專利名稱：舍曲林的緩釋劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及舍曲林的緩釋劑型，該劑型可以在口服之后較短時間內使血漿濃度達到峰值。本發明還涉及可以改善副作用譜的劑型，以及治療精神病和其它疾病的方法，包括給需要治療的哺乳動物(包括人類)患者施用這種緩釋劑型中的舍曲林。
背景技術：
舍曲林是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，它被用作抗抑郁藥和減食欲藥，用于治療強迫性-強制性紊亂，外傷后承受力紊亂，焦慮有關的紊亂和恐慌。舍曲林還被用來治療早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥和肥胖。
舍曲林是治療抑郁癥最常用的處方，通常，給藥劑量在50-200mg/天范圍。舍曲林的消除半衰期為23小時，因此，每天給藥一次即可。
抑郁癥患者在用舍曲林治療初期，給藥劑量通常為50mg/天。對50mg劑量沒反應的患者則要增大劑量。但是，給藥初期的劑量一般要避免超過50mg，因為較高劑量會使副作用，如惡心，腹瀉和反胃，加重。如果較高劑量是達到藥效所必需的，則可通過從較低劑量逐漸增加而達到較高劑量。改進后的舍曲林劑型可使副作用的發生率和/或嚴重性降低，因此，將有利于(1)使患者的感受得到改善及(2)不需要劑量漸增，開始使用時的劑量就可以超過50mg。其次，治療初期采用較高劑量有利于在較短時間內使抗抑郁作用產生效果。因此，這種允許口服高劑量舍曲林(如，200mg)并有相對較低的副作用的舍曲林改進劑型將允許更廣泛地應用舍曲林進行治療，因此在給藥應變性和方便性方面有明顯改善。而且，改進劑型在以低劑量使用時對降低副作用的發生率有重要價值。
對于已知的即釋劑型的舍曲林，如果口服這種劑型，達到舍曲林最大血漿濃度的時間Tmax約為6-7小時。一般來說，這個Tmax相對較長。現在已經測定，口服劑型，帶著所含舍曲林離開胃部并且進入小腸，是能夠比常規劑型更快，即Tmax更短地將舍曲林傳送到全身循環系統中的，常規劑型服用后會立即開始崩解，食入后被溶解。藥物在胃腸道中延遲溶解導致藥物在血流中較快出現，出人意料且令人驚奇。
以最小暴露于胃的劑型來傳送舍曲林還有其它意想不到的益處。本文將說明(見實施例)，舍曲林的某些副作用，如惡心，反胃和腹瀉，部分或主要地通過舍曲林與上胃腸道，主要是胃，直接接觸來介導，而不是由全身系統介導，即通過吸收后舍曲林暴露于血流介導。在本文公開的人臨床研究之前，這三種舍曲林的副作用的局部介導本質還是未知的。人們注意到，這些副作用對于引起副作用的所有藥物一般不是局部介導的。例如，注射給藥的癌癥化療劑可以引發相同的這些副作用。
發明概述本發明提供了舍曲林的口服緩釋劑型。相對于目前已知的傳送等單位劑量的即釋舍曲林片劑的Tmax，舍曲林的口服緩釋劑型能減小Tmax。相對于即釋劑型，本發明還能減少胃腸道和/或其它副作用發生率和/或嚴重性。緩釋期之后立即釋放，如下所述，為了方便起見這種劑型有時被稱為“緩釋加即釋”型。如果緩釋加即釋劑型能減小Tmax或能減輕上述任何一種副作用，則它屬于本發明范圍。
緩釋劑型能夠因對其使用環境敏感而奏效，以致等它進入小腸后才釋放舍曲林。根據在胃腸道中所處位置決定是否釋放舍曲林而與時間無關的這類緩釋劑型在此被稱作“空間”劑型，或稱顯示“空間緩釋”。該劑型進入小腸后則以立即方式釋放出其余的舍曲林。“即釋”指一旦延緩期結束這種蓄意延遲或放慢釋放的劑型中再沒有生效的成分或方式。總之，這種劑型應該在進入小腸后1.5小時內，優選在1小時內釋放出其中剩余的至少70％舍曲林。空間緩釋劑型的實例有(1)pH引發劑型，即進入pH6.0以上的小腸環境才釋放舍曲林，及(2)小腸酶引發劑型，即直到藥劑的包衣因與脂酶，酯酶或小腸腔中的蛋白酶(視情況而定)發生相互作用而變化后才釋放舍曲林。本發明的空間緩釋劑型通常在從胃里出來進入小腸后約30分鐘(優選15分鐘)內立即開始釋放舍曲林。
