于淀粉的商品崩解劑Explotab。淀粉羥乙酸鈉、Amberlite、羧甲基纖維素鈉、ultramylopectin、藻酸鈉、明膠、橙皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿和膨潤土都可以使用。另一種形式的崩解劑是不溶性陽離子交換樹脂。可以使用粉狀樹膠作為崩解劑和粘合劑,它們可以包括粉狀樹膠,例如瓊脂、卡拉雅膠或黃蓍膠。藻酸及其鈉鹽也可用作崩解劑。
粘合劑可以用于保持治療劑一起形成硬片劑,包括來自天然產物的材料,例如阿拉伯膠、黃蓍膠、淀粉和明膠。其他包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)和羧甲基纖維素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)都可以用在醇溶液中,使治療劑造粒。
可以在治療劑的制劑中包括抗摩擦劑,以防止在制劑過程期間的粘著。在治療劑與沖模壁之間可以使用一層潤滑劑,它們包括但不限于硬脂酸,包括其鎂鹽和鈣鹽,聚四氟乙烯(PTFE)、液體石蠟、植物油和蠟。還可以使用可溶性潤滑劑,例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000與6000。
可以加入助流劑,可以改善藥物在制劑期間的流動性質,幫助壓制期間的重排。助流劑可以包括淀粉、滑石、焦化二氧化硅和水合硅鋁酸鹽。
為了幫助治療劑在水性環境中的溶解,可以加入表面活性劑作為濕潤劑。表面活性劑可以包括陰離子洗滌劑,例如月桂基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉和二辛基磺酸鈉。可以使用陽離子洗滌劑,包括苯扎氯銨或芐索氯銨。可能包括在制劑中作為表面活性劑的非離子洗滌劑的列表是lauromacrogol 400、聚氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50與60、甘油單硬脂酸酯、聚山梨醇酯40、60、65與80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素。這些表面活性劑可以單獨或者以不同比例的混合物存在于本發明化合物的制劑中。
可能增強本發明化合物攝取的添加劑是脂肪酸,例如油酸、亞油酸和亞麻酸。
可能需要控釋口服制劑。可以向惰性基質、例如樹膠中摻入藥物,以便通過擴散或瀝取機理釋放。還可以向制劑中摻入緩慢變性的基質。一些腸溶衣也具有延遲釋放的效果。
這種治療劑的另一種控釋形式是基于Oros治療系統(Alza Corp.)的方法,也就是說,將藥物包封在半透過性膜內,由于滲透作用,該膜允許水進入,并通過單一的小孔推出藥物。
在制劑時可以使用其他包衣。它們包括可以用在包衣鍋內的各種糖。治療劑還可以是膜衣片的劑型,在這種情況下將所用材料分成2組。第一組是非腸溶性材料,包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮和聚乙二醇。第二組由腸溶性材料組成,它們是常用的鄰苯二甲酸酯。
可以使用各材料的混合物,以提供最佳的膜包衣。膜包衣可以在包衣鍋或流化床內進行,或者通過壓制包衣法進行。
肺釋放本文還涵蓋本發明化合物單獨或者在藥物組合物中的肺釋放。在吸入的同時化合物被釋放至哺乳動物的肺,穿過肺上皮內層進入血流。這方面的其他報道包括Adjei等,1990,Pharmaceutical Research(藥學研究),7565-569;Adjei等,1990,International Journalof Pharmaceutics(國際藥劑學雜志),63135-144(leuprolideacetate);Braquet等,1989,Journal of CardiovascularPharmacology(心血管藥理學雜志),13(增刊5)143-146(內皮肽-1);Hubbard等,1989,Annals of Internal Medicine(內科學紀事),Vol.III,pp.206-212(a1-抗胰蛋白酶);Smith等,1989,J.Clin.Invest.(臨床檢查雜志),841145-1146(a-1-蛋白酶);Oswein等,1990,“Aerosolization of Proteins”,Proceedingsof Symposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,March(重組人生長激素);Debs等,1988,J.Immunol.(免疫學雜志),1403482-3488(干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α);Platz等,美國專利No.5,284,656(粒細胞集落刺激因子)。用于全身作用藥物肺釋放的方法和組合物描述在1995年9月19日公布的Wong等美國專利No.5,451,569中。
在用于實施本發明時涵蓋廣泛的設計用于治療產品肺釋放的機械裝置,包括但不限于噴霧器、計量劑量吸入器和粉劑吸入器,所有這些都是本領域技術人員所熟悉的。
適合于實施本發明的商業上可得到的裝置的一些具體實例是Ultravent噴霧器,由Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Missouri制造;AcornII噴霧器,由Marquest Medical Products,Englewood,Colorado制造;Ventolin計量劑量吸入器,由Glaxo Inc.,ResearchTriangle Park,North Carolina制造;Spinhaler粉劑吸入器,由Fisons Corp.,Bedford,Massachusetts制造,以及其他等等。所有這類裝置需要使用適合于分散本發明化合物的制劑。通常,每種制劑專屬于所采用的裝置類型,除了平常可用于療法的稀釋劑、助劑和/或載體以外,還可以牽涉適當推進材料的使用。而且,涵蓋脂質體、微膠囊或微球體、包括配合物或其他類型載體的使用。還可以將化學上修飾的本發明化合物制成不同的制劑,這取決于化學修飾的類型或所采用的裝置的類型。
適用于噴氣或超聲噴霧器的制劑通常包含溶解在水中的本發明化合物,濃度為約0.1至25mg化合物每ml溶液。制劑還可以包括緩沖劑和單糖(例如用于穩定化和調節滲透壓)。噴霧器制劑還可以含有表面活性劑,以減少或防止在形成氣霧劑時由溶液的霧化作用所導致的表面誘導化合物聚集。
適用于計量劑量吸入裝置的制劑一般將包含借助表面活性劑懸浮在推進劑中的含有本發明化合物的微細粉碎的粉末。推進劑可以是任何常規用于此目的的材料,例如氯氟碳化物、氯氟烴、氟代烴或烴,包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1,1,2,2-四氟乙烷或其組合。適合的表面活性劑包括脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性劑。
用于從粉劑吸入裝置中分散的制劑將包含含有本發明化合物的微細粉碎的干燥粉末,還可以包括膨脹劑,例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露糖醇,其含量能夠促進粉末從裝置的分散,例如占制劑重量的50至90%。本發明化合物應當最有利地制成顆粒形式,平均粒徑小于10mm(或微米),最優選0.5至5mm,以最有效地釋放至遠側肺部。
鼻釋放還涵蓋本發明化合物的鼻釋放。鼻釋放允許在治療劑產品對鼻給藥后,化合物直接通過血流,無需產品沉積在肺中。鼻釋放制劑包括利用葡聚糖或環糊精的那些。
透皮釋放本領域已知各種和大量關于藥物透皮釋放的方法,例如經由透皮貼劑,可用于本發明。透皮貼劑例如描述在1995年4月8日公布的Rolando等美國專利No.5,407,713;1994年10月4日公布的Fallon等美國專利No.5,352,456;1994年8月9日公布的D’Angelo等美國專利No.5,332,213;1994年8月9日公布的Sibalis等美國專利No.5,336,168;1994年3月1日公布的Farhadieh等美國專利No.5,290,561;1993年10月19日公布的Tucker等美國專利No.5,254,346;1992年11月17日公布的Berger等美國專利No.5,164,189;1992年11月17日公布的Sibalis等美國專利No.5,163,899;1992年2月18日公布的Sibalis等美國專利Nos.5,088,977和5,087,240;1991年4月16日公布的Benecke等美國專利No.5,008,110;1990年5月1日公布的Sibalis美國專利No.4,921,475,每篇全文結合在此作為參考文獻。
可以容易領會到的是,利用皮膚滲透增強劑可以增強透皮給藥途徑,例如描述在美國專利No.5,164,189(出處同上)、美國專利No.5,008,110(出處同上)和1989年11月7日公布的Aruga等美國專利No.4,879,119,每篇全文結合在此作為參考文獻。
局部給藥關于局部給藥,可以使用含有本發明化合物的凝膠劑(水或醇類)、霜劑或軟膏劑。還可以將本發明化合物摻入到貼劑用凝膠或基質中,將可進行化合物穿過透皮屏障的控制釋放。
直腸給藥用于直腸給藥的固體組合物包括栓劑,按照已知方法配制,含有至少一種本發明化合物。
活性成分在本發明組合物中的百分率可以有所不同,有必要的是它應當構成一定比例,以便應當得到適合的劑型。顯然,若干單元劑型可以在大約同時給藥。所采用的劑量將由醫師確定,并且取決于所需治療效果、給藥途徑與治療持續時間和患者的條件。就成人而言,吸入劑量一般從約0.001至約50、優選約0.001至約5mg/kg體重每天,口服給藥劑量一般從約0.01至約100、優選0.1至70、尤其0.5至10mg/kg體重每天,靜脈內給藥劑量一般從約0.001至約10、優選0.01至1mg/kg體重每天。在每種特定情況下,劑量將根據因受治療者而異的因素加以確定,例如年齡、體重、一般健康狀態和其他能夠影響醫藥產品功效的特征。
此外,根據本發明的化合物可以根據需要頻繁給藥,目的是獲得所需的治療效果。有些患者可能迅速響應于更高或更低的劑量,并且可能發現更弱的維持劑量是適合的。關于其他患者,可能需要長期治療,每天給藥1至4次,因每名特定患者的生理需要而異。一般而言,活性產物可以每天口服給藥1至4次。當然對有些患者來說,將有必要每天不超過一或兩次。
自然,對本發明化合物給藥行之有效的患者優選為人,但是也可以是任意動物。因此,正如本領域普通技術人員可以容易領會到的是,本發明的方法和藥物組合物特別適合于對任意動物給藥,特別是哺乳動物,包括但決不限于寵物,例如貓或狗,牲畜,例如但不限于牛、馬、山羊、綿羊和豬,野生動物(無論野生還是在動物園),研究動物,例如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等,鳥類,例如雞、火雞、燕雀等,也就是獸醫用途。
本發明化合物的制備本發明化合物可以利用或調整已知方法加以制備,這意味著迄今使用過的或文獻描述過的方法,例如R.C.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(綜合有機轉化),VCH,1989所述的那些。
在下述反應中,可能需要保護反應性官能團,例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基(它們在終產物中是所需要的),以避免它們不需要地參與反應。可以按照標準實踐使用常規的保護基團,例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts,″Protective Groups in OrganicChemistry″(有機合成中的保護基團)John Wiley and Sons,1991。
由式(IX)代表的式(Ia)化合物可以如流程1所示制備,其中R3、R4、R5和n是如上所定義的,R1和R2都是氫, 是單鍵。
流程1
例如,式(IX)化合物可以這樣制備(i)在惰性溶劑中,例如四氫呋喃,在約-78℃的溫度下,將其中R4和n是如上所定義的、P1是適合的保護基團、例如芐氧羰基的式(II)化合物用適合的堿處理,例如六甲基二硅氮烷基鋰,然后與N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺反應,得到式(III)化合物,其中R4、P1和n是如上所定義的,Tf是-SO2CF3;(ii)在含水堿和鈀催化劑的存在下,前者例如碳酸氫鈉,后者例如四(三苯膦)鈀,在約80至約100℃的溫度下,式(III)三氟甲磺酸酯與式(X)芳基代硼酸反應 得到式(IV)化合物,其中R4、R5、P1和n是如上所定義的;(iii)式(IV)化合物與硼氫化鈉在乙醇中還原,得到式(V)化合物,其中R4、R5、P1和n是如上所定義的;(iv)式(V)化合物中的羥甲基轉化為被適當保護的氨基甲基,有利于下述進-步的過程——例如式(V)化合物與三溴化磷在吡啶中反應,然后將所得溴甲基中間體用二叔丁基亞氨基二羧酸酯處理,得到式(VI)化合物,其中R4、R5、P1和n是如上所定義的,P2和P3各自是叔丁氧羰基(適合的保護基團,在隨后除去保護基團P1的條件下是穩定的);(v)除去式(VI)化合物中的保護基團P1,例如若P1是芐氧羰基,P2和P3都是叔丁氧羰基,則去保護作用可以適宜這樣進行,在適合的金屬催化劑的存在下,例如鉑或鈀,可選地被惰性載體承載,例如碳,優選在溶劑中,例如甲醇或乙醇,進行氫化作用,得到式(VII)化合物,其中R4、R5和n是如上所定義的,P2和P3是如剛才所定義的;(vi)利用標準的偶聯反應,式(VII)化合物與式(XI)化合物反應 其中R3是如上所定義的,X1是羥基或鹵原子,優選氯[例如,若X1是羥基,則反應可以利用標準的肽偶聯工藝進行,例如在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽和三乙胺(或二異丙基乙胺)的存在下,在四氫呋喃(或二甲基甲酰胺)中,在室溫下進行;若X1是鹵原子,則酰化作用可以這樣進行,借助堿(例如吡啶),優選在溶劑中(例如四氫呋喃),在大約室溫的溫度下進行],得到式(VIII)化合物,其中R3、R4、R5、n、P2和P3是如上所定義的;(vii)除去化合物(VIII)中的保護基團P2和P3,例如若P2和P3都是叔丁氧羰基,則反應可以適宜這樣進行,在酸的存在下(例如三氟乙酸),在惰性溶劑中(例如二氯甲烷),或者在甲醇中用氯化氫處理。
由式(XVI)代表的式(Ia)化合物可以如流程2所示制備,其中R1、R2、R3、R4、R5和n是如上所定義的, 是單鍵。
流程2 例如,式(XVI)化合物可以這樣制備(i)在碳酸鉀和鈀催化劑的存在下,后者例如[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]-二氯鈀(II)-二氯甲烷配合物,在惰性溶劑中,例如二甲基亞砜,在約80℃的溫度下,其中R4和n是如上所定義的、P1是適合的保護基團(例如芐氧羰基)的式(II)化合物與式(XVII)芳基代硼酸酯反應 得到式(XII)化合物,其中R1、R2、R4、R5、n、P1、P2和P3是如上所定義的;作為替代選擇,式(XII)化合物可以這樣制備,在乙酸鉀、(二苯膦基)二茂鐵和[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]-二氯鈀(II)的存在下,在惰性溶劑中(例如二噁烷),在約80℃的溫度下,式(II)化合物與雙(頻哪醇代)硼反應,然后在碳酸鉀和鈀催化劑的存在下,后者例如[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]-二氯鈀(II)-二氯甲烷配合物,在惰性溶劑中(例如二甲基亞砜),在約80℃的溫度下,式(XIII)中間體代硼酸酯與式(XVIII)化合物反應 其中R1、R2、P1和P2是如上所定義的。
(ii)除去式(XII)化合物中的保護基團P1,例如若P1是芐氧羰基,P2和P3都是叔丁氧羰基,則去保護作用可以通過上述氫化作用進行,得到式(XIV)化合物,其中R1、R2、R4、R5、n、P2和P3是如剛才所定義的;(iii)利用標準的偶聯條件(例如上述那些),式(XIV)化合物與式(XI)化合物反應,其中R1是如上所定義的,X1是羥基或鹵原子,優選氯,得到式(XV)化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、n、P2和P3是如上所定義的;(iv)利用標準的偶聯條件(例如上述那些),除去化合物(XV)中的保護基團P2和P3。
由式(XVI)代表的式(Ia)化合物還可以利用流程3所示樹脂技術加以制備,其中R1、R2、R3、R4、R5和n是如上所定義的流程3
例如,式(XVI)化合物可以這樣制備(i)按照J.M.Salvino等在國際專利申請公報No.WO 99/67228中所述工藝,其中 代表聚合核心(包含與1%至2%二乙烯基苯交聯的聚苯乙烯)的樹脂(XIX,氨基甲基化苯乙烯/二乙烯基苯共聚物)與4-羥基-2,3,5,6-四氟苯甲酸偶聯,得到TFP樹脂,其中 是如上所定義的;(ii)在二異丙基碳二亞胺和二甲氨基吡啶的存在下,在惰性溶劑中,例如二甲基甲酰胺,在約室溫的溫度下,將TFP樹脂用式(XI)酸處理,其中R3是如上所定義的,X1是羥基,得到樹脂1,其中R3和 是如上所定義的;(iii)在惰性溶劑中,例如二氯甲烷,在約室溫的溫度下,將樹脂1用式(XIV)化合物處理,其中R1、R2、R4、R5、n、P1和P2是如剛才所定義的,得到式(XV)化合物;(iv)除去式(XV)化合物中的保護基團,例如若P2和P3都是叔丁氧羰基,則反應可以適宜這樣進行,在酸的存在下,例如三氟乙酸,在惰性溶劑中,例如二氯甲烷,或者在甲醇中用氯化氫處理。
由式(XX)代表的式(Ib)化合物可以如流程4所示制備,其中R3和R5是如上所定義的,R4是連接在哌啶環4位的氰基流程4 例如,式(XX)化合物可以這樣制備(i)在相轉移催化劑的存在下,例如溴化四丁銨,在水與惰性溶劑的混合物中,后者例如二氯甲烷,在約室溫的溫度下,其中R5是如上所定義的式(XXI)芐基溴與氰化鈉反應,得到式(XXII)化合物,其中R5是如上所定義的;(ii)在氫化鈉的存在下,在惰性溶劑中,例如二甲基甲酰胺,在約室溫的溫度下,將式(XXII)芐基氰化物用式(XXVIII)的適當保護的雙-(2-鹵代乙基)胺處理 其中X是鹵代,優選氯,P1是適合的保護基因,例如叔丁氧羰基,得到式(XXIII)化合物,其中R5和P1是如上所定義的;(iii)在鹽酸的存在下,在乙醇中,在壓力下,氫化式(XXIII)化合物,得到式(XXIV)化合物,其中R5和P1是如上所定義的;(iv)將式(XXIV)化合物中的氨基用適合的保護基團保護,例如芐氧羰基,得到式(XXV)化合物,其中R5、P1和P2是如上所定義的;(v)除去式(XXV)化合物中的保護基團P1,得到式(XXVI)化合物,其中R5和P2是如上所定義的;(vi)利用標準的偶聯條件(例如上述那些),式(XXVI)化合物與式(XI)化合物反應,其中R1是如上所定義的,X1是羥基或鹵原子,優選氯,得到式(XXVII)化合物,其中R5和P2是如上所定義的;(vii)利用標準的偶聯條件(例如上述那些),除去式(XXVII)化合物中的保護基團P2。
由式(IX)代表的式(Ia)化合物可以這樣制備,其中R3、R4、R5和n是如上所定義的,R1和R2都是氫, 是雙鍵除去式(VI)化合物中的P1保護基團,然后用式(XI)化合物酰化,隨后除去P2和P3保護基團。
由式(XVI)代表的式(Ia)化合物可以這樣制備,其中R1、R2、R3、R4、R5和n是如上所定義的, 是雙鍵除去式(XII)化合物中的P1保護基團,然后用式(XI)化合物酰化,隨后除去P2和P3保護基團。
按照本發明的進一步特征,本發明化合物可以通過其他本發明化合物的相互轉化加以制備。
作為相互轉化過程的實例,其中R1、R2、R4、R5和n是如上所定義的、R3含有可選被取代的亞烷基鍵的式(Ia)化合物可以這樣制備,氫化對應的式(Ia)化合物,其中R3含有對應可選被取代的亞烯基或亞炔基鍵。氫化作用可以這樣進行,使用氫(可選地在壓力下),在適合的金屬催化劑的存在下,例如鉑或鈀,可選地被惰性載體承載,例如碳,優選在溶劑中,例如甲醇或乙醇,在約室溫的溫度下。
作為相互轉化過程的另一個實例,含有雜環基、其中雜原子是氮原子的本發明化合物可以被氧化為它們對應的N-氧化物。氧化作用可以適宜這樣進行,優選在室溫下或以上,例如約60-90℃的溫度,借助與過氧化氫和有機酸的混合物的反應,有機酸例如乙酸。作為替代選擇,氧化作用可以這樣進行,在惰性溶劑中,例如氯仿或二氯甲烷,在約室溫至回流的溫度下,優選在高溫下,與過酸反應,例如過乙酸或間-氯過苯甲酸。氧化作用還可以這樣進行,在鎢酸鈉的存在下,在室溫與約60℃之間的溫度下,與過氧化氫反應。
作為相互轉化過程的另一個實例,含有砜鍵的式(Ia)化合物可以通過含有-S-或亞砜鍵的對應化合物的氧化作用加以制備。例如,氧化作用可以適宜這樣進行,優選在惰性溶劑中,例如二氯甲烷,優選在或接近室溫下,借助與過酸的反應,例如3-氯過苯甲酸。
將被領會到的是,本發明化合物可以含有不對稱中心。這些不對稱中心可以獨立地是R或S構型。將為本領域技術人員所顯而易見的是,某些本發明化合物還可以表現幾何異構現象。可以理解的是,本發明包括本發明化合物的單個的幾何異構體和立體異構體及其混合物,包括外消旋混合物。這類異構體可以從它們的混合物中分離,利用或者調整已知方法,例如色譜技術和重結晶技術,或者它們是單獨從其中間體的適當異構體制備的。
按照本發明的進一步特征,本發明化合物的酸加成鹽可以通過游離堿與適當的酸的反應加以制備,利用或者調整已知方法。例如,本發明化合物的酸加成鹽可以這樣制備,將游離堿溶于含有適當的酸的水或醇水溶液或其他適合的溶劑,通過蒸發溶液分離鹽,或者使游離堿與酸在有機溶劑中反應,在這種情況下直接分離鹽或者可以通過濃縮溶液而得。
利用或者調整已知方法,本發明化合物的酸加成鹽可以從鹽再生。例如,通過堿的處理,例如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液,本發明的母體化合物可以從它們的酸加成鹽再生。
原料和中間體可以利用或者調整已知方法加以制備,例如參照例所述方法或它們明顯的化學等價方式。
其中R1、R2、P2和P3是如上所定義的式(XVII)芳基代硼酸酯可以這樣制備,在乙酸鉀和[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]-二氯鈀(II)的存在下,在惰性溶劑中,例如二噁烷,在約80℃的溫度下,其中R1、R2、P2和P3是如上所定義的式(XVIII)化合物與雙(頻哪醇代(pinacolato))硼反應。
其中R1和R2是如上所定義的、P2和P3都是叔丁氧羰基的式(XVIII)化合物可以這樣制備,在惰性溶劑中,例如四氫呋喃,在約室溫的溫度下,式(XXIX)化合物 與氫化鈉和二叔丁基亞氨基二羧酸酯反應。
式(VIII)和(XV)中間體是新穎的化合物,因此它們和本文所述關于它們的制備方法構成本發明的進一步特征。
下列說明性實施例和參照例進一步例證但不限制本發明。
在核磁共振光譜(NMR)中,化學漂移以相對于四甲基硅烷的ppm表示。縮寫具有下列含義br=寬峰,dd=雙峰,s=單峰,m=多重峰。
用于測定保留時間(RT)的高效液相色譜/質譜(LC-MS)條件如下3微米Luna C18(2)HPLC柱(30mm×4.6mm),用下列洗脫(i)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(1∶19,v/v),洗脫2分鐘,(ii)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(1∶19至19∶1,v/v)梯度,歷經10分鐘洗脫,(iii)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(19∶1,v/v),洗脫2分鐘,(iv)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(1∶19至19∶1,v/v)梯度,歷經2分鐘洗脫;流速2ml/分鐘,大約200μl/分鐘分給質譜;注射體積10-40μl;線性二極管陣列(220-450nm),線性蒸發光散射(ELS)檢測ELS-溫度50℃,收集8-1.8ml/分鐘;熱源溫度150℃。
具體實施例方式
參照下列非限制性實施例可以更好地理解本發明,它們僅供示范發明。提供下列實施例的目的是更充分地闡述發明的特定實施方式。不過它們決不應當被解釋為限制寬泛的發明范圍。
在下文所報道的核磁共振光譜(NMR)中,化學漂移以相對于四甲基硅烷的ppm表示。縮寫具有下列含義br=寬峰,dd=雙峰,s=單峰,m=多重峰。“partially obscured”的含義是部分遮蔽。
而且在實施例中,用于測定保留時間(RT)的高效液相色譜/質譜(LC-MS)條件如下3微米Luna C18(2)HPLC柱(30mm×4.6mm),用下列洗脫(i)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(1∶19,v/v),洗脫2分鐘,(ii)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(1∶19至19∶1,v/v)梯度,歷經10分鐘洗脫,(iii)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(19∶1,v/v),洗脫2分鐘,(iv)含0.05%三氟乙酸的乙腈與含0.05%三氟乙酸的水的混合物(1∶19至1∶19,v/v)梯度,歷經2分鐘洗脫;流速2ml/分鐘,大約200μl/分鐘分給質譜;注射體積10-40μl;線性二極管陣列(220-450nm),線性蒸發光散射(ELS)檢測ELS-溫度50℃,增益8-1.8ml/分鐘;熱源溫度150℃。“ion spray”的含義是離子噴霧。
實施例13-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮)二鹽酸鹽)A.B-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-頻哪醇代-硼將3-溴芐基溴(7.5g,30mmol)與二叔丁基亞氨基二羧酸酯(6.5g,30mmol)的無水四氫呋喃(80ml)溶液用氫化鈉(1.2g,60%礦物油分散系)分批處理。在環境溫度下攪拌7小時后,使反應混合物在飽和氯化銨水溶液(90ml)與乙酸乙酯(250ml 2份)之間分配。合并有機層,用鹽水(75ml)洗滌,然后經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用戊烷與二氯甲烷的混合物(2∶1,v/v)洗脫,得到3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-溴苯,為淡黃色油(9.52g)。將該物質樣本(2.0g,5.2mmol)溶于無水二甲基亞砜(30ml),將溶液用乙酸鉀(1.52g,15.5mmol)、雙(頻哪醇代)二硼(1.45g,5.7mmol)和[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]-二氯鈀(II)-二氯甲烷配合物(0.13g,0.16mmol)處理。將該混合物在80℃和氮氣氛下攪拌5小時,然后冷卻,然后在水(100ml)與二乙醚(75ml 4份)之間分配。合并有機層,用鹽水(75ml)洗滌兩次,然后經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用戊烷與二氯甲烷的混合物(2∶1,v/v)洗脫,得到B-[N-雙-(叔丁氧羰基)-氨基甲基]-苯基}-頻哪醇代-硼,為無色的油(1.08g)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(s,1H),7.70(m,1H),7.39(m,1H),7.30(m,1H),4.79(s,2H),1.27(s,18H),1.35(s,12H).MS(EI)434(M++H).
