專利名稱：：舍曲林及其鹽和它們用于治療哺乳動物早泄的用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物化合物及其用途，具體而言，本發明涉及舍曲林及其鹽和它們用于治療哺乳動物早泄的用途。“舍曲林”是衛生部藥典委員會編訂的《藥名詞匯》中使用的名稱，舍曲林的英文名“Sertraline”是INN名稱(即國際通用名稱)。舍曲林已知的功能是抗抑郁藥和減食欲藥，它具有下面的結構式1985年4月20日授權的美國專利US4536518中公開了鹽酸舍曲林化合物并且指出該化合物在哺乳動物體內表現出抗抑郁和減少食欲活性。本發明人通過研究發現，檸檬酸舍曲林比鹽酸舍曲林具有更好的溶解性能和溶出度，應具有更高的生物利用度，更適合于人體吸收，是很好的藥用化合物；另外，本發明人還驚奇地發現，舍曲林及其鹽類化合物具有抗早泄活性，可以用于治療哺乳動物(包括人類)早泄。因此，本發明的目的是提供了一種檸檬酸舍曲林(SertralineCitrate)化合物，其化學名為(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺檸檬酸鹽，具有下面的式Ⅰa結構其中HX是檸檬酸。本發明的另一目的是提供了一種治療哺乳動物早泄的方法，該方法是將下面的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽用于患者式Ⅰ化合物的可藥用鹽可以是式Ⅰ化合物的游離堿與藥物學領域中常規使用的酸形成的鹽，優選檸檬酸鹽、扁桃酸鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽，最優選檸檬酸鹽。本發明另一方面提供了式Ⅰ化合物及其可藥用鹽在制備治療哺乳動物早泄的藥物的用途。本發明人通過研究發現，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽用于治療患者早泄時，以游離堿形式計量，一般早泄癥狀患者每天服用劑量為25-50mg，早泄程度過重的患者需要增加至每天50-100mg。服用后4-8小時達到血藥濃度高峰。因此，建議在性交之前4-5小時一次性服用該藥，先從25mg開始服用，如效果不理想或者效果不明顯者可以逐漸增加劑量至50mg，少數藥物不敏感者需要增加劑量至100mg。單次服用之后4小時見效，并且療效可以持續至次日，持續時間約30小時；連續服用3天之后，療效可以再持續3天，即可以再持續約72小時。檸檬酸舍曲林是新化合物，現有技術中沒有具體制備出該化合物，也沒有該化合物的具體活性報道。本發明人發現，檸檬酸舍曲林比鹽酸舍曲林具有更好的溶解性能和溶出度，應具有更高的生物利用度，更適合于人體吸收，是很好的藥用化合物，并且，本發明人還發現，該化合物具有抗早泄活性，可以用于治療哺乳動物早泄。檸檬酸舍曲林可以以其本身的形式使用，優選以含有該化合物和可藥用的載體的藥物組合物形式使用。需要說明的是，由于檸檬酸是強有機酸，并且是三元酸，它與舍曲林游離堿成鹽時，根據投料比和投料方式不同，可以得到含有不同游離堿比例的檸檬酸舍曲林鹽，并且根據不同的后處理方式，可以得到含結晶水或不含結晶水的檸檬酸鹽。這些檸檬酸鹽都具有本發明所述的活性和用途，都屬于本發明要求保護的檸檬酸鹽化合物的范疇，都在本發明的保護范圍之內。因此，本發明另一方面還提供了一種含有(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺檸檬酸鹽和可藥用載體的藥物組合物。本發明藥物組合物通常以口服形式給藥，優選的口服給藥組合物形式是以單位劑量形式的片劑和膠囊。其它可供選擇的給藥組合物形式為注射劑、酊劑、栓劑、滴丸劑、糖漿劑、乳劑、氣霧劑、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑和腸溶膠囊劑。本發明中使用的可藥用載體是藥物化學領域中常規使用的制藥載體，載體通常包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、調味劑或其它常規添加劑。典型的載體包括例如微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、磷酸氫鈉、十二烷基磺酸鈉或淀粉等。