因此，本發明一方面提供了適于給哺乳動物口服給藥的空間緩釋口服劑型，其含有舍曲林或其可藥用鹽，以及可藥用載體。該劑型被所說哺乳動物食入后在所說哺乳動物胃中釋放不超過10％的所含舍曲林。而且，在進入所說哺乳動物小腸后立即釋放剩余的所含舍曲林。
在胃中釋放舍曲林的量低于上述程度10％的劑型也屬于本發明范疇，并且甚至可以獲得更短的Tmax和/或更好的副作用譜。因此，在一旦進入小腸實現立即釋放之前僅釋放了5％或5％以下的所含舍曲林的劑型可體現本發明范圍之內的釋放譜，而且可以更有效地縮短Tmax和/或改善副作用。優選在胃中釋放更少量舍曲林的劑型，更優選釋放不超過3％所含舍曲林的劑型，最優選在胃中基本上不釋放舍曲林的劑型。
如上所述，空間緩釋劑型可以是酶引發或pH引發型的。這兩種劑型的實施可以通過在體外進行溶解性試驗，體外試驗提供了體內行為的極好近似，藉此可以確定它們是否落在本發明范圍之內。因此，另一方面，對于體外試驗中的pH引發型，本發明提供了適用于給哺乳動物口服給藥的pH引發型緩釋劑型，其含有(1)含有舍曲林或其可藥用鹽以及可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍所說藥芯的pH敏感包衣，當體外試驗這種劑型的溶解性時，其在750ml 0.1N HCl中2小時內釋放不超過10％所含的舍曲林，2小時后，在含有1％吐溫80的1升0.05M磷酸鈉緩沖液(pH6.8)中即釋其余的舍曲林。這里所用的“即釋”通常指在1.5小時，優選1小時內至少釋放70％。
另一方面，對于體外試驗中的酶引發型，本發明提供了適用于給哺乳動物口服給藥的酶引發型緩釋劑型，其含有(1)含有舍曲林或其可藥用鹽以及可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍所說藥芯的酶可降解包衣，當體外試驗這種劑型的溶解性時，其在750ml 0.1N HCl中2小時內釋放不超過10％所含的舍曲林，2小時后，在含有1％吐溫80的1升0.05M磷酸鈉緩沖液(pH6.8)中，在適于酶促降解所說包衣的酶存在下，立即釋放其余的舍曲林。試驗中所用的實際酶取決于酶引發包衣是對十二指腸酶還是對小腸酶敏感。
請注意，體外試驗中的酸介質模仿胃環境；緩沖液模仿小腸環境。
除了上述空間緩釋劑型之外，本發明劑型還可以通過在設定的一段時間內延遲釋放舍曲林，減少胃暴露給舍曲林的時間來起作用。這種劑型在本文中被稱作“時間”劑型，或稱顯示“時間緩釋”或類似詞語。時間延遲是指該劑型被食入后發生的延遲，該延遲與劑型在胃腸道中所處的空間位置無關。可以認為，時間延遲劑型是由于水的存在才引發釋放，而且擁有在劑型進入水環境后的特定時間內延遲釋放舍曲林的手段。
因此，另一方面，本發明提供了適用于給哺乳動物口服給藥的時間延遲劑型，其含有(1)含有舍曲林或其可藥用鹽以及可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍所說藥芯的包衣。在被所說動物食入后第一個約10分鐘內該劑型基本上不釋放舍曲林；第一階段之后最多2小時的第二階段內，釋放不超過10％的所含舍曲林；然后立即釋放剩下的所含舍曲林。該劑型的作用方式一般為(1)溶解包衣，在預定時間(即延遲期)內將舍曲林崩解于或將其變得更易滲透于水環境中，之后，以立即方式釋放舍曲林，或(2)透過包衣(例如，半滲透性包衣)吸入水直到藥芯和包衣破裂，使藥芯和包衣的結合物物理裂解，從而立即釋放舍曲林。