B.4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶在-78℃下,向二異丙基氨基化鋰(54mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液滴加4-氧代-1-哌啶羧酸芐基酯(11.4g,49mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。將該混合物在-78℃下攪拌20分鐘,然后用N-苯基三氟甲磺酰亞胺(19.26g,54mmol)的無水四氫呋喃(55ml)溶液處理。將所得橙色懸液溫熱至0℃,然后在0℃下攪拌2小時,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用二氯甲烷洗脫,得到1,2,3,6-四氫-4-(三氟甲磺酰氧基)吡啶-1-羧酸芐基酯,為黃色的油(11.34g)。將一部分該物質(0.84g,2.3mmol)溶于無水二甲基甲酰胺(20ml),將該溶液用B-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基-頻哪醇代-硼(1.0g,2.3mmol)、碳酸鉀(0.96g,6.7mmol)和[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]二氯鈀(II)-二氯甲烷配合物(0.1g,0.14mmol)處理。將該混合物在80℃和氮氣氛下加熱18小時,然后冷卻,然后在真空下濃縮。使殘余物在乙酸乙酯(100ml 2份)與含有濃氫氧化銨(6ml)的水(100ml)之間分配。合并有機萃取液,經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使所得油受到硅膠色譜處理,用乙酸乙酯與戊烷的混合物(1∶4,v/v)洗脫,得到黃色的油(0.9g)。將該物質溶于乙醇(20ml),將溶液用10%披鈀碳(20mg)處理,然后在環境溫度和氫氣氛下攪拌5小時。通過短hyflo墊過濾過濾反應混合物,在真空下濃縮濾液,得到4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶,為無色的油(0.54g)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.10(m,4H),4.80(s,2H),4.45(br m,1H),3.20(br m,1H),2.98(br m,1H),2.75(br m,1H),1.90(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.42(s,18H).Ms(EI)391(M++H).
C.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺將5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸(0.25g,1.1mmol)的無水二甲基甲酰胺(5ml)溶液用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.42g,1.1mmol)和二異丙基乙胺(0.5ml,3mmol)處理。將該混合物在環境溫度下攪拌15分鐘,然后用4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶(0.39g,1.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液處理。在環境溫度下攪拌18小時后,在真空下濃縮反應混合物。使殘余物在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間分配。有機層經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用二氯甲烷與甲醇的混合物(49∶1,v/v)洗脫,得到N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺,為黃色的油(0.25g)。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.82(s,1H),8.62(s,1H),8.02(s,1H),7.61(m,2H),7.45(m,3H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),4.68(s,2H),4.62(br m,1H),3.60(br m,1H),3.23(brm,1H),2.85(m,2H),1.83(br m,1H),1.65(m,3H),1.39(s,18H).MS(EI)596(M++H).
D.3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽將3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐腈(0.15g,0.25mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液冷卻至0℃,然后用氯化氫氣體飽和。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時,然后在真空下濃縮至干。將殘余物用乙酸乙酯(10ml)處理,在真空下除去溶劑。該過程重復兩次,得到3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽,為白色固體(0.11g)。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.83(s,1H),8.63(s,1H),8.08(s,1H),7.61(m,2H),7.45(m,3H),7.44(s,1H),7.37(m,3H),4.64(br m,1H),4.00(m,2H),3.62(brm,1H),3.25(br m,1H),2.90(br m,2H),1.88(br m,1H),1.70(m,3H).MS(EI)396(M++H).
實施例23-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽)A.5-苯乙基-吡啶-3-羧酸將5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸(2g,8.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液用10%披鈀碳(200mg)處理,在環境溫度和氫氣氛下攪拌5小時。通過短hyflo墊過濾反應混合物,在真空下濃縮濾液,得到5-苯乙基-吡啶-3-羧酸,為白色固體(2g)。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.90(m,1H),8.60(m,1H),8.12(m,1H),7.21(m,5H),3.38(br s,1H),235(m,4H).
B.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺按照與實施例1C所述方法相似的方式進行,但是使用5-苯乙基-吡啶-3-羧酸代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺,為白色無定形固體。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.50(s,1H),8.41(s,1H),7.61(m,1H),7.30-7.05(m,9H),4.68(s,2H),4.62(brm,1H),3.48(br m,1H),3.35(s,4H),3.18(br m,1H),2.85(m,2H),1.82(br m,1H),1.65(br m,1H),1.58(br m,2H),1.39(s,18H).MS(EI)600(M++H).
C.3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽按照與實施例1D所述方法相似的方式進行,但是使用N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺代替N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]芐胺,制備3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽,為白色固體。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.90(m,2H),8.42(s,1H),7.58(m,1H),7.38-7.20(m,8H),4.62(br m,1H),4.00(m,2H),3.45(br m,1H),3.20(br m,1H),3.17(m,2H),3.00(m,2H),2.90(br m,2H),1.88(br m,1H),1.70(br m,3H).MS(EI)400(M++H).
實施例33-[1-(1-氧-5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(1-氧-5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮鹽酸鹽)將N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]芐胺(100mg,0.17mmol,實施例2B)的二氯甲烷(10ml)溶液用間-氯過苯甲酸(80%,80mg,0.37mmol)處理。在環境溫度下攪拌18小時后,將反應混合物用二氯甲烷(40ml)稀釋,然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)洗滌三次。有機相經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用二氯甲烷與甲醇的混合物(98∶2,v/v)洗脫,得到N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(1-氧-5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺,為無色的油(70mg)。將該物質溶于乙酸乙酯(10ml),將溶液冷卻至0℃,然后用氯化氫氣體飽和,然后在環境溫度下攪拌4小時,然后在真空下濃縮至干。將殘余物用乙酸乙酯(10ml)處理,在真空下除去溶劑。該過程重復兩次,得到標題化合物,為白色固體(45mg)。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.39(s,1H),8.30(s,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.38-7.18(m,8H),4.59(br m,1H),4.00(m,2H),3.50(br m,1H),3.20(br m,1H),2.98(s,4H),2.85(br m,2H),1.84(br m,1H),1.68(brm,3H).MS(EI)416(M++H).
實施例43-[1-(喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹啉-3-基-甲酮二鹽酸鹽)
按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用喹啉-3-羧酸代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ9.10(s,1H),8.78(s,1H),8.20(m,2H),7.98(m,1H),7.80(m,1H),7.50(s,1H),7.35(m,3H),4.72(br m,1H),4.00(m,2H),3.80(br m,1H),3.30(br m,1H),2.90(br m,2H),1.90(br m,1H),1.75(br m,3H).MS(EI)346(M++H).
實施例53-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(3-苯乙炔基-苯基)-甲酮鹽酸鹽)A.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺按照與實施例1C所述方法相似的方式進行,但是使用3-乙炔基苯甲酸(按照C.Eabom等,J.Chem.Soc.(英國化學會志)C,1967,(15),p.1364-1366所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺,為白色無定形固體。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.76(m,2H),7.40(m,2H),7.25(m,2H),7.10(m,4H),4.95(br m,1H),4.79(s,2H),3.80(br m,1H),3.10(br m,1H),2.84(br m,1H),2.78(brm,1H),1.90(m,1H),1.75(m,3H),1.42(s,18H).MS(EI)541(M++Na).
B.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺將N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺(0.24g,0.46mmol)、碘苯(95mg,0.46mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(35mg,0.05mmol)、碘化銅(I)(26mg,0.14mmol)、三乙胺(0.57ml,4.1mmol)與無水二甲基甲酰胺(8ml)的混合物在環境溫度和氮下攪拌18小時。在真空下除去溶劑,使殘余物在乙酸乙酯(50ml 3份)與水(20ml)之間分配。合并有機層,用鹽水(50ml)洗滌,然后經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用環己烷與乙酸乙酯的混合物(3∶2,v/v)洗脫,得到N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺,為黃色的油(0.23g)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.58(m,4H),7.40(m,5H),7.25(m,1H),7.10(m,3H),4.90(br m,1H),4.79(s,2H),3.80(brm,1H),3.15(br m,1H),2.84(br m,1H),2.78(br m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,3H),1.42(s,18H).MS(EI)617(M++Na).
C.3-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽將冷卻至0℃的N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺(100mg,0.17mmol)的甲醇(10ml)溶液用氯化氫氣體飽和。將混合物在環境溫度下攪拌4小時,然后在真空下濃縮至干。將殘余物用二氯甲烷與二乙醚的混合物研制,得到3-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽,為白色無定形固體(46mg)。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.61-7.30(m,13H),4.62(br m,1H),4.00(s,2H),3.62(br m,1H),3.25(br m,1H),2.85(br m,2H),1.88(br m,1H),1.70(br m,3H).MS(EI)395(M++H).
實施例62-{3-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-1-(4-羥基苯基)-乙酮(A.K.A.2-{3-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-1-(4-羥基-苯基)-乙酮鹽酸鹽)A.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(4-羥基苯基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺按照與實施例5B所述方法相似的方式進行,但是使用4-碘苯酚代替碘苯,制備N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(4羥基苯基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺,為黃色無定形固體。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.58(m,2H),7.40(m,4H),7.25(m,1H),7.15(m,3H),6.80(m,2H),4.90(brm,1H),4.79(s,2H),3.90(br m,1H),3.15(br m,1H),2.84(br m,1H),2.78(br m,1H),1.98(m,1H),1.80(m,3H),1.42(s,18H).MS(EI)633(M++Na).
B.2-{3-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-1-(4-羥基苯基)-乙酮鹽酸鹽按照與實施例5C所述方法相似的方式進行,但是使用N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(4-羥基苯基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺,制備2-{3-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-1-(4-羥基苯基)-乙酮鹽酸鹽,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.92(m,2H),7.40-7.28(m,8H),6.82(m,2H),4.60(br m,1H),4.38(s,2H),4.00(s,2H),3.62(br m,1H),3.18(br m,1H),2.80(br m,2H),1.88(br m,1H),1.70-1.60(br m,3H),MS(EI)429(M++H).
實施例73-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[3-(6-氨基-吡啶-3-基乙炔基)-苯基]甲酮鹽酸鹽)A.3-碘-6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶向在氮下攪拌著的6-氨基-3-碘吡啶(0.44g,2.0mmol)的無水四氫呋喃(7ml)溶液滴加雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鈉溶液(1M,4.4ml,4.4mmol)。進一步攪拌15分鐘后,將混合物用二叔丁基二羧酸酯(440mg,2mmol)的無水四氫呋喃(3ml)溶液處理。將所得濃漿液在環境溫度下攪拌18小時,然后在乙酸乙酯(50ml 3份)與水(50ml)之間分配。合并有機物,經硫酸鈉干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用環己烷與乙酸乙酯的混合物(9∶1,v/v)洗脫,得到3-碘-6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶,為白色固體(0.56g)。
1H NMR(CDCl3,500MHz)88.50(s,1H),7.92(m,1H),7.85(m,1H),1.58(s,9H).MS(EI)319(M+-H).
B.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)乙炔基苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺按照與實施例5B所述方法相似的方式進行,但是使用3-碘-6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶代替碘苯,制備N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}芐胺,為黃色無定形固體。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.41(s,1H),7.99(m,1H),7.80(m,1H),7.61(s,1H),7.59(m,2H),7.40(m,2H),7.23(m,1H),7.12(m,3H),4.90(br m,1H),4.79(s,21,3.84(br m,1H),3.15(br m,1H),2.84(br m,1H),2.78(br m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,3H),1.55(s,9H),1.42(s,18H).MS(EI)710(M+).
C.3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽按照與實施例5C所述方法相似的方式進行,但是使用N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺,制備3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.22(s,1H),8.15(br s,2H),7.90(m,1H),7.60-7.41(m,5H),7.30(m,31,6.93(m,1H),4.60(br m,1H),4.00(m,21,3.62(br m,1H),3.25(br m,1H),2.85(br m,2H),1.84(br m,1H),1.60(br m,3H).MS(EI)411(M++H).
實施例83-{1-[3-(4-羥甲基苯基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[3-(4-羥甲基-苯乙炔基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例5所述方法相似的方式進行,但是使用4-碘苯甲醇(按照D.S.Tan等,J.Am.Chem.Soc.(美國化學會志),1998,120(33),p.8565-8566所述工藝制備)代替碘苯,制備標題化合物,為白色無定形固體。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.61-7.25(m,12H),5.33(m,1H),4.62(br m,1H),4.58(m,2H),4.00(s,2H),3.62(br m,1H),3.20(br m,1H),2.83(br m,2H),1.84(br m,1H),1.72-1.62(br m,3H).MS(EI)425(M++H).
實施例93-[1-(3-苯乙基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(3-苯乙基-苯基)-甲酮鹽酸鹽)將N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(3-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺(110mmg,0.18mmol,實施例5B)的乙醇(10ml)溶液用10%披鈀碳(20mg)處理,然后在環境溫度和氫氣氛下攪拌8小時。通過短hyflo墊過濾反應混合物,然后在真空下濃縮,得到白色無定形固體(0.54g)。按照實施例5C所述工藝將該物質用氯化氫的甲醇溶液處理,得到標題化合物,為白色無定形固體(25mg)。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.40-7.15(m,13H),4.62(br m,1H),4.00(s,2H),3.60(br m,1H),3.10(br m,1H),2.80(br m,2H),1.85(br m,1H),1.60(br m,3H),MS(EI)399(M++H).
實施例103-{1-[3-(4-羥基苯基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-{3-[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例9所述方法相似的方式進行,但是使用N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(4-羥基苯基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺(實施例6A),制備標題化合物,為白色無定形固體。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ9.18(br s,1H),7.41(s,1H),7.35(m,5H),7.20(m,2H),6.98(m,2H),6.60(m,2H),4.82(br m,1H),4.00(m,2H),3.80(br m,1H),3.10(br m,1H),2.80(m,6H),1.82(br m,1H),1.70(br m,1H),1.60(br m,2H).MS(EI)415(M++H).
實施例113-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-{3-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例9所述方法相似的方式進行,但是使用N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}芐胺(實施例7B),制備標題化合物,為白色無定形固體。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.90(br s,2H),7.85(m,1H),7.76(s,1H),7.43(s,1H),7.40-7.30(m,5H),7.24(m,2H),6.93(m,1H),4.61(br m,1H),4.00(m,2H),3.60(br m,1H),3.15(br m,1H),2.92(br m,6H),1.90(br m,1H),1.70(br m,1H),1.60(br m,2H).MS(EI)415(M++H).
實施例123-[1-(4-苯乙基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(4-苯乙基-噻吩-2-基)-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用4-苯乙基噻吩-2-羧酸(按照S.Gronowitz等,Heterocycles(雜環),1981,15(2),p.947-959所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.41-7.18(m,11H),4.37(br m,1H),4.00(m,2H),3.05(br m,2H),2.98(s,4H),2.85(br m,2H),1.90(br m,2H),1.60(br m,2H),MS(EI)405(M++H).
實施例133-[1-(5-苯乙基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-噻吩-2-基)-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例2所述方法相似的方式進行,但是使用5-苯乙炔基-噻吩-2-羧酸代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.41(s,1H),7.38-7.20(m,9H),6.83(s,1H),4.40(br m,1H),4.00(br s,2H),3.12(m,2H),3.08(brm,2H),2.98(m,2H),2.85(br m,2H),1.82(br m,2H),1.60(br m,2H),MS(EI)405(M++H).
實施例143-{1-[3-(苯并噁唑-2-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(3-苯并噁唑-2-基-苯基)-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用3-(苯并噁唑-2-基)-苯甲酸(按照V.F.Bystrov等,Zh.Obshch.Khim.(普通化學雜志),1968,38(5),p.1001-1005所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.28(m,1H),8.19(s,1H),7.81(m,2H),7.50(m,2H),7.43(m,3H),7.30(m,3H),4.66(br m,1H),4.00(m,2H),3.70(br m,1H),3.25(br m,1H),2.92(br m,1H),2.82(br m,1H),1.90(br m,1H),1.70(br m,3H),MS(EI)412(M++H).
實施例153-[1-(3-苯氧基甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(3-苯氧基甲基-苯基)-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用3-苯氧基甲基-苯甲酸(按照H.Oelschlaeger等,Arch.Pharm.(藥學文獻)(Weinheim,Ger.),1978,311(2),p.81-97所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.58-7.25(m,10H),7.00(m,2H),6.96(m,1H),5.18(s,2H),4.62(br m,1H),4.00(m,2H),3.62(br m,1H),3.18(br m,1H),2.82(br m,2H),1.88(br m,1H),1.65(br m,3H),MS(EI)401(M++H).
實施例163-{1-[3-(2-E-苯基乙烯基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[3-((E)-苯乙烯基)-苯基]-甲酮鹽酸鹽)按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用3-(2-E-苯基乙烯基)-苯甲酸(按照N.A.Bumagin等,Zh.Org.Khim.(有機化學雜志),1995,31(4),p.481-487所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ7.71(m,1H),7.63(m,3H),7.50(m,2H),7.40-7.25(m,9H),4.63(brm,1H),4.00(s,2H),3.71(br m,1H),3.10(br m,1H),2.84(br m,2H),1.88(br m,1H),1.70(br m,3H),MS(EI)397(M++H).
實施例174-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽)A.4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶三氟乙酸鹽在-78℃下,向二異丙氨基化鋰(59mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液滴加4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(10.7g,54mmol)的無水四氫呋喃(70ml)溶液。在-78℃下進一步攪拌20分鐘后,將反應混合物用N-苯基三氟甲磺酰亞胺(21.2g,59mmol)的無水四氫呋喃(90ml)溶液處理。將所得橙色懸液溫熱至0℃,然后在0℃下攪拌3小時,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用戊烷與二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)洗脫,然后受到氧化鋁色譜處理,用戊烷與乙酸乙酯的混合物(9∶1,v/v)洗脫,得到1,2,3,6-四氫-4-(三氟甲磺酰氧基)-吡啶-1-羧酸叔丁酯,為黃色的油(15g)。將一部分該物質(1.72g,5.2mmol)溶于無水二噁烷(30ml),將溶液用雙(頻哪醇代)二硼(1.46g,5.75mmol)、乙酸鉀(1.54g,15.7mmol)、(二苯膦基)-二茂鐵(86mg,0.16mmol)和[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]-二氯鈀(II)(114mg,0.16mmol)處理。將反應混合物在80℃和氮氣氛下加熱18小時,然后冷卻,然后在真空下濃縮。使殘余物在乙酸乙酯(100ml 2份)與水(100ml)之間分配。合并有機萃取液,經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使所得油受到硅膠色譜處理,用乙酸乙酯與戊烷的混合物(1∶8,v/v)洗脫,得到黃色的油(1.4g)。將冷卻至0℃的該物質的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(3.9ml)處理。將混合物在環境溫度下攪拌2小時,然后在真空下濃縮,得到4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶三氟乙酸鹽,為褐色的油。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.76(br s,2H),6.39(br s,1H),3.61(br m,2H),3.11(br m,2H),2.23(br m,2H),1.20(s 12H).MS(EI)210(M++H).
