一種鹽酸舍曲林的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種鹽酸舍曲林的制備方法，步驟如下：將鄰二氯苯、三氯化鋁和1-萘酚反應，加入乙酸乙酯和水萃取，蒸干；甲醇溶解，脫色，重結晶，得A；A加入甲胺甲醇溶液、甲醇和甲酸反應，過濾得固體用乙醇結晶，得B；B加入甲基叔丁基醚，催化劑下通入氫氣反應，過濾，濾液調pH2，析出，過濾，重結晶得C；C加入二氯甲烷和氫氧化鈉溶液，分層，分取有機相蒸干；加入乙醇、D-(-)扁桃酸，攪拌，靜置，過濾得D；D加入二氯甲烷、飽和碳酸鈉溶液，分出有機層，蒸干后加入乙醇，加入鹽酸至固體不再增加，過濾，醇洗，干燥，得鹽酸舍曲林；本發明的制備方法增加了鹽酸舍曲林的產率，節省了成本，方法簡單易行，利于工業化生產。
【專利說明】一種鹽酸舍曲林的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種鹽酸舍曲林的制備方法，屬于化學合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]鹽酸舍曲林是一類選擇性5-羥色胺再回收抑制劑(SSRI)中的一種，能幫助提高機體的能力，有效地減輕病人的抑郁癥狀，包括煩躁情緒，并能減輕持續性的疲勞癥狀以及焦慮狀態。鹽酸舍曲林由美國輝瑞公司開發成功，商名品為左洛復，于1990年12月在英國上市。現在國際上已廣泛用以治療抑郁性及強迫性精神障礙。該藥抑制神經遞質回收的專一性好，具有長效、體內清除快、對肝臟毒性低、適合老年患者服用等優點。
[0003]但是目前的合成路線以及工藝仍然存在一些問題，如操作不便，路線步驟復雜，產率低，成本高，環境污染嚴重等。
【發明內容】
[0004]針對現有技術的不足，本發明人摸索出了合成鹽酸舍曲林的一種溫和方法，可以增加鹽酸舍曲林的產率和純度，節省成本，利于工業化生產。
[0005]本發明的目的可以通過以下的技術方案來實現:
一種鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
(1)在反應瓶中無水條件下加入鄰二氯苯和無水三氯化鋁，攪拌均勻，攪拌條件下緩慢加入1-萘酚，緩慢升溫至68°c -75°c，攪拌反應2-4小時，反應完成后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和4°C以下的水，強力攪拌15分鐘，分層后提取有機層，水層再用乙酸乙酯洗，合并有機相，旋蒸至干；加入甲醇使溶解，活性炭脫色，重結晶，得中間體A ;
(2)在反應瓶中無水條件下加入中間體A，加入含量>35%的甲胺甲醇溶液，再加入無水甲醇、甲酸，22°C _28°C溫度下攪拌反應15-18小時，過濾，所得固體用乙醇回流30分鐘，冷卻結晶，得到中間體B ;在反應瓶中無水條件下加入中間體B，再加入甲基叔丁基醚，以Pb/C作為催化劑20°C _30°C攪拌條件下通入氫氣反應，TLC監控反應終點，過濾回收催化劑，濾液加入10%的鹽酸調節pH至2，攪拌析出白色固體，過濾，將固體用乙醇重結晶得到中間體C;
(3)向反應瓶中加入中間體C，再加入二氯甲烷和4%的氫氧化鈉溶液，攪拌使分層，水層再用二氯甲烷洗，合并有機相，旋蒸至干；加入無水乙醇、D-(-)扁桃酸，25°C -30°C條件下攪拌6-8小時，靜置I小時后過濾，得中間體D ;
(4)向中間體D中加入二氯甲烷、飽和碳酸鈉溶液，充分攪拌溶解，靜置分層，分出有機層，水層再用二氯甲烷洗，合并有機相，旋蒸至干后加入無水乙醇，再在冰浴條件下加入20%鹽酸至固體不再增加為止，過濾，乙醇洗，干燥，得鹽酸舍曲林固體；
本發明的合成路線如下:
【權利要求】
1.一種鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)在反應瓶中無水條件下加入鄰二氯苯和無水三氯化鋁，攪拌均勻，攪拌條件下緩慢加入1-萘酚，緩慢升溫至68°c -75°c，攪拌反應2-4小時，反應完成后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和4°C以下的水，強力攪拌15分鐘，分層后提取有機層，水層再用乙酸乙酯洗，合并有機相，旋蒸至干；加入甲醇使溶解，活性炭脫色，重結晶，得中間體A ; (2)在反應瓶中無水條件下加入中間體A，加入含量>35%的甲胺甲醇溶液，再加入無水甲醇、甲酸，22°C _28°C溫度下攪拌反應15-18小時，過濾，所得固體用乙醇回流30分鐘，冷卻結晶，得到中間體B ;在反應瓶中無水條件下加入中間體B，再加入甲基叔丁基醚，以Pb/C作為催化劑20°C _30°C攪拌條件下通入氫氣反應，TLC監控反應終點，過濾回收催化劑，濾液加入10%的鹽酸調節pH至2，攪拌析出白色固體，過濾，將固體用乙醇重結晶得到中間體C; (3)向反應瓶中加入中間體C，再加入二氯甲烷和4%的氫氧化鈉溶液，攪拌使分層，水層再用二氯甲烷洗，合并有機相，旋蒸至干；加入無水乙醇、D-(-)扁桃酸，25°C -30°C條件下攪拌6-8小時，靜置I小時后過濾，得中間體D ; (4)向中間體D中加入二氯甲烷、飽和碳酸鈉溶液，充分攪拌溶解，靜置分層，分出有機層，水層再用二氯甲烷洗，合并有機相，旋蒸至干后加入無水乙醇，再在冰浴條件下加入20%鹽酸至固體不再增加為止，過濾，乙醇洗，干燥，得鹽酸舍曲林固體； 其合成路線如下:
2.根據權利要求1所述的鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中所用的水溫度為0°c -4°C，所用催化劑為無水三氯化鋁。
3.根據權利要求1所述的鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中所用催化劑Pb/C的質量為中間體B質量的5%-10%。
4.根據權 利要求1所述的鹽酸舍曲林的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中反應時間為5-24小時。
【文檔編號】C07C211/42GK103524354SQ201310501917
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月23日 優先權日:2013年10月23日
【發明者】董秀娟, 許衛東 申請人:山東魯藥制藥有限公司