請注意，則劑型的“約10分鐘”的第一階段指大多數(如果不是全部)固體劑型，包括純即釋型所特有的自然滯后時間或吞咽(即食入)后的誘導期，其間劑型被潤溫和/或水化。該階段的長短當然可以變化，“約”指2-20分鐘數量級。第二階段指實際上已經被有目的地設計到劑型中的延遲期。對于空間延遲劑型，第一階段的滯后時間被歸入延遲期，其間，所含舍曲林的釋放不超過10％。
第一階段期間“基本上不釋放舍曲林”的時間延遲劑型指該劑型釋放幾乎接近0％的舍曲林，盡管“基本上”某種程度上允許有微量釋放，優選1％或在1％以下。還要注意，上述第二階段可以持續“最多2小時”指此階段不超過2小時。
時間延遲劑型也可以在體外試驗中試驗其溶解性，該體外試驗模仿或接近體內行為，從而確定該劑型是否屬于本發明范圍。因此，另一方面，對于體外試驗中的時間延遲劑型，本發明提供了適用于給哺乳動物服用的時間延遲劑型，其含有舍曲林或其可藥用鹽以及可藥用載體，當在盛有900ml乙酸/乙酸鹽緩沖液(pH4.0，在NaCl中為0.075M)的USP-2儀中進行體外溶解性試驗時，該劑型在約10分鐘的第一階段內基本上不釋放舍曲林；在所說第一階段之后最多2小時的第二階段內僅釋放不超過10％所含舍曲林，然后在所說第二階段之后立即釋放剩下的舍曲林。
如上所述，本發明令人驚奇之處在于本發明劑型能縮短Tmax，即使該劑型在胃腸(GI)道中延遲釋放舍曲林，其中Tmax為舍曲林在血液中達到最大值所需要的時間。縮短舍曲林的Tmax是新發明，并且是本發明的另一特性。因此，本發明還提供了適用于給哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，其含有舍曲林或其可藥用鹽以及可藥用載體。該劑型在體內所表現的血漿Tmax比通過即釋劑型(即其中沒有設計或實施延遲期的劑型)食入等量舍曲林后所測定的Tmax短。相對于含有等量舍曲林的即釋劑型，優選的緩釋劑型所表現的Tmax縮短至少1/2hr，優選至少1hr。
眾所周知，劑型在胃中的滯留時間取決于是否患者已經進食。某些劑型，例如，非崩解型片劑，將留在胃中直到食物基本上經過胃進入十二指腸，所說的在胃中的滯留期長達3小時。多微粒劑型在進食的胃中要比在禁食的胃中花費更長時間，盡管在這種情況下增加的持續時間反映在這些較小的多微粒較長的胃排空半衰期，這些微粒的直徑約為50μm至0.3cm。因此，對于減少劑型的Tmax特性，優選當患者處于禁食狀態下時食入本發明劑型，例如，在飯前1小時以上或飯后2小時以上。對于Tmax縮短特性，本發明劑型在進食患者中效果會有所變化，這取決于吃藥和吃飯的相對時間的選擇，并且還取決于飯中所含的熱量。對于副作用改善特性，空間延遲劑型表現出進食/禁食無關性。對于副作用改善特性，舍曲林的時間延遲劑型優選在禁食狀態下給藥，并且在進食狀態下效果變化較大。
緩釋劑型中的舍曲林含量至少為10mg，可以高達300mg或300mg以上；優選為10-250mg。劑型可以是單一的，也可以是分開的，例如，由兩或多個單位組成(如囊劑或片劑合在一起構成劑型)，它們在同時或幾乎同時被攝取。
舍曲林可以游離堿或其可藥用鹽，例如，鹽酸鹽，天冬氨酸鹽，乙酸鹽或乳酸鹽形式，以及無水或水合形式用于本發明劑型。所有這些形式都可以用于本發明范圍。