B.1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶將5-苯乙基-吡啶-3-羧酸(0.46g,2.0mmol,實施例2A)的無水二甲基甲酰胺(9ml)溶液用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.87g,2.2mmol)和二異丙基乙胺(1.7ml,10mmol)處理。將該混合物在環境溫度下攪拌10分鐘,然后用4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶三氟乙酸鹽(0.81g,2.5mmol)的二甲基甲酰胺(9ml)溶液處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時,然后在真空下濃縮。使殘余物在二氯甲烷(50ml 2份)與飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間分配。合并有機層,經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用乙酸乙酯洗脫,得到1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶,為褐色無定形固體(0.73g)。1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.61(s,1H),7.20(m,5H),6.48(br s,1H),4.18(br m,1H),3.83(br m,1H),3.62(br m,1H),3.23(br m,1H),298(m,4H),2.17(br m,2H),1.20(s,12H).MS(EI)441(M++Na).
C.N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟-芐胺將3-溴-4-氟-芐胺鹽酸鹽(2.41g,10mmol)、三乙胺(2.8ml,20mmol)與二叔丁氧基碳酸酯(1.8g,10.3mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在環境溫度下攪拌18小時,然后用水(20ml)洗滌。有機相經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用環己烷與乙酸乙酯的混合物(3∶1,v/v)洗脫,得到N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟-芐胺,為白色固體(1.4g)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.45(m,1H),7.20(m,1H),7.08(m,1H),4.85(br s,1H),4.21(m,2H),1.42(s,9H).
D.N-(叔丁氧羰基)-4-氟-3-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-芐胺將N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟-芐胺(0.28g,0.92mmol)、無水二甲基甲酰胺(10ml)、1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6四氫-吡啶(0.37g,0.88mmol)、碳酸鉀(0.36g,2.6mmol)與[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵基]二氯鈀(II)-二氯甲烷配合物(43mg,0.05mmol)的混合物在80℃和氮氣氛下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫,然后在真空下濃縮。使殘余物在乙酸乙酯(50ml 2份)與水(10ml)之間分配。合并有機萃取液,經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使所得油受到硅膠色譜處理,用乙酸乙酯洗脫,得到N-(叔丁氧羰基)-4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-芐胺,為淡黃色油(0.18g)。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.58(s,1H),8.50(s,1H),7.51(s,1H),7.25(m,2H),7.18(m,5H),7.00(m,1H),6.01(br s,1H),4.83(br s,1H),4.38(br m,1H),4.27(m,2H),3.98(br m,2H),3.50(br m,1H),2.99(m,4H),2.60(br m,1H),2.50(br m,1H).MS(EI)538(M++Na).
E.4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽將N-(叔丁氧羰基)-4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基]-芐胺的乙醇(12ml)溶液用10%披鈀碳(75mg)處理,將混合物在環境溫度和氫氣氛下攪拌72小時。通過短hyflo墊過濾反應混合物,在真空下濃縮濾液,得到N-(叔丁氧羰基-4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺,為無色的油(85mg)。將該物質溶于甲醇(10ml),將溶液冷卻至0℃,然后用氯化氫氣體飽和。將該混合物在環境溫度下攪拌4小時,然后在真空下濃縮至干。將殘余物用二氯甲烷與二乙醚的混合物研制,得到4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽,為白色無定形固體(50mg)。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.60(s,1H),8.58(s,1H),7.83(s,1H),7.60(m,1H),7.38(m,1H),7.20(m,6H),4.61(br m,1H),4.00(m,2H),3.50(br m,1H),3.20(br m,2H),2.99(m,2H),2.95(m,2H),2.90(brm,1H),1.82(br m,1H),1.65(br m,3H).MS(EI)418(M++H).
實施例184-甲基-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(5-氨基甲基-2-甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽)A.4-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-2-溴-甲苯向4-甲基-3-溴芐基溴(1.63g,6.2mmol,按照國際專利申請No.WO 00/09475所述工藝制備)與二叔丁基亞氨基二羧酸酯(1.48g,6.8mmol)的無水四氫呋喃(15ml)溶液滴加氫化鈉(0.27g 60%礦物油分散系,6.8mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌18小時,然后在飽和氯化銨水溶液(20ml)與乙酸乙酯(80ml 3份)之間分配。合并有機層,用鹽水(80ml)洗滌,然后經硫酸鎂干燥,在真空下濃縮。使殘余物受到硅膠色譜處理,用環己烷與二乙醚的混合物(9∶1,v/v)洗脫,得到4-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-2-溴-甲苯,為淡黃色油(2.4g)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.45(s,1H),7.18(m,2H),4.71(s,2H),2.38(s,3H),1.43(s,18H).
B.4-甲基-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽按照與實施例17所述方法相似的方式進行,但是使用4-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-2-溴-甲苯代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟-芐胺,制備4-甲基-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽,為白色無定形固體。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.60(m,2H),7.83(s,1H),7.41(s,1H),7.20(m,7H),4.62(br m,1H),3.98(m,2H),3.45(br m,1H),3.20(br m,1H),3.07(m,2H),3.00(m,2H),2.95(m,2H),2.32(s,3H),1.80(br m,1H),1.70(br m,3H).MS(EI)414(M++H).
實施例193-{1-[3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯基羰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯基]甲酮鹽酸鹽)A.3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯甲酸在氮氣氛下,將間苯二甲酸氫甲酯(1.8g,10mmol)、苯甲酰肼(1.4g,10mmol)與磷酰氯(20ml)的混合物在120℃下加熱18小時,然后冷卻至室溫,然后倒入冰水(500ml)中。將該混合物用固體碳酸鈉處理,直至含水層為堿性(pH8-9),過濾所得粉紅色固體。將該物質用100ml甲醇處理,將懸液用氫氧化鈉溶液(30ml,1M)處理。將反應混合物在回流下加熱4小時,然后冷卻,然后濃縮至干。將殘余物溶于水(100ml),加入濃鹽酸酸化溶液至pH3。過濾所得沉淀,然后干燥,然后受到硅膠色譜處理,用二氯甲烷與甲醇的混合物(98∶2,v/v)洗脫,得到3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯甲酸,為白色固體(600mg)。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.80(s,1H),8.38(m,1H),8.18(m,3H),7.78(m,1H),7.62(m,3H).MS(EI)265(M+-H).
B.3-{1-[3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯基羰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯甲酸代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備3-{1-[3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯基羰基]-哌啶-4-基}-芐胺鹽酸鹽,為淡黃色無定形固體。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.21(m,1H),8.20(m,3H),7.75(m,2H),7.68(m,3H),7.50(s,1H),7.37(m,3H),4.70(br m,1H),4.00(m,2H),3.70(br m,1H),3.25(br m,1H),2.90(br m,1H),2.85(br m,1H),1.88(br m,1H),1.70(m,3H),MS(EI)439(M++H).
實施例20
3-[1-(吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲酮三氟乙酸鹽)在玻璃小瓶內,將二異丙胺的二甲基甲酰胺溶液(1ml,180μM)用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽的二甲基甲酰胺溶液(1ml,60μM)處理,然后用吲哚-6-羧酸的二甲基甲酰胺溶液(1ml,60μM)處理。在環境溫度下放置15分鐘后,將混合物用4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1ml,60μM,實施例1B)處理。將反應混合物在環境溫度下放置18小時,然后蒸發。將殘余物用氯仿(5ml)和碳酸鈉水溶液(5%)處理。將該混合物輕微搖動30分鐘,倒入燒結聚丙烯試管內,將穿過玻璃原料的有機層收集在玻璃小瓶內。在真空下蒸發氯仿,將殘余物用三氟乙酸、二氯甲烷與水的混合物(4ml,55/40/5,v/v/v)處理。將該混合物輕微搖動2小時,然后蒸發,得到標題化合物,為黃色的油。LC-MSRT=3.43分鐘(>96%by ELSD);MS(ES+),334(MH+).
實施例213-[1-(香豆素-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.3-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羰基]-1-苯并吡喃-2-酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用香豆素-3-羧酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。LC-MSRT=3.15分鐘;(>86%by ELSD);MS(ES+),363(MH+).
實施例223-[1-(萘基-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-萘-2-基-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用2-萘甲酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。
LC-MSRT=3.66分鐘(100%by ELSD);MS(ES+),345(MH+).
實施例233-{1-[3-(2-萘硫基)丙酰基]-哌啶-4-基}-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(萘-2-基硫基)-丙-1-酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用3-(2-萘硫基)丙酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。
LC-MSRT=4.00分鐘(>95%by ELSD);MS(ES+),405(MH+).
實施例243-{1-[4-(吲哚-3-基)丁酰基]-哌啶-4-基}-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁-1-酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用4-(吲哚-3-基)丁酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。
LC-MSRT=3.64分鐘(>90%by ELSD);MS(ES+),376(MH+)實施例253-{1-[4-(4-聯苯)-4-酮基丁酰基]-哌啶-4-基1-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-聯苯-4-基-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用4-(4-聯苯)-4-酮基丁酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。
LC-MSRT=4.00分鐘(100%by ELSD);MS(ES+),427(MH+).
實施例263-[1-(3-芐氧基苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(3-芐氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例23所述方法相似的方式進行,但是使用3-芐氧基苯甲酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。LC-MSRT=3.87分鐘(100%by ELSD);MS(ES+),401(MH+).
實施例273-[1-(5-苯乙炔基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙炔基-噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用5-苯乙炔基-噻吩-2-羧酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。LC-MSRT=4.09分鐘(>97%by ELSD);MS(ES+),410(MH+).
實施例283-[1-(4-苯乙炔基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(4-苯乙炔基-噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用4-苯乙炔基-噻吩-2-羧酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。LC-MSRT=4.08分鐘(>96%by ELSD);MS(ES+),401(MH+)實施例293-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用苯甲酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。RT=3.39分鐘(>95%by ELSD);MS(ES+)295(MH+).
實施例30
3-[1-(4-N,N-二甲氨基苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽)按照與實施例20所述方法相似的方式進行,但是使用4-N,N-二甲氨基苯甲酸代替吲哚-6-羧酸,制備標題化合物,為黃色的油。
LC-MSRT=3.32分鐘(100%by ELSD);MS(ES+)338(MH+).
實施例316-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽)按照與實施例17所述方法相似的方式進行,但是使用3-溴-6-氟-芐胺代替3-溴-4-氟-芐胺,制備標題化合物,為淡黃色油。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.44(m,2H),7.61(s,1H),7.40(m,1H),7.20(m,6H),7.05(m,1H),4.62(br m,1H),3.98(m,2H)3.45(br m,1H),3.20(br m,1H),3.07 (m,2H),3.00(m,2H),2.95(m,2H)1.80(br m,1H),1.70(br m,3H).MS(EI)418(M++H).
實施例321-{3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基)乙胺二鹽酸鹽(A.K.A.{4-[3-(1-氨基-乙基)-苯基]-哌啶-1-基}-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽)按照與實施例17所述方法相似的方式進行,但是使用1-(3-溴苯基)乙胺(按照C.P.Chen等,Tetrahedron Letters(四面體快報),199,32(49),p.7175-7178所述工藝制備)代替3-溴-4-氟-芐胺,制備標題化合物,為白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.62(m,2H),7.95(s,1H),7.50(s,1H),7.20(m,8H),4.62(br m,1H),4.38(t,J=6Hz,1H),3.50(m,1H),3.45(br m,1H),3.20(br m,1H),3.07(m,2H),3.00(m,2H),2.95(m,2H),1.87(br m,1H),1.65(br m,3H),1.50(d,J=6Hz,3H).MS(EI)414(M++H).
實施例333-[1-(4-羥基-喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(4-羥基-喹啉-3-基)-甲酮)按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用4-羥基喹啉-3-羧酸(按照K.J.Shah和E.A.Coats,J.Med.Chem.(醫藥化學雜志),1977,20(8),p.1001-1006所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.10(m,2H),7.68(m,1H,7.59(m,1H),7.36(m,3H),7.22(m,2H),4.65(br m,1H),4.00(m,2H),3.80(br m,1H),3.35(br m,1H),3.10(br m,1H),3.00(br m,1H),1.90-1.75(br m,4H).MS(EI)362(M++H).
實施例343-[1-(6-苯基-喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽(A.K.A.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-(6-苯基-喹啉-3-基)-甲酮二鹽酸鹽)按照與實施例1所述方法相似的方式進行,但是使用6-苯基喹啉-3-羧酸(按照J.Biwersi等,Am.J.Physiol.(美國生理學雜志),1992,262(1,Pt.1),C243-C250所述工藝制備)代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備標題化合物,為白色無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO,500MHz]δ9.00(s,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.10(m,2H),7.85(m,2H),7.58(m,2H),7.45(m,2H),7.34(m,3H),4.75(br m,1H),4.00(m,2H),3.80(br m,1H),3.35(br m,1H),3.00(br m,1H),2.90(br m,1H),1.90-1.75(br m,4H).MS(EI)422(M++H).
實施例354-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈A.3-氰基芐基腈向9.8g(200mmol)氰化鈉與1.61g(5mmol)溴化四丁銨的50ml水溶液加入19.61g(100mmol)α-溴-間-甲苯甲腈的150ml二氯甲烷溶液。將混合物在室溫下攪拌24小時。向該混合物加入6.2ml(100mmol)碘代甲烷。將混合物在室溫下攪拌3小時。分離各層,有機層經硫酸鎂干燥,過濾。蒸發濾液,將殘余物用石油醚研制,收集不溶物,得到14.5g白色固體,mp-66-9℃,收率100%1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(TMS)3.80-3.90(s,2H),7.49-7.72(m,4H).
B.N-叔丁氧羰基-雙(2-氯乙基)胺將17.85g(100mmol)雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽與24.0g(110mmol)二叔丁基二碳酸酯在100ml二氯甲烷中的混合物歷經30分鐘滴加15.3ml(110mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液。將混合物在室溫下攪拌24小時,倒入水中。有機層經硫酸鎂干燥,過濾。蒸發濾液,得到24g油,收率100%1H-NMR(300Mz,CDCL3)δ(TMS)1.37-1.56(m,9H),3.50-3.62(m,8H);MS(ESI)m/e 242(M+H)+.
C.4-(3-氰基苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲腈向2.8g(19.7mmol)3-氰基芐腈與4.77g(19.7mmol)N-叔丁基羰基-雙(2-氯乙基)胺的100ml無水DMF溶液歷經10分鐘分批加入2.36g(59.1mmol)60%氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌3天,倒入水中,用乙醚萃取。乙醚層經硫酸鎂干燥,過濾。蒸發濾液,殘余物經過快速色譜純化,用4∶1 己烷∶乙酸乙酯洗脫,得到產物,為白色固體1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(TMS)1.45(s,9H),1.85-2.0(m,2H),2.0-2.28(m,2H),3.05-3.30(m,2H),4.12-4.4(m,2H),7.53-7.80(m,4H).
D.4-(3-氨基甲基-苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲腈向0.31g(1mmol)4-(3-氰基苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲腈在30ml絕對乙醇中的混合物加入0.08ml(1mmol)濃鹽酸,然后加入30mg 5%Pd/C。在30lbs氫的存在下,將混合物在Parr搖動器內攪拌3小時。通過C鹽過濾混合物,蒸發濾液。將殘余物用乙醚處理,攪拌30分鐘,過濾。將濾餅用碳酸鈉水溶液處理,用二氯甲烷萃取,得到0.2g產物1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(TMS)1.38-1.60(m,9H),1.88-2.18(m,4H),3.05-3.30(m,4H),3.79-4.0(m,2H),7.22-7.85(m,4H);MS(ESI)m/e 316(M+H)+.
E.4-(3-芐氧羰基氨基甲基-苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲腈向0.2g 4-(3-氨基甲基-苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲腈的15ml二氯甲烷溶液加入幾滴三乙胺,然后加入幾滴氯甲酸芐基酯。將混合物在室溫下攪拌1小時,倒入碳酸鈉水溶液中,用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鎂干燥,過濾。蒸發濾液,殘余物直接用于下一步,無需進一步純化1H-NMR(300MHz,CDCL3)δ(TMS)1.39-1.52(m,9H),1.80-2.16(m,4H),3.08-3.42(m,4H),4.19-4.50(m,2H),5.08-5.13(d,2H),7.28-7.79(m,9H);MS(ESI)m/e 450(M+H)+F.4-(3-芐氧羰基氨基甲基-苯基)-哌啶-4-甲腈將上步殘余物溶于含有1ml三氟乙酸的二氯甲烷,將溶液在室溫下攪拌45分鐘。將溶液倒入碳酸鈉水溶液中,用二氯甲烷萃取。將有機層干燥、蒸發,殘余物經過快速色譜純化,用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫,得到產物1H-NMR(300MHz,CDCL3)δ(TMS)1.80-2.18(m,4H),3.07-3.35(m,4H),4.28-4.50(m,2H),5.09-5.13(d,2H),7.10-7.77(m,9H);MS(ESI)m/e 349(M+H)+.
G.4-(3-芐氧羰基氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈向0.15g(0.33mmol)4-(3-芐氧羰基氨基甲基-苯基)-哌啶-4-甲腈的20ml乙腈溶液加入0.038g(0.33mmol)N-乙基嗎啉,然后加入0.11g(0.33mmol)TBTU。向該溶液歷經10分鐘分批加入0.075g(0.33mmol)5-苯乙基吡啶-3-羧酸。將混合物攪拌2小時。濃縮溶液,殘余物經過快速色譜純化,用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫,得到0.2g產物
1H-NMR(300MHz,CDCL3)δ(TMS)1.79-2.20(m,4H),2.70-2.82(m,4H),2.90-3.07(m,2H),3.15-3.70(m,2H),4.35-4.40(d,2H),5.07-5.25(d,2H),7.10-7.50(m,15H),8.42-8.58(m,2H);MS(ESI)m/e 559(M+H)+.
H.4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈向0.15g 4-(3-芐氧羰基氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈的5ml冰乙酸溶液加入1ml 30%HBr的冰乙酸溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時。將溶液倒入飽和碳酸鈉溶液,用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鎂干燥,過濾,蒸發。殘余物經過RaininHPLC純化,用10-100%(乙腈-0.1%含水TFA)洗脫,得到16mg產物的三氟乙酸鹽1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(TMS);1.95-2.30(m,4H),2.45-2.62(m,2H),2.88-3.12(m,4H),3.70-4.20(m,2H),7.12-7.38(m,4H),7.45-7.82(m,6H),8.50-8.65(m,2H);Ms(ESI)m/e 425(M+H)+.
實施例36[4-(3-氨基甲基苯基)哌啶-1-基]-(3,4-二氯苯基)甲酮三氟乙酸鹽將TFP樹脂(125mg 1.25mmol/g樹脂,酸加載率100%,156mmol,按照J.M.Salvino等國際專利申請公報No.WO 99/67228所述工藝制備)在二氯甲烷(2.5ml)中溶脹15分鐘,然后用4-(3-氨基甲基苯基)哌啶(40mg,100mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液處理。將混合物密封在反應容器內,然后搖動8小時。過濾樹脂,然后用二氯甲烷(2ml)洗滌(TLC(5%MeOH/EtOAc)顯示單一的產物斑點(沒有基線胺)),然后用三氟乙酸(0.5ml)處理。搖動2小時后,TLC顯示沒有殘留的中間體,蒸發反應混合物。將殘余物(HPLC純度97%RT=7.32分鐘;10微米C18反相柱(4.6mm×10cm),用10-100%乙腈和含有0.1%三氟乙酸的水洗脫)溶于水(50ml),將溶液冷凍干燥,得到標題化合物,為無定形固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ815(br s,3H),7.72-7.69(m,2H),7.40(dd,1H),7.36-7.25(m,4H),4.66-4.51(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.69-3.48(m,1H),3.30-3.11(m,1H),2.91-2.73(m,2H),1.90-1.54(m,4H).MS(Ion spray)363 and365(M++1).
實施例371-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(2-苯氧基-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例36所述方法相似的方式進行,但是使用2-苯氧基苯甲酸衍生的TFP樹脂代替3,4-二氯苯甲酸TFP樹脂,制備標題化合物,為白色無定形固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.11(br s,3H,NH3+);7.43-7.04(m,10H);7.02-6.85(m,3H);4.65-4.52(m,H);4.05-3.90(m,2H);3.62-3.49(m,H);3.21-3.05(m,H);2.86-2.66(m,2H);1.87-1.30(m,4H).MS(Ion spray)587(M++1).
實施例381-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-甲硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽在氮下,將2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)(120mg,0.38mmol)加入到室溫的3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-羧酸(88mg,0.36mmol)與二異丙基乙胺(140mg,1.08mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘,然后加入4-[3-(N,N-二-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶(140mg,0.36mmol)與二異丙基乙胺(140mg,1.08mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時,在真空中濃縮至干,受到無水二氧化硅快速柱色譜處理,用50∶50二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫,分離1-{1-[4-(3-(N,N-二-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-甲硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮,為無色的油(177mg)。將中間體溶于二氯甲烷(20ml),在0℃下冷卻,用三氟乙酸(2ml)處理。將反應混合物在室溫和氮下攪拌2小時,在真空中濃縮至干。將殘余物溶于20%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)(9ml),經過制備型反相HPLC純化(C-18,10微米反相柱),用10%至100%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脫。合并產物部分,在真空中除去乙腈。將含水殘余物冷凍干燥,得到標題化合物,為無定形白色固體(122mg,64%)。
1HNMR[(CD3)2SO]δ8.16(br s,3H,NH3+);7.41-7.24(m,4H);4.21(br d,2H);4.03(q,2H);3.18-3.02(m,2H);2.91-2.72(m,3H);2.59(s,3H);2.53-2.41(m,2H);1.98-1.90(m,2H);1.90-1.79(m,2H);1.68-1.50(m,2H).MS(Ion spray)415(M++1).
實施例391-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用6-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸(按照國際專利申請No.WO 01/07436所述工藝制備)代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.17(d,H);8.14(br s,3H,NH3+);7.91(d,H);7.73(s,H);7.45(dd,H);7.37(s,H);7.35-7.24(m,3H);4.42(br s,2H);4.00(q,2H);3.12(br s,2H);2.93-2.79(m,H);1.89-1.77(m,2H);1.70-1.55(m,2H).MS(Ion spray)385和387(M++1).
實施例401-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用5-氯-1H-吲哚-2-羧酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3)2SO]δ11.78(s,H);8.14(br s,3H,NH3+);7.63(s,H);7.43-7.22(m,5H);7.16(dd,H);6.76(s,H);4.55(br d,2H);4.00(q,2H);3.14(br s,2H);2.94-2.80(m,H);1.90-179(m,2H);1.73-1.54(m,2H);MS(Ion spray)368和370(M++1).
實施例411-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(8-氯-4H-1,5-二硫雜-戊環并[a]萘-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用8-氯-4H-1,5-二硫雜戊環并[a]萘-2-羧酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.14(br s,3H,NH3+);7.52(d,H);7.44-7.23(m,7H);4.45(s,2H);4.43(br d,2H);4.00(q,2H);3.12(br s,2H);2.95-2.80(m,H);1.90-1.78(m,2H);1.72-1.56(m,2H).MS(Ion spray)453和455(M++1).