舍曲林化合物可以根據美國專利US4536518中所描述的方法制備。本發明是在制備舍曲林得到的甲苯溶液中，加入扁桃酸即析出扁桃酸舍曲林，經離心干燥得到扁桃酸舍曲林白色結晶粉末。扁桃酸舍曲林熔點184～188℃溶解度在氯仿中微溶(1g溶解于100ml氯仿中)在水、乙醇、乙酸乙酯中極微溶解(0.1g溶解于100ml上述溶劑中)紅外光譜見附圖1下面用實施例進一步說明本發明，應該理解的是，這些實施例僅僅是用于說明本發明，而不是用于限制本發明。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。實施例1檸檬酸舍曲林的制備向1000ml三角瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、300ml去離子水和45g扁桃酸舍曲林，攪拌，控溫40℃以下用50％NaOH調節pH至9-10之間，將反應液靜置20分鐘，分出水層。每次用80ml乙酸乙酯萃取水層三次，攪拌后，每次靜置分層20分鐘，將萃取得到的乙酸乙酯溶液加入到上述剩余的乙酸乙酯反應液中，每次再用80ml去離子水萃取乙酸乙酯反應液三次，攪拌后每次靜置20分鐘，分出的水層棄掉，將乙酸乙酯層過濾，濾液倒入潔凈的三角瓶中，攪拌下慢速加入8ml枸櫞酸飽和溶液，析出結晶，常溫下結晶1小時，抽濾，用50ml乙酸乙酯洗滌，40℃真空干燥8小時，得檸檬酸舍曲林35g，為白色結晶性粉末，無臭，略苦。溶解度在氯仿、甲醇中易溶(1g溶于4.5ml氯仿中，1g溶解于2.3ml甲醇中)在無水乙醇中溶解(1g溶于13ml乙醇中)在水、丙酮、0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解紅外光譜見附圖2實施例2硫酸舍曲林的制備向扁桃酸舍曲林的乙酸乙酯溶液中加入50％NaOH中和扁桃酸，然后再用硫酸與舍曲林成鹽從溶液中析出，經離心干燥即得硫酸舍曲林白色結晶粉末，為白色結晶性粉末。溶點158～161℃溶解度在丙酮中溶解(3g溶于99ml丙酮中)在甲醇中微溶(0.1g溶于100ml甲醇中)在水、乙醇、乙酸乙酯、氯仿中極微溶解(0.1g溶解于100ml上述溶劑中)實施例3鹽酸舍曲林的制備鹽酸舍曲林的制備方法與檸檬酸舍曲林的制備方法相同，只是將實施例1中的檸檬酸換成35％鹽酸即可。得到的鹽酸舍曲林為白色結晶性粉末。熔點245～248℃溶解度在氯仿中溶解(1g溶解于9ml氯仿中)在乙醇中略溶(1g溶于70ml乙醇中)在水中極微溶解紅外光譜見附圖3實施例4舍曲林對大鼠射精潛伏期影響的實驗一、實驗材料(一)藥物檸檬酸舍曲林自制；苯甲酸雌二醇吉林制藥廠產，批號981021；黃體酮蕪湖生物制藥廠產，批號981109；(二)動物Wistar大鼠，體重90～120g，佳木斯大學實驗動物中心提供。二、實驗方法和結果對正常大鼠射精潛伏期的影響取雄性大鼠30只，隨機分為3組，每組10只。其中一組為正常對照組，另二組大鼠分別為舍曲林高、低劑量組(分別灌胃給予舍曲林10mg/kg、5mg/kg，均為1次/日)，連續給藥2周。末次給藥后2小時，將雄鼠與同步發情雌鼠(1∶1)合籠。同步發情雌鼠是在合籠前3日，皮下注射苯甲酸雌二醇2μg/只，1次/日，72小時后注射黃體酮0.4mg/只。末次注射后4小時，與雄鼠合籠。觀察并記錄雄鼠撲捉雌鼠，首次開始交配的時間至交配結束的時間(射精潛伏期)，結果見表1。組間t檢驗顯示，舍曲林高、低劑量組與正常對照組比較，P＜0.01，差別有非常顯著意義，表明舍曲林可明顯延長正常大鼠的射精潛伏期。表1舍曲林對正常大鼠射精潛伏期的影響(x±s，n=10)*與正常對照組比較，P＜0.01三、實驗結論以正常大鼠為動物模型，灌胃給予舍曲林5mg/kg、10mg/kg，1次/日，連續14日，觀察其對大鼠射精潛伏期的影響。實驗數據經統計學處理，表明舍曲林對受試大鼠射精潛伏期有明顯延長作用，提示該藥可用于早泄的治療。實施例5檸檬酸舍曲林與鹽酸舍曲林的溶解度測定根據《中國藥典》95版二部凡例七第(2)項的規定，測定出檸檬酸舍曲林和鹽酸舍曲林在水、無水乙醇和氯仿中的溶解性質，結果列于下面表2表2說明溶解的定義是按照《中國藥典》(95版)二部凡例七第(2)項中的規定執行。實驗結果說明，檸檬酸舍曲林的溶解性能明顯優于鹽酸舍曲林。