這些鹽一般可以通過將舍曲林游離堿與相應化學計量的酸(即天冬氨酸，乙酸或乳酸)化合制成，如在共同轉讓的Pfizer DocketNo.9337AJTJ中所述的，PCT申請指定美國，在此全部引作參考。所用舍曲林最好是游離堿，鹽酸鹽，天冬氨酸鹽，乙酸鹽或乳酸鹽形式。權利要求書中提到的“舍曲林”的治療量或釋放率是指活性舍曲林的，本文簡稱為“mgA”，即分子量為306.2的非鹽非水合游離堿。用mgA表示的用量可以很容易地轉換成任何鹽的當量。
如上所述，構成本發明主題的劑型是緩釋制劑。該劑型可以是片劑，膠囊劑，多微粒劑形式，也可以是單位劑包(在本領域內有時被稱作“小藥囊”)。還包括組合劑型，例如，在膠囊殼如明膠膠囊殼中含有一種或多種緩釋片劑的那些劑型。
術語“片劑”包括用能實現所要的緩釋效果的材料包衣的壓縮片劑。片劑劑型可以是“單劑”，即將全部劑量集中在一片中，也可以是“多劑”，即將全部劑量分在幾片中；可以將它們幾乎同時攝入，或將它們裝在攝入后能溶解的膠囊中，待膠囊溶解后釋放出多片藥劑。由于現有技術中片劑的生產和包衣已經得到很大發展，所以片劑含有本發明優選的劑型。
術語“膠囊劑”包括攝入后囊體崩解釋放出囊中微粒的膠囊，所說微粒表現出所要的緩釋性能，也包括緩釋機理由囊體提供的膠囊。還包括其中裝有舍曲林溶液或懸浮液的硬或軟明膠膠囊。內裝舍曲林溶液的緩釋劑型是優選的，因為它們能夠直接提供舍曲林溶液，使劑型降低Tmax的性質能最大限度的發揮。
術語“多微粒劑”包括含有大量微粒的劑型，微粒的總數代表預期的舍曲林的治療有效劑量。微粒的直徑通常約為50μm-0.3cm，優選100μm-2mm。實例中優選多微粒劑，因為它們利于根據各種動物(如狗)的體重確定藥劑的規模(大小)，方法很簡單，即通過規劃劑型中的微粒數量來符合動物體重。優選多微粒劑的另一個原因是它們比較大的單一劑型(如片劑)經歷重復性更強的胃排空過程，尤其是對于進食和禁食狀態下的胃排空的差異。優選用直徑為0.4-2mm的微粒作膠囊劑的填充材料。優選將直徑0.2-1mm的微粒壓縮成片劑。優選用直徑0.1-0.8mm的微粒作制備口服懸浮劑或單劑包(“小藥囊”)的粉末。
多微粒劑，顆粒或其它微粒劑型可以混裝在明膠膠囊中，也可以被壓制成片劑。
本發明另一方面是提供了治療精神病或其它疾病的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物(包括人類)施用口服緩釋劑型形式的治療有效量的舍曲林，所說劑型根據上述釋放規則來釋放舍曲林。所說精神病包括現有技術中已知的可用舍曲林治療的那些精神病，包括上面所述的那些。肥胖，經前煩躁癥，化學藥品依賴癥和早泄也都可用本發明緩釋加即釋藥劑治療。
本發明目的之一是提供比常規舍曲林劑型的Tmax短，因此允許舍曲林在血流中較快出現，而且利于較快呈現治療效果的舍曲林劑型。較快呈現治療效果對急性適應癥，如改善恐慌或早泄，特別重要。本發明另一個目的是減小舍曲林誘發的胃腸道副作用的發生率和嚴重性。這對于所有劑量，尤其是高劑量，如200mg和200mg以上，十分重要，因為在高劑量情況下胃腸道副作用的發生率會相對較高。該目的要通過使胃暴露于舍曲林的程度和時間最短，從而降低舍曲林引起的惡心，反胃或腹瀉的整個發生率和嚴重性來實現。
用常規即釋型片劑(Zoloft，Pfizer Inc.注冊商標)口服舍曲林會導致藥物過分暴露于胃。因此，本發明另一個目的是提供傳送治療有效量舍曲林的劑型，同時減少舍曲林集中暴露于上胃腸道，尤其是胃部的程度，并減小Tmax以及使治療用舍曲林更快地暴露于全身循環系統，而且更利于減少惡心，反胃或腹瀉。
附圖簡述