實施例421-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(2’,4’-二氟-4-羥基-聯苯-3-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用二氟尼柳代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.15(s,H,OH);8.15(br s,3H,NH3+);7.56-7.46(m,H);7.40-7.22(m,7H);7.13(td,H);6.97(d,H);4.64(br s,H);3.98(q,2H);3.51(br s,H);3.10(br s,H);2.88-2.71(m,H);190-1.46(m,4H).MS(Ion spray)423和424(M++1).
實施例431-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲硫基-6,7-二氫-苯并[c]噻吩-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用3-甲硫基-6,7-二氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1H NMR[CDCl3]δ8.13(br s,3H,NH3+);7.38-7.30(m,H);7.27-7.18(m,3H);6.68(d,H);6.11-6.04(m,H);4.52-4.25(br m,2H);4.01-3.93(br m,2H);3.40-3.38(m,H);3.12-2.97(m,H);2.90-2.75(m,H);2.75(t,2H);2.43(s,3H);2.37-2.28(m,2H);1.97-1.81(m,2H);1.89-1.60(m,2H).MS(Ion spray)400(M++1).
實施例441-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-6,6-二甲基-3-甲硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用6,6-二甲基-3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.16(br s,3H,NH3+);7.40-7.34(m,2H);7.32-7.26(m,2H);4.20(br d,2H);4.01(br s,2H);3.20-3.06(m,2H);2.93-2.80(m,H);2.67(s,2H);2.60(s,3H);2.38(3,2H);1.89-1.78(m,2H);1.67-1.50(m,2H);0.98(s,6H).MS(Ion spray)444(M++1).
實施例451-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(6-溴-吡啶-3-基)-甲酮雙三氟乙酸鹽A.6-溴煙酸鹽酸鹽在-100℃下,在氮下,將正丁基鋰(8.0ml 2.5M己烷溶液,20mmol)滴加到攪拌著的2,5-二溴吡啶(4.74g,20mmol)的THF(100ml)溶液中。使反應化合物在該溫度下經過30分鐘,然后向反應混合物通入無水二氧化碳氣體(達20分鐘),溫熱至-20℃。用1N HCl(20ml)和鹽水(20ml)終止反應,用乙酸乙酯萃取,經硫酸鎂干燥,濃縮至干。分離6-溴煙酸鹽酸鹽,為淡黃色粉末(3.8g,16mmol)。
1H NMR[CDCl3+CD3OD]δ8.86(d,1H),8.07(dd,1H),7.52(d,1H).MS(Ionspray)202和204(M++1).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-I-(6-溴-吡啶-3-基)-甲酮雙三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用6-溴煙酸鹽酸鹽代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ8.48(d,H);7.89(dd,H);7.82(d,H);7.48-7.30(m,4H);4.90-4.81(m,H);4.15(s,2H);3.84(brd,H);3.46-3.36(m,H);3.11-2.91(m,2H);2.13-1.68(m,4H).MS(Ionspray)374和376(M++1).
實施例466-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-2,3-二氫-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用5-氧代-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.97(s,H);7.44-7.29(m,4H);4.76(br d,H);4.59-4.51(m,2H);4.07(s,2H);3.83(br d,H);3.69-3.57(m,2H);3.41-3.21(m,H);3.02-2.85(m,2H);2.05-1.67(m,4H).MS(Ion spray)371(M++1).
實施例471-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-氯-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用3-氯苯甲酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1HNMR[(CD3)2SO]δ8.14(br s,3H,NH3+);7.57-7.43(m,3H);7.40-7.22(m,5H);4.70-4.56(m,H);4.01(q,2H);3.64-3.56(m,H);3.23-3.10(m,H);2.91-2.79(m,2H);1.92-1.52(m,4H).MS(Ion spray)329and 331(M++1).
實施例481-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(4-氯-苯基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用4-氯苯甲酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.15(br s,3H,NH3+);7.53(d,2H);7.44(d,2H);7.40-7.23(m,4H);4.64-4.56(m,H);4.02(q,2H);3.72-3.58(m,H);3.24-3.10(m,H);2.95-2.89(m,2H);1.90-1.50(m,4H).MS(Ionspray)329和331(M++1).
實施例491-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[5-(2-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽A.3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯在室溫下,將3-(2H-四唑-5-基)-苯甲酸甲酯(204mg,1mmol)(按照Tanaka等,J.Med.Chem.(醫藥化學雜志),1998,41(13),2406的方法制備)與2-氯苯甲酰氯(175mg,1mmol)合并在茴香醚(10ml)中,加入2,4,6-三甲吡啶(121mg,1mmol)的茴香醚(1ml)溶液。將反應混合物在100℃下加熱1小時,然后在120℃下加熱15分鐘,用氣球監視氣體的放出(所放出的氣體體積是通過水的主動置換測量的,共22ml)。冷卻反應混合物至室溫,在真空中濃縮至干。使殘余物受到二氧化硅快速柱色譜處理,用5%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫,分離3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯,為無色粉末(229mg,73%)。1HNMR[CDCl3]δ8.79(s,H);8.36(d,H);8.25(d,H);8.14(d,H);7.72-7.57(m,2H);7.57-7.41(m,2H);4.00(s,3H).MS(Ion spray)315和317(M++1).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[5-(2-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽向3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯(113mg,0.36mmol)的甲醇(5ml)與THF(2ml)溶液加入1N氫氧化鈉(2ml,2mmol),將反應混合物在室溫下攪拌2小時,然后用1N鹽酸中和至pH7。在真空中蒸發溶液至干,在高真空下放置過夜。粗物質直接使用無需純化。(MS(離子噴射)301,303(M++1);LC/MS純度>95%,唯一主要雜質是氯化鈉)。在氮下,將2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)(116mg,0.36mmol)加入到室溫的粗3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸與二異丙基乙胺(150mg,1.14mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液/懸液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘,然后加入4-[3-(N,N-二-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶(78mg,0.2mmol)與二異丙基乙胺(150mg,1.14mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時,在真空中濃縮至干,受到無水二氧化硅快速柱色譜處理,用50∶50二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫,分離1-{4-[3-(N,N-二-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-哌啶-1-基}-1-{3-[5-(2-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯基}-甲酮,為無色的油,將其溶于二氯甲烷(10ml),在0℃下冷卻,用三氟乙酸(1ml)處理。將反應混合物在室溫和氮下攪拌2小時,在真空中濃縮至干。將殘余物溶于20%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)(9ml),經過制備型反相HPLC純化(C-18,10微米反相柱),用20%至60%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脫。合并產物部分,在真空中濃縮至干。分離標題化合物,為無定形白色玻璃狀固體(98mg,83%)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.16(br s,3H,NH3+)重疊于8.22-8.16(m,2H)和8.13(s,H);7.79-7.72(m,3H);7.69(td,H);7.62(td,H);7.41(s,H);7.39-7.27(m,3H);4.64(br d,H);4.03(q,2H);3.79-3.63(m,H);3.28-3.20(m,H);3.03-2.80(m,2H);1.96-1.57(m,4H).MS(Ionspray)473和475(M++1).
實施例501-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(5-吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]甲酮雙三氟乙酸鹽A.3-(5-吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯按照與實施例49A所述方法相似的方式制備,但是使用煙酰氯鹽酸鹽代替2-氯苯甲酰氯,和2mmol 2,4,6-三甲吡啶,在110℃而不是100℃下加熱。使殘余物受到二氧化硅快速柱色譜處理,用乙酸乙酯和5%甲醇/乙酸乙酯洗脫,分離3-(5-吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯,為無色粉末(84mg,30%)。
1H NMR[CDCl3]δ9.40(s,H);8.84-8.80(m,H);8.80-8.78(m,H);8.47(dt,H);8.38(dt,H);8.26(dt,H);7.67(t,H);7.52(dd,H);4.00(s,3H).MS(Ion spray)282(M++1).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(5-吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-甲酮雙三氟乙酸鹽按照與實施例49B所述方法相似的方式進行,但是使用3-(5-吡啶-3-基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯甲酸甲酯代替3-[5-(2-氯苯基)[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯,制備標題化合物,為無定形白色玻璃狀固體。1H NNR[(CD3)2SO]δ9.37(br s,H);8.86(br s,H);8.55(d,H);8.28-8.23(m,H);8.20(s,H);8.16(br s,3H,NH3+);7.79-7.65(m,3H);7.41(s,H);7.39-7.26(m,3H);4.63(br d,H);4.09-4.00(m,2H);3.80-3.62(m,H);3.37-3.16(m,H);3.02-2.80(m,2H);1.98-1.55(m,4H).MS(Ion spray)441(M++1).
實施例511-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基-甲酰基}-3-乙硫基-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽按照與實施例49B所述方法相似的方式進行,但是使用3-乙硫基-6,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸甲酯代替3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯,制備標題化合物,為無定形白色玻璃狀固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.16(brs,3H,NH3+);7.40-7.33(m,2H);7.32-7.26(m,2H);4.30-4.00(m,4H);3.21-3.10(m,2H);3.06(q,2H);2.92-2.80(m,H);2.66(s,2H);2.38(s,2H);1.90-1.78(m,2H);1.68-1.50(m,2H);0.98(s,6H).MS(Ion spray)458(M++1).
實施例521-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-丙硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽按照與實施例49B所述方法相似的方式進行,但是使用4-氧代-3-丙硫基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸乙酯代替3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯,制備標題化合物,為無定形白色玻璃狀固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.14(br s,3H,NH3+);7.41-7.23(m,4H);4.21(br d,2H);4.08-3.99(m,2H);3.39-2.99(m,4H);2.94-2.71(m,3H);2.54-2.49(m,2H);2.02-1.90(m,2H);1.90-1.70(m,4H);1.70-1.51(m,2H);1.03(t,3H).MS(Ion spray)443(M++1).
實施例531-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-異丙硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽按照與實施例49B所述方法相似的方式進行,但是使用3-異丙硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸乙酯代替3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯,制備標題化合物,為無定形白色玻璃狀固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.14(br s,3H,NH3+;7.43-7.23(m,4H);4.30-4.16(m,2H);4.09-3.98(m,2H);3.53(septet,H);3.22-3.03(m,2H);2.93-2.72(m,3H);2.54-2.47(m,2H);2.02-1.86(m,4H);1.70-1.51(m,2H);1.42(d,6H).MS(Ion spray)443(M++1).
實施例543-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-5,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲腈三氟乙酸鹽按照與實施例49B所述方法相似的方式進行,但是使用3-氰基-6,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸乙酯代替3-[5-(2-氯苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯,制備標題化合物,為無定形白色玻璃狀固體。
1HNMR[(CD3)2SO]δ8.14(br s,3H,NH3+);7.41-7.33(m,2H);7.32-7.26(m,2H);4.30-3.90(br m,2H);4.04-3.98(m,2H);3.30-3.01(m,2H);2.93-2.80(m,H);2.71(s,2H);2.54(s,2H);1.89-1.76(m,2H);1.73-1.51(m,2H);1.01(s,6H).MS(Ion spray)423(M++1).
實施例553-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-5,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-羧酸三氟乙酸鹽在實施例54中從進行合成3-{1-[4-(3氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-5,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲腈三氟乙酸鹽的反應分離標題化合物,為副產物。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.70(s,H,OH);8.11(br s,3H,NH3+);7.42-7.26(m,4H);4.28-3.96(br m,2H);4.03-3.99(m,2H);3.27-3.06(m,2H);2.96-2.85(m,H);2.70(s,2H);2.63(s,2H);1.93-1.72(m,2H);1.69-1.52(m,2H);1.01(s,6H).MS(Ion spray)442(M++1).
實施例563-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-5,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽在實施例54中從進行合成3-{1-[4-(3氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-5,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并[c]噻吩-1-甲腈三氟乙酸鹽的反應分離標題化合物,為副產物。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.16(brs,3H,NH3+);7.41-7.34(m,2H);7.33-7.27(m,2H);4.30-3.95(br m,2H);4.06-4.00(m,2H);3.84(s,3H);3.25-3.04(m,2H);2.94-2.80(m,H);2.71(s,2H);2.51(s,2H);1.90-1.78(m,2H);1.71-1.51(m,2H);1.00(s,6H).MS(Ion spray)456(M++1).
實施例571-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基-甲酰基}-3-甲氧基-6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用3-甲氧基-6,6-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.22(br s,3H,NH3+),7.54-7.27(m,4H),4.29-4.22(m,2H),4.14(s,3H),4.13-4.02(m,2H),3.26-3.08(m,2H),3.04-2.86(m,1H),2.71(s,2H),2.37(s,2H),2.02-1.84(m,2H),1.79-1.54(m,2H),1.04(s,6H).MS(Ion spray)427.3(M++1).
實施例581-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡咯-1-基-苯基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3OD]δ7.62-7.51(m,4H),7.41-7.22(m,6H),6.32-6.28(m,2H),4.85-4.66(m,2H),4.08(s,2H),4.03-3.88(m,1H),3.15-2.86(m,2H),2.11-1.62(m,4H).MS(Ion spray)360(M++1).
實施例591-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-苯并[b]噻吩-2-基-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用苯并(b)噻吩-2-羧酸代替3-甲硫基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3OD]δ7.98-7.81(m,2H),7.62(s,1H),7.45-7.32(m,5H),7.31-7.22(m,1H),4.80-4.40(m,2H),4.10(s,2H),3.28-3.05(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.86-1.65(m,2H).MS(Ion spray)351(M++1).
實施例60(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用3-甲氧基肉桂酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1HNMR[(CD3OD]δ7.56(d,1H),7.45-7.25(m,5H),7.23-7.13(m,3H),6.98-6.90(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.50-4.35(m,1H),4.08(s,2H),3.83(s,3H),3.40-3.32(m,1H),3.01-2.75(m,2H),2.08-1.83(m2H),1.81-1.61(m,2H).MS(Ion spray)351(M++1).
實施例611-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-乙氧基-噻吩-2-基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用3-乙氧基噻吩-2-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3OD]δ7.53(d,1H),7.46-7.22(m,4H),6.94(d,1H),4.60-4.21(br m.,2H),4.19(q,2H),4.08(s,2H),3.18-2.98(m,1H),2.96-2.85(m,2H),2.0-1.86(m,2H),1.84-1.65(m,2H),1.37(t,3H).MS(Ion spray)345(M++1).
實施例621-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二氫茚-2-基-乙酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用2-二氫茚基乙酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3OD]δ7.45-7.25(m,4H),7.18-7.15(m,2H),7.14-7.04(m,2H),4.78-4.65(m,1H),4.18-4.11(m,1H),4.08(s,2H),3.28-3.08(m,2H),2.95-2.76(m,2H),2.74-2.58(m,6H),2.01-1.85(m,2H),1.75-1.51(m,2H).MS(Ion spray)349(M++1).
實施例631-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮-二三氟乙酸鹽A.5-(3-氯苯基)-煙酸向三頸燒瓶內裝入5-溴煙酸(2g,9.90mmol)、3-氯苯基代硼酸(1.558,9.90mmol)、0.4M碳酸鈉水溶液(37ml,14.8mmol)和乙腈(37ml)。在真空下使溶液脫氣,加入四(三苯膦)鈀(O)(0.57g,0.495mmol),將反應在氮下回流過夜。將反應冷卻至室溫,通過C鹽墊過濾。在減壓下部分蒸發濾液,其余溶液用1H HCl酸化至pH=2。過濾收集所得固體,在真空下干燥。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.15-9.05(m,2H),8.45(s,1H),7.85(s,1H),7.80-7.65(m,1H),7.60-7.42(m,2H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮-二三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用5-(3-氯苯基)-煙酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.99(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),8.13(br.s.,3H,NH3+),7.88(s,1H),7.76(d,1H),7.58-7.45(m,2H),7.40-7.20(m,4H),4.80-4.58(m,1H),3.98(q,2H),3.78-3.55(m,1H),3.33-3.18(m,1H),2.98-2.71(m,2H),1.95-1.52(m,4H).MS(Ion spray)406(M++1).
實施例641-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如WO01/07436制備的5-氯苯并(b)噻吩-2-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.08(br.s.,3H,NH3+),8.05(d,1H),8.01(s,1H),7.68(s,1H),7.47(d,1H),7.40-7.21(m,4H),4.41(br.s.,2H),3.99,(q,2H),3.30-3.15(m,2H),2.95-2.78(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.73-1.52(m,2H).MS(Ion spray)385(M++1).
實施例651-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(3,4-二氯-苯基)-乙酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用3,4-二氯苯基乙酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.08(br.s.,3H,NH3+),7.56(d,1H),7.48(s,1H),7.38-7.15(m,5H),4.58-4.45(m,1H),4.15-3.92(m,3H),3.85-3.65(m,2H),3.18-3.03(m,1H),2.85-2.55(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.55-1.32(m,2H).MS(Ion spray)376(M++1).
實施例661-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙酮-二三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如WO01/07436制備的(5-氯吡啶-3-基氧基)-乙酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.28-8.21(m,2H),8.15(br.s..3H,NH3+),7.58(s,1H),7.40-7.20(M,4H),5.01(s,2H),4.52-4.38(m,1H),3.98(q,2H),3.93-3.80(m,1H),3.22-3.05(m,1H),2.88-2.58(m,2H),1.88-1.35(m,4H).MS(Ion spray)360(M++1).
實施例671-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-乙酮-二三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如WO01/07436制備的(6-氯吡啶-2-基氧基)-乙酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.10(br.s.,3H,NH3+),7.81-7.71(m,1H),7.41-7.18(m,4H),7.08(d,1H),6.88(d,1H),5.15-4.92(m,2H),4.50-4.31(m,1H),4.08-3.81(m,3H),3.27-3.08(m,1H),2.92-2.76(m,1H),2.75-2.60(m,1H),1.90-1.58(m,2H),1.57-1.35(m,2H).MS(Ionspray)360(M++1).
實施例68(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如WO01/07436制備的3-(5-氯-噻吩-2-基)-丙烯酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.08(br.s.,3H,NH3+),7.56(d,1H),7.40-7.28(m,3H),7.26-7.18(m,2H),7.12(d,1H),6.92(d,1H),4.70-4.50(m,1H),4.41-4.21-(m,1H),3.98(q,2H),3.28-3.05(m,1H),2.90-2.63(m,2H),1.91-1.72(m,2H),1.65-1.35(m,2H))MS(Ion spray)361
(M++1).
實施例69(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(4-氯-噻吩-2-基)-丙烯酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如WO01/07436制備的3-(4-氯-噻吩-2-基)-丙烯酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.06(br.s.,3H,NH3+),7.65(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.40-7.20(m,4H),7.08(d,1H),4.70-4.51(m,1H),4.42-4.25(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.28-3.08(m,1H),2.90-2.63(m,2H),1.90-1.65(m,2H),1.63-1.40(m,2H).MS(Ion spray)361(M++1).
實施例701-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如JOC V62#61997p.1599制備的4,5,6,7-四氫-苯并(c)噻吩-1-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.13(br.s.,3H,NH3+),7.40-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,2H),7.20(s,1H),4.35-4.15(m,2H),4.03(q,2H),3.17-2.98(m,2H),2.95-2.78(m,1H),2.73-2.58(m,4H),1.90-1.78(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.61-1.42(m,2H).MS(Ion spray)355(M++1).
實施例711-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-氯-4-甲氧基-噻吩-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用2-氯-3-甲氧基-噻吩-4-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.13(br.s.,3H,NH3+),7.57(s,1H),7.40-722(m,4H),4.70-4.58(m,1H),4.05(q,2H),3.85(s,3H),3.75-3.60(m,1H),3.25(m,1H),2.95-2.78(m,2H),1.93-1.70(m,2H),1.68-1.45(m,2H)MS(Ion spray)365(M++1).
實施例72(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用吲哚-3羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.13(br.s.,3H,NH3+),7.78-7.63(m,2H),7.52-720(m,6H),7.20-7.03(m,2H),4.57-4.38(m,2H),4.03(q,2H),3.17-3.02(m,2H),2.95-2.75(m,1H),1.90-1.78(m,2H),1.75-1.57(m,2H).MS(Ion spray)334(M++1).
實施例731-[4-(3-氨基甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮-二三氟乙酸鹽A.4-(3-氰基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯將3-溴芐腈(0.488,2.64mmol)的THF(20ml)溶液在氮和-78℃下攪拌。向其中滴加2.0M n-BuLi的己烷溶液(1.38ml,2.72mmol)。使溶液歷經1.5小時溫熱至-15℃。將溶液再冷卻至-78℃,滴加N-Boc-4-哌啶酮(0.53g,2.64mmol)的THF(5ml)溶液。使反應混合物溫熱至-10℃,在該溫度下攪拌3小時。用1/2飽和氯化銨溶液(30ml)使反應驟停,攪拌15分鐘。蒸發除去THF,殘余物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有機萃取液,經硫酸鈉干燥,蒸發,得到橙色的油,經過快速色譜純化,用3∶5∶2二氯甲烷∶庚烷∶乙酸乙酯洗脫,得到標題化合物(0.30g),為澄清的油。
1H NMR[(CDCl3]δ7.82(s,1H),7.72(d,1H),7.58(d,1H),7.55-7.42(m,1H),4.20-3.95(m,2H),3.35-3.10(m,2H),2.08-1.83(m,2H),1.80-1.66(m,2H),1.51(s,9H).
B.4-[3-(芐氧羰基氨基-甲基)-苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯將4-(3-氰基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯(0.30g,0.99mmol)的7N氨/甲醇(25ml)溶液和5%披銠鋁(0.15g)在Parr儀器(45psi)上氫化過夜。將反應通過C鹽過濾,蒸發,與MeOH∶甲苯1∶1共沸(2×30ml),得到4-(3-氨基甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯,為泡沫。該化合物直接用于下一步。
向攪拌著的4-(3-氨基甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯(0.30g,0.99mmol)、二氯甲烷(10ml)與水(10ml)的混合物加入碳酸鉀(0.28g,2.02mmol),然后加入氯甲酸芐基酯(0.34g,2.02mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。反應用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并有機萃取液,經硫酸鈉干燥,蒸發,得到黃褐色油。經過快速色譜純化,用40%乙酸乙酯∶庚烷洗脫,得到4-[3-(芐氧羰基氨基-甲基)-苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯(0.40g)。
1H NMR[(CDCl3]δ7.45-7.18(m,9H),5.15(s,2H),5.08(br.s.,1H,NH),4.40(d,2H),4.15-3.93(m,2H),3.35-3.15(m,2H),2.08-1.90(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.50(s,9H).