實施例6檸檬酸舍曲林與鹽酸舍曲林溶出度試驗分別取檸檬酸舍曲林與鹽酸舍曲林片劑樣品，照《中國藥典》(95版)二部(附錄VC溶出度測定法，以0.1mol/l鹽酸溶液為溶劑，依法操作，分別于5、15、30、45、60分鐘依法取樣、濾過、測定含量。得到結果如下表表3檸檬酸舍曲林溶出度試驗表<tablesid="table4"num="004"><table>第5片88.797.297.499.8101．0第6片85.194.999.799.999.8平均值85.595.998.5100.199.9標準差2.931.400.880.550.55相對標準差0.030.020.010.010.01</table></tables>表4鹽酸舍曲林溶出度試驗表<tablesid="table5"num="005"><table>溶出量(％)5分鐘15分鐘30分鐘45分鐘60分鐘第1片85.294.398.399.699.4第2片84.193.297.298.299.1第3片83.392.497.3100.7100.1第4片82.991.394.697.598.5第5片82.291.596.098.899.3第6片83.893.697.498.898.8平均值83.692.796.898.999.2標準差1.041.191.311.110.55相對標準差0.010.010.010.110.01</table></tables>附圖4是檸檬酸舍曲林與鹽酸舍曲林溶出度，其中橫坐標為時間(分鐘)，縱坐標為溶出度(％)，方形點曲線是檸檬酸舍曲林溶出度曲線，黑體菱形點曲線是鹽酸舍曲林溶出度曲線。試驗結論從溶出度列表和曲線可以看出，因檸檬酸舍曲林在溶劑中的溶解度好于鹽酸舍曲林，故檸檬酸舍曲林的溶出度亦好于鹽酸舍曲林，說明檸檬酸舍曲林更易于在人體內溶解和吸收。羥丙纖維素3％羧甲基淀粉鈉4％(2％內加，2％外加)低取代羥丙基纖維素2.76％硬脂酸鎂1％二．枸櫞酸舍曲林片生產工藝1．制粒(1)將處方量的檸檬酸舍曲林、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、低取代羥基纖維素、微晶纖維素復核后加入到濕法制粒機中混合10分鐘。(2)將適量去離子水加到濕法制粒機中，制成適宜軟材。(3)60-70℃干燥。(4)將硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉、加入干顆粒中混合均勻，以18目尼龍篩網機械整粒。2．壓片根據該配方制成每片含舍曲林25mg和50mg的片劑。依據相同的配方制成每粒含舍曲林25mg和50mg的膠囊制劑。片劑性狀為白色片或類白色片，亦或可能因銷售需要在片劑表面以一定工藝賦予特定顏色。膠囊內容物為白色顆粒和粉末。權利要求1．一種化合物，其為(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺檸檬酸鹽，具有下面的式Ⅰa結構其中HX是檸檬酸。2．一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的權利要求1的化合物和可藥用載體。3．權利要求1的化合物用于制備治療哺乳動物早泄的藥物的用途。4．式Ⅰ化合物及其可藥用鹽用于制備治療早泄的藥物的用途。5．根據權利要求4的用途，其中的化合物是(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽。6．根據權利要求4的用途，其中的化合物是(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺扁桃酸鹽。7．根據權利要求4的用途，其中的化合物是(1S-4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺硫酸鹽。全文摘要本發明涉及一種化學名為(1S－4S)－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氫－N－甲基－1－萘胺檸檬酸鹽的化合物,含有該化合物的藥物組合物及其用于治療哺乳動物早泄的用途,本發明還提供了用式Ⅰ化合物治療哺乳動物早泄的用途。文檔編號A61K31/19GK1285345SQ00124758公開日2001年2月28日申請日期2000年9月15日優先權日2000年9月15日發明者徐靜申請人:哈爾濱健迪醫藥科技開發有限公司