C.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二三氟乙酸鹽在0℃下,向攪拌著的4-[3-(芐氧羰基氨基-甲基)-苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯(0.38g,0.86mmol)與二氯甲烷(15ml)的溶液中加入三氟乙酸(5ml)。使反應溫熱至室溫,攪拌1小時,蒸發至干,得到[3-(4-(羥基-哌啶-4-基)-芐基]-氨基甲酸芐基酯,直接用于下一步。
向攪拌著的5-苯乙基-吡啶-3-羧酸(0.027g,0.1mmol)與DMF(10ml)的溶液加入二異丙基乙胺(0.014g,0.11mmol),然后加入TBTU(0.0353g,0.11mmol)。將其攪拌5分鐘,然后加入[3-(4-(羥基-哌啶-4-基)-芐基]-氨基甲酸芐基酯(0.045g,0.1mmol)、DMF(2ml)與二異丙基乙胺(0.039g,0.3mmol)的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。蒸發除去溶劑,使剩余殘余物在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鈉(10ml)之間分配。分離有機相,再次用飽和碳酸氫鈉(10ml)洗滌,經硫酸鎂干燥。蒸發,然后經過快速色譜純化(100%乙酸乙酯),得到(3-{4-羥基-1-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酰基]-哌啶-4-基}-芐基)-氨基甲酸芐基酯(0.030g),為澄清的油。用甲醇(10ml)、乙酸(1ml)和催化量的10%披鈀碳氫化過夜,然后通過C鹽過濾,得到粗產物,如實施例38經過HPLC純化,得到標題化合物,為無定形固體(9.1mg)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.58-8.42(m,2H),8.15(br.s.,3H,NH3+),7.73(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.40(t,1H),7.38-7.25(m,1H),7.23-7.10(m,5H),4.58-4.38(m,1H),4.03(q,2H),3.60-3.10(m,3H),3.05-2.86(m,4H),2.06-1.80(m,2H),1.78-1.63(m,1H),1.62-1.42(m,1H).MS(Ion spray)416(M++1).
實施例741-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[CDCl3]δ8.63(br.s,3H,NH3+),7.60(d,1H),7.51(s,1H),7.41-7.18(m,5H),7.15-7.05(m,2H),4.55-4.35(m,2H),4.01(br.s.,2H),3.78(s,3H),3.18-2.95(m,2H),2.80-2.61(m,1H),1.85-1.45(m,4H).MS(Ion spray)348(M++1).
實施例751-(3-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-吲哚-1-基)-乙酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用1-乙酰基-1H-吲哚-3-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.39(d,1H),8.21(br.s.,3H,NH3+),8.13(s,1H),7.70(d,1H),7.68-7.25(m,6H),4.40(br.s.,2H),4.15-4.02(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.99-2.80(m,1H),2.71(s,3H),1.95-1.76(m,2H),1.74-1.55(m,2H).MS(Ion spray)376(M++1).
實施例761-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用如WO95/22524制備的5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.13(br.s.,3H,NH3+),7.71(s,1H),7.51-7.23(m,5H),7.20(s,1H),6.83(dd,1H),4.53-4.40(m,2H),4.13-3.95(m,2H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.18-3.01(m,2H),2.95-2.75(m,1H),1.95-1.76(m,2H),1.75-1.52(m,2H).MS(Ion spray)378(M++1).
實施例771-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-三氟甲基-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽A.4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶作為替代途徑,利用單罐交叉偶聯法制備標題化合物。將3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-溴苯(實施例1A)(7.7g,20mmol)的無水DMF(60ml)溶液用乙酸鉀(5.9g,60mmol)、雙(頻哪醇代)二硼(5g,20mmol)和[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵基]二氯鈀(II)-二氯甲烷配合物(0.49g,0.60mmol)處理。將該混合物在80℃和氮氣氛下攪拌4小時,然后加入1,2,3,6-四氫-4-(三氟甲磺酰氧基)-吡啶-1-羧酸芐基酯(實施例1B)(9.2g,粗,<25mmol),然后加入含水Na2CO3(2M,60ml)。將混合物在80℃和氮下加熱另外2小時,然后濃縮。(如實施例1B所述)純化后得到交叉偶聯產物(2.2g)。(如實施例1B所述)進一步還原得到標題化合物。
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-三氟甲基-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5B所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用2-碘三氟甲苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.80-7.30(m,12H),4.81(br,1H),4.10(s,2H),3.87(br 1H),3.30(br,1H),2.97(m,2H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)463(M+1).
實施例781-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-甲基-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5b所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用2-碘甲苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.66-7.16(m,12H),4.81(br,1H),4.11(s,2H),3.87(br 1H),3.30(br,1H),2.97(m,2H),2.51(s,3H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ionspray)409(M+1).
實施例791-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-氯-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5b所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用1-氯-4-碘苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.68-7.28(m,12H),4.82(br,1H),4.11(s,2H),3.87(br 1H),3.30(br,1H),2.97(m,2H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)429和431(M+1).
實施例801-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-3-(2-氯-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5b所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用1-氯-2-碘苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.69-7.28(m,12H),4.82(br,1H),4.11(s,2H),3.87(br 1H),3.30(br,1H),2.97(m,2H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)429和431(M+1).
實施例81
1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5b所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用1-氟-2-碘苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.69-7.16(m,12H),4.80(br,1H),4.10(s,2H),3.84(br 1H),3.30(br,1H),2.96(m,2H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)413(M+1).
實施例821-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(3-氟-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5b所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用1-氟-3-碘苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.67-7.10(m,12H),4.80(br,1H),4.10(s,2H),3.85(br 1H),3.30(br,1H),2.95(m,2H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)413(M+1).
實施例831-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-氟-苯基乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例5b所述偶聯方法相似的方式進行,但是使用1-氟-4-碘苯,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。1H NMR[CD3OD]δ7.64-7.10(m,12H),4.80(br,1H),4.10(s,2H),3.85(br 1H),3.30(br,1H),2.97(m,2H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)413(M+1).
實施例841-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例9所述還原方法相似的方式進行,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.43-6.96(m,12H),4.78(br,1H),4.11(s,2H),3.72(br 1H),3.18(br,1H),3.02-2.86(m,6H),2.05-1.50(br,4H).MS(Ion spray)417(M+1).
實施例851-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙基)-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例9所述還原方法相似的方式進行,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.43-6.80(m,12H),4.78(br,1H),4.11(s,2H),3.70(br 1H),3.18(br,1H),3.02-2.85(m,6H),2.05-1.50(br,4H).MS(Ion spray)417(M+1).
實施例861-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例9所述還原方法相似的方式進行,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.43-6.88(m,12H),4.78(br,1H),4.10(s,2H),3.69(br 1H)3.18(br,1H),3.00-2.85(m,6H),2.05-1.50(br,4H).MS(Ion spray)417(M+1).
實施例871-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)乙炔基]-苯基}-甲酮三-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用(6-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基)乙炔基-吡啶-3-羧酸(按照實施例7所述方法制備),制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1HNMR[CD3OD]δ8.82(s,1H),8,66(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,1H),7.43-7.27(m,4H),7.05(d,1H),4.81(br,1H),4.10(s,2H),3.79(br 1H),3.37(br,1H),2.97(m,2H),2.05-1.70(br,4H).MS(Ion spray)412(M+1).
實施例881-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-苯基}-甲酮三-三氟乙酸鹽按照與實施例9所述還原方法相似的方式進行,再如實施例38所述去保護,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ8.60(m,2H),7.94(s,1H),7.89(d,1H),7.61(s,1H),7.45-7.28(m,4H),6.97(d,1H),4.80(br,1H),4.11(s,2H),3.76(br 1H),3.10-2.90(m,7H),2.05-1.60(br,4H).MS(Ion spray)416(M+1).
實施例891-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(6-氯-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用6-氯噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.60(s,1H),7.47(s,1H),7.33-7.18(m,4H),4.50(br,2H),3.98(s,2H),3.12(br,2H),2.86(m,1H),1.85(b,2H),1.67(m,2H).MS(Ion spray)391和393(M+1).
實施例901-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-氟-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用5-氟噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.65(s,1H),7.44-7.17(m,4H),7.03(s,1H),4.60(br,2H),4.12(s,2H),3.22(br,2H),2.97(m,1H),1.97(b,2H),1.78(m,2H).MS(Ion spray)375(M+1).
實施例911-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-甲基-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用5-甲基噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.60(s,1H),7.42-7.30(m,4H),7.07(s,1H),4.63(br,2H),4-11(s,2H),3.21(br,2H),2.97(m,1H),2.60(s,3H),1.96(b,2H),1.78(m,2H).MS(Ion spray)371(M+1).
實施例921-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-氯-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用5-氯噻吩并[3,2-b]噻吩-2-羧酸,制備標題化合物,為無定形不完全白色固體。
1H NMR[CD3OD]δ7.63(s,1H),7.42-7.29(m,5H),4.60(br,2H),4.11(s,2H),3.12(br,2H),2.97(m,1H),1.97(b,2H),1.78(m,2H).MS(Ion spray)391按照與上述方法相似的方式制備下列化合物實施例931-{4-[3-(1-氨基乙基)苯基]-哌啶-1-基}-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽A.[1-(3-溴苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯在室溫和氮下,將3-溴苯乙酮肟(23.4mmol)在冰乙酸(150ml)中攪拌,分批加入鋅粉(94mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時,濾出固體,濃縮濾液至干。將殘余物用水稀釋,用1N HCl酸化至pH5,用乙酸乙酯洗滌。將含水相用碳酸氫鈉堿化,用乙酸乙酯萃取,經硫酸鎂干燥,濃縮至干。將殘余物溶于二甲基甲酰胺(30ml),加入三乙胺(36.9mmol)。向該溶液滴加二叔丁基二碳酸酯(32.4mmol)的DMF(10ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌6小時,放置24小時,然后濃縮至干。使殘余物在水與乙酸乙酯之間分配,含水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相,用鹽水洗滌,經硫酸鎂干燥,濃縮至干。殘余物經過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷作為洗脫劑,得到[1-(3-溴苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯,為淡黃色油,放置后結晶。MS(EI)300和302(M++H).
B.1-{4-[3-(1-氨基乙基)苯基]-哌啶-1-基}-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例17D所述方法相似的方式進行,但是使用[1-(3-溴苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟芐胺,制備[1-(3-{1-[1-(3-苯乙基-苯基)-甲酰基]-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。使該物質受到與實施例2A所述相同的條件處理,但是使用[1-(3-{1-[1-(3-苯乙基-苯基)-甲酰基]-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯代替5-苯乙炔基吡啶-3-羧酸。該反應粗產物經過硅膠柱色譜純化,然后受到與實施例1D所述相同的條件處理,但是使用[1-(3-{1-[1-(3-苯乙基苯基)-甲酰基]-哌啶-4-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯代替3-[1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]芐腈。分離1-{4-[3-(1-氨基乙基)苯基]-哌啶-1-基}-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽,為淡黃色固體。MS(EI)414(M++H).
實施例941-[4-(5-氨基甲基-3-羥基苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽A.3-溴-N,N-(雙-叔丁氧羰基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐胺將(3-溴-5-甲基-苯氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(3.32mmol)(按照J.E.Baldwin等,Tetrahedron(四面體),1991,47(29),5603工藝制備)、N-溴琥珀酰亞胺(3.65mmol)和過氧化苯甲酰(0.332mmol)溶于二氯甲烷(10ml),向反應混合物照射4小時。用二氯甲烷稀釋,用水洗滌,經硫酸鎂干燥,濃縮至干。粗物質經過硅膠柱色譜純化,用10%乙酸乙酯/環己烷洗脫,得到(3-溴-5-溴甲基-苯氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷,為無色的油。使該物質受到實施例1A第一部分所述條件處理,但是使用(3-溴-5-溴甲基-苯氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷代替3-溴芐基溴,得到3-溴-N,N-(雙-叔丁氧羰基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐胺,為無色的油。MS(EI)516和518(M++H).
B.1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶按照與實施例17B所述方法相似的方式進行,但是使用5-苯乙炔基吡啶-3-羧酸代替5-苯乙基吡啶-3-羧酸,制備1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶,為淡黃色固體。MS(EI)415(M++H).
C.1-{4-[3-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-5-羥基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-1-(5-苯乙炔基吡啶-3-基)甲酮按照與實施例17D所述方法相似的方式進行,但是使用3-溴-N,N-(雙-叔丁氧羰基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)芐胺代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟芐胺,并用1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶代替1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶,制備1-{4-[3-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-5-羥基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-1-(5-苯乙炔基吡啶-3-基)甲酮,為淡褐色固體。MS(EI)610(M++H)。叔丁基二甲基甲硅烷基部分在該過程期間已經被意外地除去。
D.1-[4-(5-氨基甲基-3-羥基苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例2A所述方法相似的方式進行,但是使用1-{4-[3-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-5-羥基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-1-(5-苯乙炔基吡啶-3-基)甲酮代替5-苯乙炔基吡啶-3-羧酸,制備1-{4-[3-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-5-羥基-苯基]哌啶-1-基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酮。該反應粗產物經過硅膠柱色譜純化,然后受到與實施例1D所述相同的條件處理,但是使用1-{4-[3-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-5-羥基苯基]哌啶-1-基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酮代替3-[1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]芐腈。分離1-[4-(5-氨基甲基-3-羥基苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽,為淡黃色固體。MS(EI)416(M++H).
實施例951-[4-(5-氨基甲基-2-羥基苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽A.4-芐氧基-3-溴芐基氨基甲酸叔丁酯將3-溴-4-氟芐腈(3.00g,15mmol)、苯甲醇(1.71ml,16.5mmol)與THF(40ml)合并,用含60%氫化鈉的油(0.66g,16.5mmol)處理。將反應混合物在氮下加熱回流3小時。經過含水操作和色譜純化(環己烷∶二氯甲烷3∶1),得到4-芐氧基-3-溴芐腈,為白色固體(3.88g,13.5mmol)。將一部分該物質(2.64g,9.16mmol)的THF(25ml)溶液用1M硼烷的THF溶液(18.3ml,18.3mmol)處理。放熱平息后,使反應在氮下回流兩三天。加入甲醇破壞過量的硼烷,4-芐氧基-3-溴芐胺以鹽酸鹽的形式沉淀出來(1.58g,4.8mmol)。將該物質懸浮在二氯甲烷(30ml)中,連續用三乙胺(1.68ml,12.02mmol)和二叔丁基二碳酸酯(1.26g,5.77mmol)處理。將反應混合物在氮下攪拌4小時;經過含水操作和色譜純化(乙酸乙酯∶環己烷3∶7),得到標題化合物,為白色固體(1.69g,4.3mmol).MS(EI)394(M+)B.4-芐氧基-3-{1-[1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}芐基氨基甲酸叔丁酯將如實施例17B制備的1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.628g,1.5mmol)、4-芐氧基-3-溴芐基氨基甲酸叔丁酯(0.62g,1.58mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.074g,0.08mmol)、碳酸鉀(0.622g,4.5mmol)和DMF(15ml)在氮下加熱至80℃達3小時。在真空中除去DMF,殘余物經過含水操作,有機殘余物經過色譜純化,得到灰色泡沫(0.45g,0.75mmol)。
C.3-羥基-2-{1-[1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酰基]-哌啶-4-基}-芐基氨基甲酸叔丁酯將4-芐氧基-3-{1-[1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-芐基氨基甲酸叔丁酯(0.34g,0.56mmol)用氫氣和10%P/C氫化,得到標題化合物,為白色泡沫(0.27g,0.52mmol)。MS(EI)515(M+)D.1-[4-(5-氨基甲基-2-羥基苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽按照實施例5C所述工藝將3-羥基-2-{1-[1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酰基]-哌啶-4-基}-芐基氨基甲酸叔丁酯(0.09g,0.175mmol)轉化為標題化合物(0.053g,0.11mmol)。MS(EI)416(M++H).
實施例961-[4-(5-氨基甲基-2-芐氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽按照實施例5C所述工藝將4-芐氧基-3-{1-[1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-芐基氨基甲酸叔丁酯(0.11g,0.184mmol)轉化為標題化合物(0.080g,0.15mmol)。MS(EI)504(M++H).
實施例971-[4-(3-氨基甲基苯基)-哌啶-1-基]-1-(4-苯乙基-苯基)-甲酮鹽酸鹽A.4-苯乙炔基苯甲酸向氧化銀(0.56g,2.43mmol)的水(15ml)懸液加入4-苯乙炔基苯甲醛(1.01g,4.85mmol)和氫氧化鈉(0.97g,24.3mmol)。將反應混合物加熱至90℃達1.5小時,冷卻,酸化。含水混合物用乙酸乙酯萃取,濃縮有機層。使所得固體在乙醚與0.1M氫氧化鈉溶液之間分配。酸化含水層,收集所沉淀的標題化合物(0.55g,2.5mmol)。M.P.224-225℃;MS(EI)222(M+)B.1-[4-(3-氨基甲基苯基)-哌啶-1-基]-1-(4-苯乙基-苯基)-甲酮鹽酸鹽按照與實施例1C所述方法相似的方式進行,但是使用4-苯乙炔基苯甲酸,制備N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(4-苯乙炔基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺。隨后利用實施例9所述方法制備標題化合物。MS(EI)399(M++H).
實施例981-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(2-羥基-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮鹽酸鹽按照與實施例10所述方法相似的方式進行,但是使用按照與實施例6a所述方法相似的方式(但是使用2-碘苯酚)制備的N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-{1-[3-(2-羥基苯基)乙炔基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺,制備標題化合物,為白色無定形固體。MS(EI)415(M+H).
實施例991-[4-(5-氨基甲基-2-羥甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-1-(5-苯乙基吡啶-3-基)-甲酮A.乙酸4-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-2-溴芐基酯將2-溴-4-(溴甲基)芐基溴(2.91mmol)(按照Bridger等,J.Med.Chem.(醫藥化學雜志)1995,38(2),366工藝制備)和二-叔丁基亞氨基二羧酸酯(2.91mmol)溶于四氫呋喃(10ml),在室溫和氬下加入氫化鈉(含60%的礦物油,2.91mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4天,用飽和氯化銨水溶液使反應驟停,用乙酸乙酯萃取,用鹽水洗滌,經硫酸鎂干燥,濃縮至干。粗殘余物經過硅膠柱色譜純化,用環己烷∶乙酸乙酯9∶1洗脫。分離3-溴-4-溴甲基-(N,N-雙叔丁氧羰基)芐胺,為白色固體。將-部分3-溴-4-溴甲基-(N,N-雙叔丁氧羰基)芐胺(1.88mmol)溶于乙腈(15ml),向其中加入乙酸鉀(3.7mmol)和18-冠醚-6(0.095mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時,濃縮至干,用乙酸乙酯萃取,用鹽水洗滌,經硫酸鎂干燥,濃縮至干。經過硅膠柱色譜純化,用二乙醚∶環己烷1∶1洗脫。分離乙酸4-(N,N-雙叔丁氧羰基)氨基甲基-2-溴芐基酯,為無色固體。MS(EI)458和460(M++H).
B.1-{4-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-2-乙酰氧基甲基苯基]-3,6-二氫-2H-比啶-1-基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酮按照與實施例17D所述方法相似的方式進行,但是使用乙酸4-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-2-溴芐基酯代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟芐胺,制備1-{4-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-2-乙酰氧基甲基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酮。MS(EI)670(M++H).
C.1-[4-(5-氨基甲基-2-羥甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮將1-{4-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-2-乙酰氧基甲基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶1-基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-基)甲酮(0.3mmol)溶于甲醇(10ml),在0℃下冷卻,同時加入碳酸鉀(0.1mmol)。在室溫下放置16小時,濃縮至干,粗殘余物直接用于下一步。按照與實施例1D所述方法相似的方式進行,但是使用1-{4-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-2-羥甲基苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基}-1-(5苯乙基吡啶-3-基)甲酮代替3-[1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基芐腈,制備1-[4-(5-氨基甲基-2-羥甲基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮,為淡黃色固體。MS(EI)428(M++H).
實施例1001-[4-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽A.2-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-4-溴-噻吩按照與實施例1A所述方法相似的方式進行,但是使用從4-溴-噻吩-2-甲醛的還原作用和隨后醇的溴化作用制備的4-溴-2-溴甲基-噻吩,制備標題化合物。
B.1-[4-(5-氨基甲基-噻吩-2-基)-哌啶-1-基]-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例93所述方法相似的方式進行,但是使用2-[N,N-雙(叔丁氧羰基)氨基甲基]-4-溴-噻吩,制備標題化合物,為白色無定形固體。MS(EI)406(M+H).
實施例101[4-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮三鹽酸鹽A.3-溴-5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基吡啶將3-溴-5-羥甲基吡啶(16.1mmol)(按照Ashimori等,Chem.Pharm.Bull.(化學與藥學通報)1990,38(9),2446工藝制備)和吡啶(32.3mmol)溶于乙腈(32ml),冷卻至0℃。加入二溴三苯基正膦(20.9mmol),將反應混合物在密封的燒瓶內溫熱至室溫達4小時。粗反應混合物直接經過硅膠柱色譜純化,用二乙醚∶環己烷1∶3洗脫。分離3-溴-5-溴甲基吡啶,為淡褐色固體。將3-溴-5-溴甲基吡啶(7.7mmol)和二叔丁基亞氨基二羧酸酯(10mmol)溶于四氫呋喃(20ml),在室溫和氬下加入氫化鈉(含60%的礦物油,10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時,用飽和氯化銨水溶液使反應驟停,用乙酸乙酯萃取,用鹽水洗滌,腈硫酸鎂干燥,濃縮至干。粗殘余物經過硅膠柱色譜純化,用環己烷∶二乙醚2∶1洗脫。分離3-溴-5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基吡啶,為淡黃色固體。MS(EI)387和389(M++H).
B.[4-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例17D所述方法相似的方式進行,但是使用3-溴-5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基吡啶代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟芐胺,用1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶代替1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫吡啶,制備1-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-3’,6’-二氫-2’H-[3,4’]聯吡啶-1’-基]-1-(5-苯乙炔基吡啶-3-基)甲酮。使該物質受到與實施例2A所述相同的條件處理,但是使用1-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基-3’,6’-二氫-2’H-[3,4’]聯吡啶-1,-基]-1-(5-苯乙炔基吡啶-3-基)甲酮代替5-苯乙炔基吡啶-3-羧酸。該反應粗產物經過硅膠柱色譜純化,然后受到與實施例1D所述相同的條件處理,但是使用{4-[5-(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基吡啶-3-基]-哌啶-1-基}-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮代替3-[1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]芐腈。分離[4-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮三鹽酸鹽,為淡黃色固體。MS(EI)401(M++H).
實施例1021-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽A.1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯向燒瓶內裝入1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g,11.41mmol)與碘代乙烷(4.4g,28.5mmol)的無水THF(25ml)溶液。將混合物在水浴中攪拌,歷經5分鐘分批加入60%氫化鈉(0.68g,17.12mmol)的礦物油分散系。將反應攪拌48小時,小心地加入水使反應驟停。將混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml),經硫酸鈉干燥,在減壓下蒸發。粗產物經過二氧化硅快速色譜純化(10%乙酸乙酯/庚烷),得到1-乙基-1H-3-羧酸甲酯(1.8g)。1H NMR[CDCl3]δ8.22-8.15(m,1H),7.87(s,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.25(m,2H),4.22(q,2H),3.92(s,3H),1.52(t,3H)B.1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸將1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(1.8g,8.8mmol)的溶液在THF∶MeOH的1∶1混合物(40ml)中攪拌,向其中加入2N NaOH(20ml)。將反應加熱回流4小時。部分蒸發反應混合物,除去THF、MeOH,將剩余物用水(20ml)稀釋,用1N HCl酸化至pH=2。將混合物用二氯甲烷萃取(100ml),經硫酸鈉干燥,在減壓下蒸發,得到標題化合物,為白色固體,直接用于下一步。
C.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽按照與實施例38所述方法相似的方式進行,但是使用1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸,制備標題化合物,為無定形白色固體。1HNMR[CD3OD]δ7.75-7.63(m,2H),7.52(d,1H),7.43-7.36(m,3H),7.35-7.15(m,3H),4.63-4.51(m,2H),4.30(q,2H),4.11(s,2H),3.30-3.13(m,2H),3.03-2.85(m,1H),2.00-1.86(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.49(t,3H).MS(ion spray)362(M++1).
實施例103(3S,4S)與(3R,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶3-羧酸乙酯二鹽酸鹽A.4-羥基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯在0℃下,向4-哌啶酮-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(5g,24.05mmol)的THF(70ml)與水(35ml)溶液加入三乙胺(8.7ml,62.5mmol),然后加入N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰亞胺(7.79g,31.27mmol)。攪拌反應混合物,使其溫熱至室溫。3小時后,反應混合物用水(50ml)稀釋,加入乙酸乙酯(100ml)。含水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有機相,用鹽水(50ml)洗滌,干燥(MgSO4),在真空中除去溶劑。粗產物經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯∶戊烷1∶5),得到4-羥基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯,為無色的油(7.26g,94%)。MS(EI)305(M+).
B.4-三氟甲磺酰氧基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯將4-羥基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯(15.94g,52.5mmol)在氮下溶于THF(150ml),在-78℃下冷卻,同時經由套管加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鈉(1M THF溶液;68ml,68mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后,經由套管加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(22.42g,62.8mmol)的THF(230ml)溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌10分鐘,然后溫熱至0℃,攪拌2小時。48小時后,向反應混合物加入水使反應驟停,用DCM萃取,干燥(MgSO4),在真空中濃縮。粗產物經過硅膠快速柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯∶戊烷4∶1),得到4-三氟甲磺酰氧基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯,為無色的油(18.59g,81%)。該物質在放置后分解為深紅色物質,因此貯存在氮和0℃下暗處。MS(EI)437(M+).
C.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜borolan-2-基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯將4-三氟甲磺酰氧基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯(200mg,0.458mmol)溶于無水二噁烷(6ml),在氮下經由套管滴加到乙酸鉀(135mg,1.374mmol)、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(8mg,0.014mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵基]二氯鈀-二氯甲烷配合物(10mg,0.014mmol)與雙-頻哪醇代二硼烷(116mg,0.458mmol)的混合物中。將混合物在80℃下加熱過夜,冷卻至室溫,在DCM與水之間分配。含水相用DCM萃取,合并有機相,干燥(MgSO4)。粗產物經過硅膠快速柱色譜純化(洗脫劑戊烷∶乙酸乙酯5∶1),得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜borolan-2-基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯,為無色的油(94mg,50%)。MS(EI)415(M+).
D.4-{3-[(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯在氮下,將3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]溴苯(3.51g,9.1mmol)(按照實施例1A方法制備)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜borolan-2-基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯(3.6g,8.67mmol)的DMF(120ml)溶液經由套管加入到[1,1,-雙(二苯膦基)二茂鐵基]二氯鈀-二氯甲烷配合物(425mg,0.52mmol)與碳酸鉀(3.59g,26mmol)的混合物中。將反應混合物在80℃下加熱過夜,在真空中濃縮至干,使殘余物在DCM與水之間分配。含水相用DCM萃取,合并有機相,用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)。粗物質經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑戊烷∶乙酸乙酯6∶1),得到4-{3-[(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯,為無色的油(2.27g,44%)。MS(EI)594(M+).
E.(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-哌啶-3-羧酸乙酯將固體二氧化碳(1g)加入到4-{3-[(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸1-芐基酯3-乙基酯(2.07g,3.48mmo])的IMS(20ml)溶液中。加入10%披鈀碳(200mg),將反應混合物在室溫和氫氣氛下攪拌4小時。通過C鹽濾出披鈀碳,得到(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物,為淡灰色/褐色油(1.35g,84%),對隨后的反應來說已是足夠純的。MS(EI)462(M+).
F.(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)哌啶-3-羧酸乙酯按照與實施例2B所述方法相似的方式進行,2B但是使用(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(N,N-雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物代替4-{3-[N,N-雙(叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}哌啶,制備(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物,為無色玻璃狀固體(414mg,0.62mmol)。MS(EI)671(M+).
G.(3S,4S)與(3R,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶3-羧酸乙酯二鹽酸鹽按照與實施例1D所述方法相似的方式進行,但是使用(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物代替N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]芐胺,制備(3S,4S)與(3R,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶3-羧酸乙酯二鹽酸鹽的1∶1混合物,為白色固體。MS(EI)471(M+).
實施例104(3R,4S)與(3S,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3羧酸乙酯二鹽酸鹽A.(3R,4S)與(3S,4R)-4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯將氫化鈉(10mg,含60%的礦物油,0.25mmol)加入到乙醇(10ml)中,泡騰平息后,在室溫下加入(3S,4S)與(3R,4R)-4-{3-[(雙-叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)哌啶-3-羧酸乙酯(100mg)的1∶1混合物。1小時后,在真空中除去溶劑,使殘余物在DCM與水之間分配。含水相用DCM萃取,合并有機相,用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)。粗物質經過硅膠柱色譜純化(洗脫劑DCM∶MeOH 10∶1),得到(3R,4S)與(3S,4R)-4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物,為淡黃色玻璃狀固體(43mg,51%)。MS(EI)571(M+).
B.(3R,4S)與(3S,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶3-羧酸乙酯二鹽酸鹽按照與實施例1D所述方法相似的方式進行,但是使用(3R,4S)與(3S,4R)-4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]苯基}-1-(5-苯乙基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯的1∶1混合物代替N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(5-苯乙炔基吡啶-3-羰基)哌啶-4-基]芐胺,制備(3R,4S)與(3S,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶3-羧酸乙酯二鹽酸鹽的1∶1混合物,為白色固體。MS(EI)471(M+).
實施例105[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-溴-2-氟-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽A.5-叔丁氧羰基氨基-煙酸向3,5-吡啶二羧酸二乙酯(按照J.C.Speelman和R.M.Kellogg,J.Org.Chem.(有機化學雜志),1990,55(2),p.647-653工藝制備;64.19g,0.248mol)的乙醇(650ml)溶液加入KOH顆粒(14.56g,0.260mol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑,得到白色固體,用二氯甲烷沖洗,然后溶于水。水溶液用乙醚萃取,然后酸化至pH 3。過濾收集所得白色沉淀,干燥,得到吡啶-3,5-二羧酸單甲酯(33.70g)。將一部分該物質(10.00g,51.3mmol)溶于無水叔丁醇(300ml),先后用三乙胺(7.85ml,56.4mmol)和疊氮化二苯基磷酰(11.5ml,53.4mmol)。使混合物回流90分鐘,然后在環境溫度下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑,使殘余物在水與二氯甲烷之間分配。分離各層,含水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機相,干燥,濃縮。經過硅膠色譜處理,用戊烷與乙酸乙酯的混合物(3∶1,v/v)洗脫,得到5-叔丁氧羰基氨基-煙酸乙酯(4.79g)。將該酯溶于甲醇(45ml),用1N NaOH(54ml,54mmol)處理。攪拌2小時后,在減壓下蒸發揮發物,殘余物用1N HCl處理,直至所得漿液達到pH3。過濾收集沉淀,用水洗滌,干燥,得到5-叔丁氧羰基氨基-煙酸(4.21g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.39(br s,1H),9.82(s,1H),8.78(d,J=2.5Hz,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),8.45-8.50(m,1H),1.50(s,9H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.2,152.7,143.4,143.2,136.2,126.3,124.9,80.0,27.9;MS(ESI)m/z 239(M+H).
B.{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)甲酰基]-吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯向0℃的4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶(0.1545g,0.3956mmol,實施例1B)、5-叔丁氧羰基氨基-煙酸(0.0966g,0.4055mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.0290g,0.2131mmol)與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.1500g,0.7824mmol)的二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液加入吡啶(0.065ml,0.8037mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘,然后在惰性氣氛下溫熱至室溫。在環境溫度下16小時后,將反應溶液用乙酸乙酯(30ml)稀釋,用飽和氯化銨(2×15ml)、飽和碳酸氫鈉(15ml)和鹽水(15ml)洗滌。有機相經硫酸鎂干燥,過濾,蒸發至干。殘余物經過硅膠色譜純化,用乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物(1∶1,v/v)洗脫,得到{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)甲酰基]-吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯,為無色的油(0.1812g)TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.20.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=2.6Hz,1H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.21-7.35(m,1H),7.08-7.18(m,3H),4.81-4.93(m,1H),4.78(s,2H),3.81-3.93(br m,1H),3.11-3.28(brm,1H),2.70-2.96(m,2H),1.51(s,9H),1.45(s,18H),1.40-2.02(m partiallyobscured,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.5,152.6,152.5,144.8,141.3,141.0,138.9,135.7,131.8,128.5,125.6,125.3,125.2,124.1,82.4,81.0,77.2,49.3,42.5,28.1,27.8;MS(CI)m/z611(M+H).
C.(4-溴-2-氟-芐基)-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯向{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)甲酰基]-吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.0745g,0.1220mmol)的二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液加入氫化鈉(61%礦物油分散系,0.0216g,0.5499mmol)。允許去質子化3分鐘,同時在惰性氣氛下攪拌。向陰離子溶液加入4-溴-2-氟芐基溴(0.1559g,0.5819mmol)。將混合物攪拌另外10分鐘,然后用水(5.0ml)使反應驟停。反應溶液用乙酸乙酯萃取(15ml),將有機相用鹽水洗滌(2×10ml),經硫酸鎂干燥,過濾,蒸發至干。在硅膠上純化殘余物,先用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(1∶1∶2,v/v/v)、再用乙酸乙酯與二氯甲烷(1∶1,v/v)洗脫,得到(4-溴-2-氟-芐基)-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基]-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油(0.0917g)TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.591H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47-8.51(m,2H),7.61(br s,1H),7.07-7.32(m,7H),4.89(s,2H),4.78(s,2H),4.77-4.92(m partially obscured,1H),3.68-3.83(br m,1H),3.09-3.24(br m,1H),2.70-2.97(m,2H),1.45(s,18H),1.44(s,9H),1.30-2.04(m partially obscured,4H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ167.0,160.4(d,250.8),154.0,152.7,148.5,144.9,139.0,138.7,132.2,131.9,130.7,129.7,127.9(d,3.4),125.8,125.7,125.3,123.8(d,14.5),121.8(d,9.7),119.3(d,24.8),82.5,82.2,49.5,46.9,42.6,32.8(br),28.4,28.2,28.0;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-114.9;MS(CI)m/z 797(M+H).
D.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-溴-2-氟-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽將(4-溴-2-氟-芐基)-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯(0.0806g,0.1010mmol)用4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2.0ml,8.0mmol)處理,在環境溫度下攪拌。25分鐘后,反應混合物用異丙醇(0.5ml)稀釋,繼續攪拌另外2.5小時。將反應溶液浸入乙醚(40ml),劇烈攪拌,得到白色沉淀,過濾收集之,用新鮮乙醚(3.0ml)洗滌,干燥,得到1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-溴-2-氟-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽(0.0563g)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(br s,2H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.16-7.70(m,8H),4.49-4.64(br m,1H),4.46(s,2H),4.05-4.30(m,1H),4.00(AB q,J=5.7Hz,2H),3.01-3.25(m,1H),2.77-2.95(m,2H),1.75-1.92(m,1H),1.45-1.75(br m,3H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.1;MS(ESI)m/z 497(M+H).
實施例1061-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-芐氨基-吡啶-3-基)-甲酮三鹽酸鹽A.芐基-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,制備芐基-(5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為黃色的油。TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.48.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=2.2 Hz,1H),8.46(d,J=1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.04-7.38(m,9H),4.89(s,2H),4.78(s,2H),4.75-4.90(m partially obscured,1H),3.63-3.88(br m,1H),3.00-3.19(br m,1H),2.68-2.90(m,2H),1.45(s,18H),1.44(s,9H),1.37-2.04(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.0,154.1,152.6,148.4,144.8,144.5,138.9,137.5,132.0,131.5,128.6,128.5,127.5,127.2,125.7,125.5,125.2,82.4,81.6,53.4,49.4,42.5,33.8,28.3,28.1,27.9;MS(CI)m/z 701(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-芐氨基-吡啶-3-基)-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用芐基-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5-芐氨基-吡啶-3-基)-甲酮三鹽酸鹽,為白色固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(br s,2H),8.13(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=1.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.18-7.45(m,8H),4.50-4.63(br m,1H),4.45(s,2H),4.02-4.12(m,1H),3.99(AB q,J=5.5Hz,2H),3.05-3.25(m,1H),2.70-2.95(m,2H),1.75-1.90(br m,1H),1.50-1.70(br m,3H);MS(ESI)m/z 401(M+H).
實施例1071-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(萘-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮三鹽酸鹽A.{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基}-吡啶-3-基}-萘-2-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用2-(溴甲基)萘代替4-溴-2-氟芐基溴,制備{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基}-吡啶-3-基}-萘-2-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油。TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.42.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=1.8Hz,1H),8.13(d,J=187.5Hz,1H),7.68-7.83(m,3H),7.60(s,1H),7.54(br s,1H),7.35-7.49(m,3H),7.21-7.29(mpartially obscured,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),5.00-5.08(m,2H),4.77(s,2H),3.48-3.62(br m,1H),2.59-3.03(m,3H),1.45(s,27H),1.27-1.95(m,4H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,154.3,152.6,148.6,144.8,144.7,138.9,138.8,134.9,133.3,132.8,132.2,131.6,128.6,127.7,126.3,126.2,126.0,125.8,125.5,125.3,125.2,82.4,81.8,53.6,49.4,42.5,33.2,28.4,28.2,28.0;MS(CI)m/z752(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(萘-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基}-吡啶-3-基}-萘-2-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備1-[4-(3-氨基甲基苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(萘-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮三鹽酸鹽,為白色固體。
1H NNR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,2H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.75-7.97(m,4H),5.58-7.77(m,1H),7.25-7.57(m,6H),7.22(d,J=72Hz,1H),4.61(s,2H),4.50-4.68(m partially obscured,1H),4.10-4.35(m,1H),4.00(AB q,J=5.7Hz,2H),2.91-3.12(m,1H),2.66-2.90(m,2H),1.70-1.89(m,1H),1.36-1.69(m,3H);MS(ESI)m/z 451(M+H).
實施例1081-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-溴-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽A.(4-溴芐基)-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用4-溴芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,制備(4-溴芐基)-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基]-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油。TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.41.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45-8.51(m,2H),7.56(br s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.24-7.30(m partially obscured,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.96-7.17(mpartially obscured,3H),4.83(s,2H),4.77(s,2H),4.75-4.87(m partially obscured,1H),3.65-3.80(brm,1H),3.05-3.23(br m,1H),2.69-2.91(m,2H),1.45(s,18H),1.43(s,9H),1.30-2.00(m,4H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.8,154.0,152.5,148.4,144.7,138.9,138.7,136.5,132.1,131.8,131.7,131.5,129.0,128.6,125.7,125.5,125.2,121.4,82.4,81.9,52.8,49.3,42.5,33.5,28.3,28.1,27.9;MS(CI)m/z781(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-溴-芐氨基)-吡啶-3-基]甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用(4-溴芐基)-{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-溴-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽,為奶油色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,2H),8.11(d,J=2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.15-7.67(m,5H),4.49-4.64(br m,1H),4.42(s,2H),4.05-4.15(m,1H),4.01(AB q,J=5.7Hz,2H),3.00-3.20(m,1H),2.70-2.90(m,2H),1.72-1.88(m,1H),1.45-1.70(m,3H);MS(ESI)m/z479(M+H).
實施例1093-[(5-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)哌啶-1-基]-甲酰基}-吡啶-3-基氨基)-甲基]-芐腈三鹽酸鹽A.{5-[1-(4-{3-N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用α-溴-間-甲苯腈代替4-溴-2-氟芐基溴,制備{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為黃色的油。TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.44.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46-8.52(m,2H),7.51-7.65(m,3H),7.36-7.50(m,2H),7.24-7.31(m partially obscured,1H),7.03-7.18(m,3H),4.92(s,2H),4.79-4.92(m partially obscured,1H),4.78(s,2H),3.70-3.85(br m,1H),3.10-3.28(br m,1H),2.71-2.99(m,2H),1.45(s,18H),1.44(s,9H),1.30-2.05(m partially obscured,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.7,153.8,152.5,148.1,145.2,144.7,139.2,138.9,138.7,132.1,131.9,131.5,131.2,130.6,129.6,128.6,125.6,125.5,125.2,118.3,112.9,82.4,80.6,52.8,49.3,42.4,33.5,28.3,28.0,27.9;MS(CI)m/z727(M+H).
B.3-[(5-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)哌啶-1-基]-甲酰基}-吡啶-3-基氨基)-甲基)-芐腈三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備3-[(5-{1-[4-(3-氨基甲基苯基)哌啶-1-基]-甲酰基}-吡啶-3-基氨基)-甲基]-芐腈三鹽酸鹽,為白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(br s,2H),8.13(d,J=2.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.80-7.91(m,1H),7.63-7.75(m,2H),7.42-7.58(m,2H),7.20-7.7.41(m,4H),4.51(s,2H),4.40-4.62(m partially obscured,1H),4.10-4.25(m,1H),4.00(AB q,J=5.7Hz,2H),2.90-3.20(m,1H),2.72-2.93(m,2H),1.75-1.90(br m,1H),1.45-1.70(br m,3H);MS(ESI)m/z426(M+H).
實施例1101-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(2-氯-4-氟-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽A.{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(2-氯-4-氟-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用2-氯-4-氟芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,制備{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(2-氯-4-氟-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油。TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.48.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=2.2Hz,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.24-7.34(m,2H),7.04-7.19(m,4H),6.97(td,J=8.2,2.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.77(s,2H),4.75-4.90(m partially obscured,1H),3.70-3.85(br m,1H),3.05-3.25(br m,1H),2.70-2.90(m,J=21.45,s Hz,18H),1.44(s,9H),1.30-2.05(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,161.8(d,250.1),153.8,152.6,148.1,144.7,144.6,138.9,138.6,133.6(d,9.7),131.8,131.7,130.8(d,3.4),129.8(d,7.6),128.6,125.7,125.6,125.2,117.0(d,24.9),114.3(d,21.4),82.4,82.1,50.3,49.4,42.5,33.8,28.3,28.1,27.9;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-112.0;MS(CI)m/z 754(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(2-氯-4-氟-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例1 05D所述方法相似的方式進行,但是使用{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基)甲酰基]-吡啶-3-基}-(2氯-4-氟-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(2-氯-4-氟-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽,為白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(br s,2H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.12-7.55(m,8H),4.50-4.65(brm,1H),4.46(s,2H),4.12-4.24(brm,1H),4.00(AB q,J=5.8Hz,2H),3.05-3.20(br m,1H),2.70-2.90(m,2H),1.72-1.90(br m,1H),1.48-1.73(br m,3H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-112.6;MS(ESI)m/z 453(M+H).
實施例1111-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽A.{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用4-(三氟甲氧基)芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,制備{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油。TLC,50∶50-二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.48.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45-8.53(m,2H),7.60(s,1H),7.20-7.30(m,3H),7.05-7.20(m,5H),4.88(s,2H),4.77(s,2H),4.75-4.90(m partiallyobscured,1H),3.70-3.84(br m,1H),3.08-3.24(br m,1H),2.70-2.93(m,2H),1.45(s,18H),1.44(s,9H),1.35-2.05(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,154.0,152.6,148.3,144.7,144.6,138.9,138.8,136.3,132.2,131.9,128.7,128.6,125.7,125.6,125.2,121.2,120.1(q,262),82.4,82.0,52.7,49.4,42.5,32.3,28.3,28.1,27.9;19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-57.4;MS(CI)m/z 786(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-(4-三氟甲氧基-芐基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-三氟甲氧基-芐氨基)-吡啶-3-基]-甲酮三鹽酸鹽,為白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(br s,2H),8.12(d,J=2.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.20-7.75(m,9H),4.50-4.65(m,1H),4.48(s,2H),4.05-4.20(m,1H),4.00(ABq,J=5.9Hz,2H),3.05-3.25(m,1H),2.70-2.90(m,2H),1.75-1.90(m,1H),1.50-1.70(brm,3H);19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.3;MS(ES1)m/z 485(M+H).
實施例1121-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽A.{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽代替4-溴-2-氟芐基溴,制備{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油。TLC,15∶85異丙醇∶二氯甲烷,Rf=0.54.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46-8.56(m,4),7.53-7.62(m,2H),7.22-7.31(m partially obscured,2H),7.05-7.1.8(m,3H),4.90(s,2H),4.77(s,2H),4.75-4.99(m partially obscured,1H),3.69-3.83(br m,1H),3.05-3.25(br m,1H),2.70-2.96(m,2H),1.45(s,18H),1.44(s,9H),1.20-2.03(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.8,154.0,152.6,1491,149.0,148.6,144.9,144.7,138.9,138.7,135.1,133.1,132.4,131.9,128.7,125.7,125.6,125.3,123.6,82.5,82.2,51.2,49.4,42.6,33.9,28.4,28.2,28.0;MS(CI)m/z 702(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽將{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]吡啶-3-基}-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯(0.0250g,0.0356mmol)用5-6M HCl的異丙醇溶液(1.0ml,8.0mmol)處理,在環境溫度下攪拌。90分鐘后,反應混合物用甲醇(0.5ml)稀釋,繼續攪拌另外75分鐘。將反應溶液浸入乙醚(40ml),劇烈攪拌,得到白色沉淀,過濾收集之,用新鮮乙醚(3.0ml)洗滌,干燥,得到1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽(0.0160g)1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.95(m,2H),8.39(br s,2H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.97-8.25(m,2H),7.65-7.85(m,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.20-7.38(m,3H),4.63(s,2H),4.434.61(m partially obscured,1H),4.00(AB q,J=5.8Hz,2H),3.05-3.25(m partially obscured,1H),2.72-2.95(m,2H),1.80-1.88(m,1H),1.47-1.77(m,3H);MS(CI)m/z 402(M+H).
實施例1131-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽A.{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽代替4-溴-2-氟芐基溴,制備{5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯,為無色的油。TLC,50∶50二氯甲烷∶乙酸乙酯,Rf=0.09.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=2.3Hz,1H),8.52(d,J=4.7Hz,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.59-7.72(m,1H),7.22-7.31(m partiallyobscured,2H),7.00-7.20(m,4H),4.97(s,2H),4.77(s,2H),4.72-4.90(m partially obscured,1H),3.74-3.89(br m,1H),3.04-3.25(br m,1H),2.69-2.94(m,2H),1.45(s,18H),1.41(s,9H),1.23-2.03(m partially obscured,4H);MS(CI)m/z702(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽按照與實施例112B所述方法相似的方式進行,但是使用5-[1-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-基)-甲酰基]-吡啶-3-基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸二甲基-乙基酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽,為白色固體。MS(ESI)m/z 402(M+H).
按照與實施例105和112所述方法相似的方式,制備下列化合物實施例1141-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮四鹽酸鹽實施例1151-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-芐氨基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105B所述方法相似的方式進行,但是使用3-(Boc氨基)苯甲酸代替5-叔丁氧羰基氨基-煙酸,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.50(m,2H),7.22-7.37(m,2H),7.04-7.15(m,4H),4.77-4.90(br m,1H),4.76(s,2H),3.81-3.96(br m,1H),3.05-3.20(br m,1H),2.68-2.90(m,2H),1.52(s,9H),1.45(s,18H),1.35-1.85(m partially obscured,4H));MS(CI)m/z610(M+H).
B.芐基-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備芐基-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。1H NMR(300MHz)CDCl3)δ7.03-7.34(m,13H),4.84(br s,2H),4.78-4.90(m partially obseured,1H),4.77(s,2H),3.69-3.85(brm,1H),2.90-3.10(br m,1H),2.65-2.88(m,2H),1.45(s,18H),1.41(s,9H),1.35-1.95(m partiallyobscured,4H));MS(CI)m/z700(M+H).
C.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-芐氨基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用所制備的芐基-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-芐氨基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽,為白色固體。MS(ESI)m/z400(M+H).
實施例1161-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮二鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-萘-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用2-(溴甲基)萘代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-萘-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。MS(ESI)m/z650(M+H).
B.1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯基}甲酮二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-萘-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,制備1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮二鹽酸鹽,為白色固體。MS(ESI)m/z450(M+H).
實施例1173-[(3-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-苯基氨基)-甲基]-芐腈二鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用α-溴-間-甲苯腈代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。MS(CI)m/z725(M+H).
B.3-[(3-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-苯氨基)-甲基]芐腈二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯,制備3-[(3-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]甲酰基}-苯基氨基)-甲基]-芐腈二鹽酸鹽,為白色固體。MS(ESI)m/z425(M+H).
實施例1181-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-溴-芐氨基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽A.(4-溴-芐基)-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用4-溴芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備(4-溴-芐基)-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,為澄清的油。MS(CI)m/z778(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-溴-芐氨基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用(4-溴芐基)-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-溴-芐氨基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽,為白色固體。MS(ESI)m/z 480(M+H).
實施例1191-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用2-甲代吡啶基氯鹽酸鹽代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),7.60-7.70(m,2H),7.29-7.37(m,4H),7.08-7.24(m,5H),4.97(s,2H),4.70-4.90(m partially obscured,1H),4.77(s,2H),3.75-3.95(brm,1H),2.65-3.20(br m,3H),1.40-2.00(m partially obscured,4H),1.45(s,18H),1.39(s,9H).MS(ESI)m/z 701(M+H).
B.1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,制備1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽,為淺黃色固體。1HNMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.69(d,1H),8.34(br s,3H),8.19(tr,1H),7.73(d,1H),7.63(tr,1H),7.25-7.42(m,4H),7.14(tr,1H),6.68(d,1H),6.61(m,2H),4.40-4.70(br m partially obscured,1H),4.61(s,2H),4.01(q,2H),3.70-3.95(br m partially obscured,1H),2.90-3.15(br m,1H),2.65-2.90(brm,2H),1.35-1.95(br m,4H).MS(ESI)m/z 401(M+H).
實施例1201-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用3-甲代吡啶基氯鹽酸鹽代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,為奶油狀油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(br s,2H),7.57(d,1H),7.33(m,1H),7.07-7.24(m,8H),4.70-4.95(m partiallyobscured,1H),4.85(s,2H),4.77(s,2H),3.65-3.90(br m,1H),2.65-3.15(br m,3H),1.40-2.00(mpartially obscured,4H),1.45(s,18H),1.41(s,9H).MS(ESI)m/z 701(M+H).
B.1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,制備1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽,為淺黃色固體。1HNMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.81(s,1H),8.70(d,1H),834(m,4H),7.86(tr,1H),7.25-7.41(m,4H),7.14(tr,1H),6.67(d,1H),6.59(m,2H),4.40-4.70(br m partially obscured,1H),4.50(s,2H),4.01(q,2H),3.70-3.90(br m partially obscured,1H),2.90-3.15(br m,1H),2.65-2.90(br m,2H),1.35-1.95(brm,4H).MS(ESI)m/z 401(M+H).
實施例1211-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用4-甲代吡啶基氯鹽酸鹽代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)苯氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,為奶油狀油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(br d,2H),7.33(q,2H),7.06-7.26(m,8H),4.70-4.90(m partially obscured,1H),4.84(s,2H),4.77(s,2H),3.70-3.90(br,1H),268-3.15(br m,3H),1.40-2.00(m partiallyobscured,4H),1.45(s,18H),1.41(s,9H).MS(ESI)m/z 701(M+H).
B.1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,制備1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮三鹽酸鹽,為奶油狀油。1HNMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.76(br s,2H),8.33(br s,3H),7.87(d,2H),7.24-7.41(m,4H),7.13(tr,1H),6.65-7.00(br,1H),6.56-6.64(m,3H),4.40-4.70(br m partially obscured,1H),4.61(s,2H),4.01(q,2H),3.70-3.90(br m partially obscured,1H),2.90-3.15(br m,1H),2.65-2.90(br m,2H),1.35-1.95(br m,4H).MS(ESI)m/z 401(M+H).
實施例1223-[1-(5-苯乙炔基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽A.4-氧代-哌啶-1-羧酸(三甲代甲硅烷基)乙基酯將4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(13.55g,88mmol)、2-三甲代甲硅烷基乙基-對-硝基苯基碳酸酯(25.00g,88mmol)的乙腈(300ml)溶液用三乙胺(50ml,359mmol)和二甲氨基吡啶(10.78g,88mmol)處理,加熱回流2小時。將溶液冷卻,濃縮至油。將殘余物溶于二氯甲烷(300ml),用1M鹽酸洗滌兩次,用1M氫氧化鈉洗滌兩次,直至全部黃色從有機層褪去。然后將有機層用鹽水洗滌,經硫酸鎂干燥,在真空下濃縮,得到4-氧代-哌啶-1-羧酸(三甲代甲硅烷基)乙基酯,為無色的油(19.35g)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.24(2H,t),3.78(4H,t),2.45(4H,t),1.05(2H,t),0.05(9H,s)MS(EI)284(M+CH3CN).
B.4-(3-氰基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯在-78℃下,向六甲基二硅氮化鋰(60mmol)的無水四氫呋喃(150ml)溶液滴加4-氧代-哌啶-1-羧酸(三甲代甲硅烷基)乙基酯(13.30g,55mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。加入歷經20分鐘,保持內部溫度在-65至-70℃。將該溶液在-78℃下攪拌45分鐘,然后用N-苯基三氟甲磺酰亞胺(19.65g,55mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液處理。使溶液溫熱至0℃,然后在0℃下攪拌3小時,然后在真空下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷,用水洗滌,經硫酸鎂干燥,濃縮,得到2-(三甲代甲硅烷基)乙基1,2,3,6-四氫-4-(三氟甲磺酰氧基)-吡啶-1-羧酸酯,為黃色的油(22.1g)。使用該物質的粗品,因為硅膠或氧化鋁柱色譜導致其變質。將一部分該物質(20.65g,55mmol)溶于乙腈(300ml),將溶液用3-氰基代硼酸(8.90g,60mmol)、2M碳酸鈉(82.5ml,165mmol)和氯化鋰(6.98g,165mmol)處理。將不均勻混合物劇烈攪拌,用氮沖洗5分鐘,然后加入四(三苯膦)鈀(O)(3.10g,3mmol)。將混合物加熱回流(90℃油浴)90分鐘,然后冷卻,過濾。濃縮紅色濾液,使殘余物在二氯甲烷(100ml 3份)和2M碳酸鈉(200ml)之間分配。合并有機萃取液,經硫酸鎂干燥,然后在真空下濃縮。使所得油受到硅膠色譜處理,用乙酸乙酯、庚烷與二氯甲烷的混合物(1∶5∶1,v/v/v)洗脫,得到4-(3-氰基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯,為黃色的油(10.46g)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.40-7.65(m,4H),6.10(m,1H),4.23(t,2H),4.15(d,2H),3.70(t,2H),2.45(m,2H),1.12(t,2H),0.05(s,9H).
C.4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯鹽酸鹽將4-(3-氰基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯(10.40g,32mmol)溶于乙醇(250ml),加入濃鹽酸(3ml,35mmol)和10%披鈀碳(50%水分,5.0g)。將混合物在50psi下氫化4小時,然后通過C鹽過濾,濃縮。所得油性固體用乙醚/戊烷研制,得到4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯鹽酸鹽,為白色固體(7.10g)。1H NMR[(CD3)2SO,300MHz]δ8.38(br s,2H),7.20-7.40(m,4H),4.10(t,4H),3.98(s,2H),2.63-3.00(m,3H),1.75(m,2H),1.50(m,2H),0.94(t,2H),0.02(s,9H).LC-MS(ES)335(M++H),93%TIC.
D.(3-哌啶-4-基-芐基)氨基甲酸酯Wang樹脂將對-硝基苯基碳酸酯Wang樹脂(11.00g,15mmol)和無水二甲基甲酰胺(100ml)置于肽合成容器內,使樹脂溶脹15分鐘。然后將其用4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸2-三甲代甲硅烷基-乙基酯鹽酸鹽(7.50g,21mmol)的50ml二甲基甲酰胺溶液、二甲氨基吡啶(0.72g,6mmol)和二異丙基乙胺處理。將肽容器在室溫下搖動24小時,然后用二甲基甲酰胺(x5)、甲醇(x2)、二甲基甲酰胺(x2)、甲醇(x2)、二氯甲烷(x3)、甲醇(x2)、二氯甲烷(x2)、甲醇(x3)充分洗滌,干燥。然后將樹脂用四氫呋喃處理,以溶脹樹脂,然后排干。然后加入無水四氫呋喃(100ml)和氟化四丁銨(75ml,1M四氫呋喃溶液),將樹脂搖動18小時。將樹脂排干,用四氫呋喃(x5)、甲醇(x3)、二氯甲烷(x3)、甲醇(x3)、二氯甲烷(x3)、甲醇(x3)洗滌,干燥,得到(3-哌啶-4-基-芐基)氨基甲酸酯Wang樹脂(12.30g)。
E.3-[1-(5-苯乙炔基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽將(3-哌啶-4-基-芐基)氨基甲酸酯Wang樹脂(60mg,0.075mmol)懸浮在二甲基甲酰胺(3ml)中,加入5-苯乙炔基-呋喃-2-羧酸(80mg,0.38mmol)、二異丙基碳二亞胺(48mg,0.38mmol)和1-羥基苯并三唑(50mg,0.38mmol)。將混合物在室溫下搖動過夜,用二甲基甲酰胺(x5)、甲醇(x5)、二氯甲烷再甲醇洗滌(重復5次)。將樹脂用三氟乙酸與二氯甲烷(1∶1v/v,4ml)處理45分鐘,過濾。濃縮濾液,得到3-[1-(5-苯乙炔基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽,為淡黃色油(30mg).LC-MS(ES)385(M++H)100%TIC.
按照與實施例112所述方法相似的方式,制備下列表5所述化合物,為三氟乙酸鹽表5 按照與實施例36所述方法相似的方式進行,但是使用適當的羧酸類TFP樹脂代替3,4-二氯苯甲酸TFP樹脂,制備下列表6所述化合物,為三氟乙酸鹽表6
實施例344[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮鹽酸鹽A.{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-(3-溴-苯基)-甲酮按照與實施例105B所述方法相似的方式進行,但是使用3-溴苯甲酸代替5-叔丁氧羰基氨基-煙酸,制備{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-(3-溴-苯基)-甲酮,為無色的油。MS(CI)m/z 573(M+H).
B.{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮按照與實施例17D所述方法相似的方式進行,但是使用4-聯苯代硼酸代替1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶,使用{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-(3-溴-苯基)-甲酮代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟-芐胺,制備{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮,為黃色的油。MS(CI)m/z 647(M+H).
C.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮,制備[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮鹽酸鹽,為奶油色固體。MS(CI)m/z 447(M+H).
實施例345
3-[1-(6-氯喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺二鹽酸鹽A.6-氯喹啉-3-羧酸乙酯在約0℃下,將4,6-二氯喹啉-3-羧酸乙酯(如C.C.Price和R.M.Roberts,J.Amer.Chem.Soc.(美國化學會志)68,1204(1964);C.J.Ohnmacht,Jr.J.Med.Chem.(醫藥化學雜志)14,17(1971)所述制備)(2.0g,7.4mmol)分批加入到硼氫化鈉(1.2g,31mmol)的15ml甲氧基乙醇溶液中。將反應混合物歷經3小時溫熱至室溫,然后用乙酸乙酯稀釋。標準的含水操作(稀HCl;飽和NaHCO3)后,將有機層干燥(Na2SO4),濃縮至殘余物。對殘余物進行空氣氧化(約14天),反復用沸騰的庚烷萃取。在真空中除去庚烷,得到6-氯喹啉-3-羧酸乙酯,為米色固體。1H NMR[(CDCl3),300MHz].δ9.38(bs,1H),8.68(s,1H),8.05(d,1H),7.83(s,2H),7.69(d,1H),4.40(q,2H),1.39(t,3H).MS(EI)236(M++H).
B.6-氯喹啉-3-羧酸將6-氯喹啉-3-羧酸乙酯(0.19g,0.81mmol)用二噁烷(10ml)和10%氫氧化鈉水溶液(10ml)處理,回流3小時,進行皂化。在真空下除去二噁烷;其余水溶液用HCl酸化。收集所沉淀的產物,用水洗滌,分離6-氯喹啉-3-羧酸,為不完全白色固體(0.14g,0.67mmol)。1H NMR[(CD3OD),300MHz]δ9.35(s,1H),8.95(s,1H),8.17(s,1H),8.1(d,2H),7.87(d,1H).
C.N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(6-氯喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]芐胺按照與實施例1C所述方法相似的方式進行,但是使用6-氯喹啉-3-羧酸代替5-苯乙炔基-吡啶-3-羧酸,制備粗標題化合物。粗產物經過快速色譜純化(25-50%乙酸乙酯/庚烷),得到標題化合物,為白色無定形固體。1H NMR[(CDCl3),300M-Hz]δ8.98(bs,1H),8.20(s,1H),8.05(d,1H),7.88(s,1H),7.72(d,1H),7.08-7.31(m,4H),4.93(br m,1H),4.78(s,2H),3.90(br m,1H),3.27(br m,1H),3.95(br m,1H),2.82(m,1H),1.6-2.1(brm,4H),1.47(s,18H).
D.3-[1-(6-氯喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺在0℃下,將N,N-雙-(叔丁氧羰基)-3-[1-(6-氯喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]芐胺(0.055g,0.095mmol)用15%三氟乙酸的二氯甲烷溶液(5ml)處理。將反應歷經2.5小時溫熱至環境溫度,在真空下除去溶劑。殘余物用乙醚研制,得到標題化合物(0.033g,0.087mmol),為無定形固體。1HNMR[(CD3)2SO,500MHz]δ8.95(s,1H),8.44(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,1H),7.84(d,2H),7.23-7.40(m,4H),4.67(m,1H),7.34(m,3H),4.75(br m,1H),4.05(m,2H),3.75(br m,1H),3.30(br m,1H),2.80-3.00(br m,2H),1.90(br m,1H),1.6-1.8(br m,3H).MS(EI)380(M++H).
實施例3461-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-芐氨基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105B所述方法相似的方式進行,但是使用3-(Boc氨基)苯甲酸代替5-叔丁氧羰基氨基-煙酸,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.50(m,2H),7.22-7.37(m,2H),7.04-7.15(m,4H),4.75-4.90(br m,1H),4.76(s,2H),3.80-3.96(br m,1H),3.00-3.25(br m,1H),2.68-2.95(m,2H),1.40-2.05(m partially obscured,4H),1.52(s,9H),1.45(s,18H).MS(CI)m/z610(M+H)B.芐基-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備芐基-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03-7.34(m,13H),4.75-4.90(m partially obscured,1H),4.84(br s,2H),4.77(s,2H),3.69-3.85(brm,1H),2.90-3.10(br m,1H),2.65-2.90(m,2H),1.40-2.00(m partially obscured,4H),1.45(s,18H),1.41(s,9H).MS(CI)m/z 700(M+H).
C.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-芐氨基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用所制備的芐基-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-芐氨基-苯基)-甲酮二鹽酸鹽,為白色固體。
1H NMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.26(br s,3H),7.20-7.55(m,9H),7.11(tr,1H),6.66(d,1H),6.57(m,2H),4.40-4.70(br m,1H),4.30(s,2H),4.15(m,1H),4.01(q,2H),2.90-3.15(br m,1H),2.65-2.90(brm,2H),1.35-1.95(br m,4H).MS(ESI)m/z 400(M+H).
實施例3471-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮二鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-萘-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用2-(溴甲基)萘代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-萘-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。
1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.61-7.80(m,4H),7.38-7.45(m,3H),6.99-7.34(m,8H),5.00(br s,2H),4.70-4.90(m partially obscured,1H),4.76(s,2H),3.55-3.75(br m,1H),2.70-2.95(br m,2H),2.55-2.70(m,1H),1.40-1.95(m partially obscured,4H),1.45(s,18H),1.42(s,9H).MS(ESI)m/z 650(M+H).
B.1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基}-1-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-萘-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯,制備1-{4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮二鹽酸鹽,為白色固體。1HNMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.22(br s,3H),7.81-7.88(m,4H),7.11-7.54(m,8H),6.69(d,1H),6.59(s,1H),6.54(d,1H),4.45-4.65(m partially obscured,1H),4.47(s,2H),4.01(q,2H),3.60-3.80(m partially obscured,1H),2.85-3.05(br m,1H),2.65-2.85(br m,2H),1.30-1.95(br m,4H).MS(ESI)m/z 450(M+H).
實施例3483-[{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-苯基氨基]-甲基]-芐腈二鹽酸鹽A.[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用α-溴-間-甲苯腈代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯,為白色固體。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.06-7.55(m,12H),4.70-4.90(m partially obscured,1H),4.86(s,2H),4.77(s,2H),3.70-3.90(br m,1H),2.95-3.20(br m,1H),2.65-2.95(br m,2H),1.40-2.00(m partially obscured,4H).1.45(s,l8H),1.41(s,9H).MS(CI)m/z 725(M+H).
B.3-[(3-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-苯基氨基)-甲基]芐腈二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-(3-氰基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯,制備3-[(3-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-苯基氨基)-甲基]-芐腈二鹽酸鹽,為白色固體。1H NMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.18(br s,3H),7.75(s,1H),7.65(m,2H),7.49(tr,1H),7.21-7.35(m,4H),7.08(tr,1H),6.61(d,1H),6.52(m,2H),4.40-4.70(br m,1H),4.33(s,2H),3.98(q,2H),3.50-3.70(mpartially obscured,1H),2.85-3.10(br m,1H),2.65-2.85(br m,2H),1.30-1.90(br m,4H).MS(ESI)m/z 425(M+H).
實施例3491-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-溴-芐氨基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽A.(4-溴-芐基)-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例105C所述方法相似的方式進行,但是使用4-溴芐基溴代替4-溴-2-氟芐基溴,并使用[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備(4-溴-芐基)-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,為澄清的油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ741(d,2H),7.06-7.38(m,8H),7.10(d,2H),4.70-4.90(br m,partially obscured,1H),4.78(s,2H),4.77(s,2H),4.25-4.45(br m,1H),3.70-3.85(br m,1H),2.90-3.1 5(br m,1H),2.65-2.90(br m,2H),1.40-2.00(m partially obscured,4H),1.45(s,18H),1.41(s,9H).MS(CI)m/z 778(M+H).
B.1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-溴-芐氨基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用(4-溴芐基)-[3-(4-{3-[N,N-雙-(叔丁氧羰基)氨基-甲基]-苯基}-哌啶-1-羰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯,制備1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(4-溴-芐氨基)-苯基]-甲酮二鹽酸鹽,為白色固體。
1H NMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.28(br s,3H),7.25-7.66(m,8H),7.11(tr,1H),6.64(d,1H),6.55(m,2H),4.45-4.70(br m,1H),4.28(s,2H),4.15(m,1H),4.01(q,2H),2.90-3.15(br m,1H),2.65-2.90(br m,2H),1.30-1.95(br m,4H).MS(ESI)m/z 480(M+H).
實施例350[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮鹽酸鹽A.{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-(3-溴-苯基)甲酮按照與實施例105B所述方法相似的方式進行,但是使用3-溴苯甲酸代替5-叔丁氧羰基氨基-煙酸,制備{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-苯基}-哌啶-1-基}-(3-溴-苯基)-甲酮,為無色的油。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(m,2H),7.24-7.37(m,2),7.08-7.16(m,4H),4.75-4.92(br m,1H),4.77(s,2H),3.75-3.90(br m,1H),3.00-3.25(br m,1H),2.70-3.00(brm,2H),1.50-2.00(m partially obscured,4H)1.45(s,18H).MS(CI)m/z 573(M+H).
B.{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮按照與實施例17D所述方法相似的方式進行,但是使用4-聯苯代硼酸代替1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-4-(頻哪醇代boronyl)-1,2,3,6-四氫-吡啶,使用{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-(3-溴-苯基)-甲酮代替N-(叔丁氧羰基)-3-溴-4-氟-芐胺,制備{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮,為黃色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.71(m,8H),7.34-7.53(m,6H),7.14(m,3H),4.80-5.00(m,1H),4.77(s,2H),3.85-4.05(br m,1H),3.00-3.25(br m,1H),2.70-3.00(br m,2H),1.50-2.05(m,4H),1.44(s,18H).MS(CI)m/z 647(M+H).
C.[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮鹽酸鹽按照與實施例105D所述方法相似的方式進行,但是使用{4-[3-N,N-二-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-苯基]-哌啶-1-基}-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮,制備[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1,1’;4’,1″]三聯苯-3-基-甲酮鹽酸鹽,為奶油色固體。
1H NMR[300MHz,(CD3)2SO]δ8.24(br s,3H),7.73-7.84(m,8H),7.29-7.61(m,9H),4.55-4.80(br m,1H),4.01(q,2H),3.65-3.85(br m,1H),2.75-3.05(br m,2H),1.50-2.00(br m,4H).MS(CI)m/z447(M+H).
實施例3514-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸(3,4-二氯-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽在室溫下,將3,4-二氯苯基異氰酸酯(60mg,0.319mmol)加入到攪拌著的4-[3-(N,N-二-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]哌啶(100mg,0.2 56mmol)的DCM(5ml)溶液中。16小時后,用水(5ml)使反應驟停,分離,用DCM(5ml)萃取含水相。合并有機相,經無水硫酸鈉干燥,濃縮至干。殘余物經過干燥二氧化硅快速柱色譜純化,用50∶50二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫。分離4-[3-(N,N-二-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]-哌啶-1-羧酸(3,4-二氯-苯基)-酰胺,為無色的油,將其溶于二氯甲烷(25ml),在0℃下冷卻,用三氟乙酸(3ml)處理。將反應混合物在室溫和氮下攪拌2小時,在真空中濃縮至于。將殘余物溶于20%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)(9ml),經過制備型反相HPLC純化(C-18,10微米反相柱),用10%至100%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)洗脫。合并產物部分,在真空中除去乙腈。將水性殘余物冷凍干燥,得到標題化合物,為無定形白色固體(68mg,53%)。
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.82(s,H,NH);7.88(s,H);7.84(br s,3H,NH3+);7.46(s,H);7.37-7.22(m,5H);4.24(br d,2H);3.99(s,2H);2.89(br t, 2H);2.83-2.70(m,H);1.82-1.71(m,2H);1.60-1.44(m,2H).MS(Ion spray)378and380(M++1).
實施例3524-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸2,3-二甲氧基芐基酰胺-三氟乙酸鹽將(3-哌啶-4-基-芐基)氨基甲酸酯Wang樹脂(實施例122D)(60μmol)懸浮在二氯甲烷(2ml)中,加入二異丙基乙胺(0.66mmol),然后加入光氣(0.6mmol 20%甲苯溶液)。將反應混合物搖動5分鐘,然后用甲苯洗滌樹脂(x8)。將樹脂懸浮在DMF(2ml)中,向其中加入2,3-二甲氧基芐胺(0.6mmol)的DMF(1.5ml)溶液,將反應混合物搖動5分鐘,然后用DMF洗滌樹脂(x3)。然后將樹脂懸浮在二氯甲烷(2ml)中,用TFA(0.5ml)處理。將反應混合物搖動5分鐘,然后濾出樹脂,濃縮濾液至干,得到標題化合物(48μmol),為淡黃色固體。MS(EI)383(M+).
按照與實施例351和352所述方法相似的方式進行,制備下列表7所述化合物,為三氟乙酸鹽
表7 體外試驗程序如背景部分所述,由于類胰蛋白酶的所有作用都取決于它的催化活性,因此抑制其催化活性的化合物將可能抑制類胰蛋白酶的作用。這種催化活性的抑制作用可以通過體外酶測定法和細胞測定法加以測量。
類胰蛋白酶抑制活性是利用離體人肺類胰蛋白酶或在酵母細胞內表達的重組人β類胰蛋白酶加以確認的。利用離體天然酶或被表達的酶得到本質上等同的結果。測定程序采用96孔微量平板(Costar 3590),使用L-焦谷氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酸-對-硝基N-酰苯胺(S2366Quadratech)作為底物(本質上如McEuen等,Biochem Pharm(生物化學與藥學),1996,52,p.331-340所述)。測定是在室溫下進行的,使用0.5mM底物(2×Km),在405nm波長下在微量平板讀數器(Beckman Biomek Plate reader)上讀取微量平板。關于本發明特定化合物的抑制常數(Ki)列在表8中。它是利用本文所述程序測定的。
類胰蛋白酶原代篩選的材料和方法(產色測定法)測定緩沖液50mM Tris(pH8.2),100mM NaCl,0.05%Tween 20,50μg/ml肝素底物S2366(2.5mM儲備溶液)酶純化的重組β類胰蛋白酶儲備溶液,310μg/ml方案(單點測定)*向每孔加入60μl稀釋的底物(在測定緩沖液中的最終濃度為500μM)*一式兩份加入化合物,最終濃度為20μM,體積為20μl*加入酶,最終濃度為50ng/ml,體積為20μl*每孔總體積為100μl*簡單攪拌混和,在室溫和暗處培育30分鐘*在405nm下讀取吸光度每張平板具有下列對照全體60μl底物,20μl緩沖液(含有0.2%最終濃度的DMSO),20μl酶非特異性60μl底物,40μl緩沖液(含有0.2%DMSO)全體60μl底物,20μl緩沖液(無DMSO),20μl酶非特異性60μl底物,40μl緩沖液(無DMSO)方案(IC50和Ki測定)方案本質上同上,除了按下列最終濃度一式兩份加入化合物以外0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μM(所有稀釋均為手工進行)。關于每項測定,無論是單點測定還是IC50測定,都使用標準化合物推導IC50供對比。從IC50值可以利用下式計算KiKi=IC50/(1+[底物]/Km)。
利用這種程序,關于本發明特定化合物對類胰蛋白酶的Ki值列在下表8中表8



數據清楚地顯示,本發明化合物表現類胰蛋白酶抑制活性。所以,本發明化合物容易具有在藥物組合物和方法中的應用,該組合物用于治療廣泛的與類胰蛋白酶有關的病癥,該方法用于治療患者的這類病癥。
本發明在范圍上不限于本文所述的具體實施方式
。事實上,本發明除上述以外的各種變化將因上述說明和附圖
而為本領域技術人員所顯而易見。這樣的變化打算落在權利要求書的范圍內。
本文引用了各種出版物,其公開內容全文結合在此作為參考。
權利要求
1.式(I)化合物 以便Ar是芳基或雜芳基, 基團位于芳基上 基團的β位,其中 是單鍵或雙鍵;R1和R2各自獨立地是氫或低級烷基;R3是芳基、芳基鏈烯基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環烯基、與碳連接的雜環烷基或可選被一個或更多基團取代的烷基,所述基團選自羥基、烷氧基、烷氧基碳酰氨基、環烷基、雜環烷基、R6、-OR6、-S(O)mR6或-C(=O)-R6;R4是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氰基、鹵代、羥基、-C(=O)-NY1Y2或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、羥基、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R5是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵代、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳基烷氧基、羥基、三氟甲基、-C(=O)-NY1Y2、-NY1Y2、-Z1-C2-6亞烷基-R7或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R6是芳基或雜芳基;R7是羥基、烷氧基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2;R8是氫或低級烷基;Y1和Y2獨立地是氫、鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環烷基;或者基團-NY1Y2可以構成環狀的胺;Z1是O、S(O)m或NR8;m是0或整數1至2;n是0或整數1至4;所述化合物的N-氧化物、所述化合物的前體藥物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的水合物
2.權利要求1的化合物,其中R1和/或R2是氫,R3是芳基或雜芳基。
3.權利要求2的化合物,其中所述R3芳基包括苯基或萘基。
4.權利要求2的化合物,其中所述R3芳基被至少一個取代基取代。
5.權利要求4的化合物,其中所述取代基選自由鹵原子、被芳基取代的烷基、被芳氧基取代的烷基、被芳酰基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基和芳基烷氧基組成的組。
6.權利要求5的化合物,其中所述取代基的所述芳基或雜芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
7.權利要求2的化合物,其中所述雜芳基包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基或吲哚基。
8.權利要求7的化合物,其中所述雜芳基被至少一個取代基取代。
9.權利要求8的化合物,其中所述取代基包括烷基、被芳基取代的烷基、被芳氧基取代的烷基、被芳酰基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基、芳基炔基、雜芳基炔基、雜芳基、芳基鏈烯基或芳基烷氧基。
10.權利要求9的化合物,其中所述取代基的所述芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
11.權利要求1的化合物,其中R4包括氫或氰基。
12.權利要求1的化合物,其中R5包括氫、低級烷基或鹵代。
13.權利要求1的化合物,其中 是單鍵。
14.權利要求1的化合物,其中n=2。
15.權利要求1的化合物,其中Ar包括苯基;R1=R2=氫;R3包括芳基、萘基或雜芳基;R4包括氫或氰基;R5包括氫、低級烷基或鹵代; 代表單鍵;n=2。
16.權利要求15的化合物,其中R3的所述芳基或所述萘基被至少一個取代基取代,取代基包括鹵原子、被芳基取代的烷基、被芳氧基取代的烷基、被芳酰基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基、雜芳基、芳基鏈烯基或芳基烷氧基。
17.權利要求16的化合物,其中所述取代基的所述芳基或所述雜芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
18.權利要求15的化合物,其中R3的所述雜芳基被至少一個取代基取代,取代基包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基或吲哚基。
19.權利要求18的化合物,其中所述雜芳基的所述取代基進一步被至少一個基團取代,所述基團包括被芳基取代的烷基、被芳氧基取代的烷基、被芳酰基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基、芳基炔基、雜芳基炔基、雜芳基、芳基鏈烯基或芳基烷氧基。
20.權利要求19的化合物,其中所述基團的芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
21.式(Ia)化合物 其中R3是芳基、芳基鏈烯基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環烯基、與碳連接的雜環烷基或可選被一個或更多基團取代的烷基,所述基團選自羥基、烷氧基、烷氧基碳酰氨基、環烷基、雜環烷基、R6、-OR6、-S(O)mR6或-C(=O)-R6;R4是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氰基、鹵素、羥基、-C(=O)-NY1Y2或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、羥基、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R5是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳基烷氧基、羥基、三氟甲基、-C(=O)-NY1Y2、-NY1Y2、-Z1-C2-6亞烷基-R7或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;以及相應的所述化合物的N-氧化物、所述化合物的前體藥物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化合物的溶劑化物和所述化合物的水合物。
22.權利要求21的化合物,其中R3是芳基,包括苯基或萘基。
23.權利要求22的化合物,其中所述芳基被至少一個取代基取代,取代基包括鹵原子、被芳基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基。
24.權利要求23的化合物,其中所述取代基的所述芳基或雜芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
25.權利要求21的化合物,其中R3包括苯基C1-3烷基吡啶基(例如5-苯乙基-吡啶-3-基)、苯基C1-3烷基噻吩基(例如5-苯乙基-噻吩-2-基)或吲哚基(例如吲哚-6-基)。
26.權利要求21的化合物,其中R3是雜芳基,包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基或吲哚基。
27.權利要求26的化合物,其中所述雜芳基被至少一個取代基取代,取代基包括被芳基取代的烷基或被雜芳基取代的烷基。
28.權利要求27的化合物,其中所述取代基的所述芳基和所述雜芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
29.權利要求28的化合物,其中R3包括苯基C1-3烷基吡啶基(例如5-苯乙基-吡啶-3-基)、苯基C1-3烷基噻吩基(例如5-苯乙基-噻吩-2-基)或吲哚基(例如吲哚-6-基)。
30.權利要求21的化合物,其中R4包括氫或氰基。
31.權利要求21的化合物,其中R5包括氫、低級烷基或鹵素。
32.權利要求31的化合物,其中R5包括甲基或氟。
33.權利要求31的化合物,其中R5連接在式(Ia)苯基環上CH2NH2的對位。
34.權利要求21的化合物,其中R3是苯基、萘基、選自吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基和吲哚基的雜芳基、被至少一個取代基取代的苯基、被至少一個取代基取代的萘基或被至少一個取代基取代的選自吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基和吲哚基的雜芳基,其中所述取代基選自由鹵原子、被芳基取代的烷基和被雜芳基取代的烷基組成的組,其中芳基或雜芳基進一步被一個或更多芳基取代基取代;R4包括氫或氰基;R5包括氫、低級烷基或鹵代。
35.權利要求34的化合物,其中R3包括苯基C1-3烷基吡啶基(例如5-苯乙基-吡啶-3-基)、苯基C1-3烷基噻吩基(例如5-苯乙基-噻吩-2-基)或吲哚基(例如吲哚-6-基);R4包括氫或氰基;R5包括甲基或氟,并且連接在式(Ia)苯基環上CH2NH2的對位。
36.式(Ib)化合物 其中R3是芳基、芳基鏈烯基、環烯基、環烷基、雜芳基、雜芳基鏈烯基、雜環烯基、與碳連接的雜環烷基或可選被一個或更多基團取代的烷基,所述基團選自羥基、烷氧基、烷氧基碳酰氨基、環烷基、雜環烷基、R6、-OR6、-S(O)mR6或-C(=O)-R6;R4是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氰基、鹵素、羥基、-C(=O)-NY1Y2或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、羥基、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;R5是氫、酰基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、鹵素、雜芳基、雜芳氧基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜芳基烷氧基、羥基、三氟甲基、-C(=O)-NY1Y2、-NY1Y2、-Z1-C2-6亞烷基-R7或可選被烷氧基、烷基碳酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、脲基、-C(=O)-NY1Y2、-SO2-NY1Y2、-S(O)m-烷基或-NY1Y2取代的烷基;和相應的所述化合物的N-氧化物、所述化合物的前體藥物、所述化合物的藥學上可接受的鹽、所述化合物的溶劑化物、N-氧化物和前體藥物。
37.權利要求36的化合物,其中R3是芳基,包括苯基或萘基。
38.權利要求37的化合物,其中所述芳基被至少一個取代基取代,取代基包括鹵原子、被芳基取代的烷基、被雜芳基取代的烷基。
39.權利要求38的化合物,其中所述取代基的所述芳基或雜芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
40.權利要求36的化合物,其中R3是雜芳基,包括吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基或吲哚基。
41.權利要求40的化合物,其中所述雜芳基被至少一個取代基取代,取代基包括被芳基取代的烷基或被雜芳基取代的烷基。
42.權利要求41的化合物,其中所述取代基的所述芳基和所述雜芳基進一步被至少一個芳基取代基取代。
43.權利要求36的化合物,其中R3包括苯基C1-3烷基吡啶基(例如5-苯乙基-吡啶-3-基)、苯基C1-3烷基噻吩基(例如5-苯乙基-噻吩-2-基)或吲哚基(例如吲哚-6-基)。
44.權利要求36的化合物,其中R4包括氫或氰基。
45.權利要求36的化合物,其中R5包括氫、低級烷基或鹵代。
46.權利要求45的化合物,其中R5包括甲基或氟。
47.權利要求45的化合物,其中R5連接在式(Ib)苯基環上CH2NH2的對位。
48.權利要求36的化合物,其中R3是苯基、萘基、選自吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基和吲哚基的雜芳基、被至少一個取代基取代的苯基、被至少一個取代基取代的萘基或被至少一個取代基取代的選自吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基和吲哚基的雜芳基,其中所述取代基選自由鹵原子、被芳基取代的烷基和被雜芳基取代的烷基組成的組,其中芳基或雜芳基進一步被一個或更多芳基取代基取代;R4包括氫或氰基;R5包括氫、低級烷基或鹵代。
49.權利要求48的化合物,其中R3包括苯基C1-3烷基吡啶基(例如5-苯乙基-吡啶-3-基)、苯基C1-3烷基噻吩基(例如5-苯乙基-噻吩-2-基)或吲哚基(例如吲哚-6-基);R4包括氫或氰基;R5包括甲基或氟,并且連接在式(Ib)苯基環上CH2NH2的對位。
50.權利要求1的化合物,選自下組3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-[1-(3-苯乙基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-{1-[3-(4-羥基苯基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺;3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺;3-[1-(5-苯乙基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-甲基-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-[1-(吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈;[4-(3-氨基甲基苯基)哌啶-1-基]-(3,4-二氯苯基)甲酮;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-甲硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲硫基-6,7-二氫-苯并[c]噻吩-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-乙硫基-6,6-二甲基-6,7二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-丙硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-異丙硫基-6,7-二氫-5H苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-苯并[b]噻吩-2-基-甲酮-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮-二-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-苯基}-甲酮三-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(6-氯-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽;(3R,4S)與(3S,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽;3-[1-(5-苯乙炔基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽;4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸(3,4-二氯-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-甲酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5,6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-溴-4-氟-苯基)-甲酮;(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-溴-5-碘-苯基)-甲酮;和(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-苯基-丙烯酮。
51.藥物組合物,包含權利要求1的化合物和其藥學上可接受的載體。
52.權利要求51的藥物組合物,其中所述化合物選自下組3-[1-(5-苯乙炔基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-[1-(3-苯乙基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-{1-[3-(4-羥基苯基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺;3-{1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)乙基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-芐胺;3-(1-(5-苯乙基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-氟-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-甲基-3-[1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;3-[1-(吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺;4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-甲腈;[4-(3-氨基甲基苯基)哌啶-1-基]-(3,4-二氯苯基)甲酮;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-甲硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-甲硫基-6,7-二氫-苯并[c]噻吩-1-基)-甲酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-乙硫基-6,6-二甲基-6,7二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-丙硫基-6,7-二氫-5H苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-{1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-3-異丙硫基-6,7-二氫-5H-苯并[c]噻吩-4-酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-苯并[b]噻吩-2-基-甲酮-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-1-(5-苯乙基-吡啶-3-基)-甲酮二-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-[3-(2-氟-苯乙炔基)-苯基]-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-苯基}-甲酮三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-{3-[2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙基]-苯基}-甲酮三-三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(6-氯-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-甲酮三氟乙酸鹽;(3R,4S)與(3S,4R)-4-(3-氨基甲基-苯基)-1-(5-苯乙基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽;3-[1-(5-苯乙炔基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-芐胺三氟乙酸鹽;4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸(3,4-二氯-苯基)-酰胺三氟乙酸鹽;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-甲酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(5,6-二氯-吡啶-3-基)-甲酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-溴-4-氟-苯基)-甲酮;(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-(2-硝基-苯基)-丙烯酮;1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1-(3-溴-5-碘-苯基)-甲酮;(E)-1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-苯基-丙烯酮;和1-[4-(3-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-3-環己基-丙-1-酮。
53.藥物組合物,包含權利要求21的化合物和其藥學上可接受的載體。
54.藥物組合物,包含權利要求36的化合物和其藥學上可接受的載體。
55.用于治療患有或者易患能夠被類胰蛋白酶抑制劑給藥所改善的病癥的患者的方法,其中該方法包括對患者給以有效量的權利要求1化合物。
56.權利要求55的方法,其中該病癥包括炎性疾病、關節軟骨破壞性疾病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎性腸疾病、哮喘、變應性鼻炎、間質性肺疾病、纖維變性、硬皮病、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、神經纖維瘤、肥大性瘢痕,皮膚病學病癥、涉及動脈粥樣硬化斑破裂的病癥、牙周疾病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏癥、多發性硬化、消化性潰瘍或合胞體病毒感染。
57.權利要求56的方法,其中炎性疾病包括關節炎癥、關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬性關節炎或骨關節炎;皮膚病學病癥包括特應性皮炎或牛皮癬;涉及動脈粥樣硬化斑破裂的病癥包括心肌梗塞、中風或絞痛。
58.用于治療患有或者易患能夠被類胰蛋白酶抑制劑給藥所改善的病癥的患者的方法,其中該方法包括對患者給以有效量的權利要求21化合物。
59.權利要求58的方法,其中該病癥包括炎性疾病、關節軟骨破壞性疾病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎性腸疾病、哮喘、變應性鼻炎、間質性肺疾病、纖維變性、硬皮病、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、神經纖維瘤、肥大性瘢痕,皮膚病學病癥、涉及動脈粥樣硬化斑破裂的病癥、牙周疾病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏癥、多發性硬化、消化性潰瘍或合胞體病毒感染。
60.權利要求59的方法,其中炎性疾病包括關節炎癥、關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬性關節炎或骨關節炎;皮膚病學病癥包括特應性皮炎或牛皮癬;涉及動脈粥樣硬化斑破裂的病癥包括心肌梗塞、中風或絞痛。
61.用于治療患有或者易患能夠被類胰蛋白酶抑制劑給藥所改善的病癥的患者的方法,其中該方法包括對患者給以有效量的權利要求36化合物。
62.權利要求61的方法,其中該病癥包括炎性疾病、關節軟骨破壞性疾病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎性腸疾病、哮喘、變應性鼻炎、間質性肺疾病、纖維變性、硬皮病、肺纖維變性、肝硬化、心肌纖維變性、神經纖維瘤、肥大性瘢痕,皮膚病學病癥、涉及動脈粥樣硬化斑破裂的病癥、牙周疾病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏癥、多發性硬化、消化性潰瘍或合胞體病毒感染。
63.權利要求62的方法,其中炎性疾病包括關節炎癥、關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬性關節炎或骨關節炎;皮膚病學病癥包括特應性皮炎或牛皮癬;涉及動脈粥樣硬化斑破裂的病癥包括心肌梗塞、中風或絞痛。
64.藥物組合物,包含權利要求1的化合物和第二種化合物,所述第二種化合物選自由β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑組成的組;和其藥學上可接受的載體。
65.權利要求64的藥物組合物,其中β腎上腺素能激動劑包括沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或普瑞那林;抗膽堿能劑包括異丙托溴銨;抗炎皮質類固醇包括倍氯米松二丙酸鹽、曲安奈德、氟尼縮松或地塞米松;抗炎劑包括色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
66.藥物組合物,包含權利要求21的化合物和第二種化合物,所述第二種化合物選自由β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑組成的組;和其藥學上可接受的載體。
67.權利要求66的藥物組合物,其中β腎上腺素能激動劑包含沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或普瑞那林;抗膽堿能劑包括異丙托溴銨;抗炎皮質類固醇包括倍氯米松二丙酸鹽、曲安奈德、氟尼縮松或地塞米松;抗炎劑包括色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
68.藥物組合物,包含權利要求36的化合物和第二種化合物,所述第二種化合物選自由β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑組成的組;和其藥學上可接受的載體。
69.權利要求68的藥物組合物,其中β腎上腺素能激動劑包括沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅、非諾特羅或普瑞那林;抗膽堿能劑包括異丙托溴銨;抗炎皮質類固醇包括倍氯米松二丙酸鹽、曲安奈德、氟尼縮松或地塞米松;抗炎劑包括色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
70.用于治療患有哮喘的患者的方法,包括對患者給以權利要求1化合物與第二種化合物的組合,后者選自由β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑組成的組。
71.用于治療患有哮喘的患者的方法,包括對患者給以權利要求21化合物與第二種化合物的組合,后者選自由β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑組成的組。
72.用于治療患有哮喘的患者的方法,包括對患者給以權利要求36化合物與第二種化合物的組合,后者選自由β腎上腺素能激動劑、抗膽堿能劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑組成的組。
全文摘要
本文提供了式(I)化合物,其中R
文檔編號C07D211/26GK1439003SQ01811952
公開日2003年8月27日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年5月22日
發明者P·C·阿瑟爾斯, P·R·伊斯特伍德, O·霍伊爾, J·利威爾, H·鮑爾斯, M·澤卡, 梁谷巖, 宮勇, J·普里比什, K·諾恩施萬德 申請人:阿溫蒂斯藥物公司
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