圖1是PK/PD圖，表示舍曲林的血漿濃度與實施例中出現的研究惡心的平均自報視覺模擬評分之間的關系。
發明詳述原則上，本發明可以通過用能夠提供所需緩釋特性的包衣包裹(優選完全包住)含有舍曲林的即釋藥芯和可藥用載體來實現，所說緩釋特性既可是空間性的，也可是時間性的。因此，任何即釋舍曲林劑型均可作為藥芯，反過來這種藥芯用所需緩釋性的包衣包裹。這種劑型構成本發明范圍內的優選實例。空間延遲的pH引發劑型本發明第一個空間延遲釋放的實例是“pH依賴性包衣片劑”，該片劑包括即釋片劑或用含有聚合物的材料包裹的片芯，該聚合物在胃的pH值下基本上不許舍曲林滲透，但在小腸的pH值下又變得允許舍曲林滲透。“基本上不可滲透”是指空間延遲劑型允許非常少量的舍曲林透過包衣釋放，只要在胃中釋放的量不超過劑型中所含舍曲林的10％就算是基本上不透過。這些聚合物經過溶解或崩解或者被裂解而變得可透過，使得舍曲林能夠自由地通過。片劑或片芯可以進一步含有賦形劑，如崩解劑，潤滑劑，填充劑，和/或其它常用制劑成分。所有這些成分和/或賦形劑，不論是哪種劑型，在此都統稱為可藥用“載體”。藥芯由某種材料包裹，優選聚合物，該材料在胃的pH下基本上不溶解和不可透過，但在小腸的pH下較易透過。優選的包衣聚合物在pH＜5.0條件下是基本上不溶解和不可透過的，而在pH＞5.0條件下是水溶性的或水崩解性的。可以使用pH敏感聚合物與水不溶聚合物的混合物。片劑由相當于含舍曲林的片芯重量的3-70％的聚合物包衣。優選的片劑由相當于含舍曲林的片芯重量的5-50％的聚合物包衣。
在胃的pH下不易溶解和不可透過，但在小腸和結腸的pH下較易溶解或崩解或透過的pH敏感聚合物包括聚丙烯酰胺，鄰苯二甲酸酯衍生物，如碳水化合物的酸鄰苯二甲酸酯，直鏈淀粉乙酸酯鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，其它纖維素酯鄰苯二甲酸酯，纖維素醚鄰苯二甲酸酯，羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯基酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯基酯鄰苯二甲酸氫鹽，纖維素鈉乙酸酯鄰苯二甲酸酯，淀粉酸鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物，苯乙烯-馬來酸聚乙酸乙烯基酯鄰苯二甲酸酯共聚物，苯乙烯和馬來酸共聚物，聚丙烯酸衍生物，如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚異丁烯酸及其酯，聚丙烯酸異丁烯酸共聚物，紫膠，及乙酸乙烯基酯和巴豆酸共聚物。
優選的pH敏感聚合物包括紫膠，鄰苯二甲酸酯衍生物，尤其是纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯基酯鄰苯二甲酸酯及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯；聚丙烯酸衍生物，尤其是含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物；與丙烯酸和丙烯酸酯共聚物摻合在一起的聚異丁烯酸甲酯；及乙酸乙烯基酯和巴豆酸共聚物。
特別優選的pH敏感聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子丙烯酸共聚物，及含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
可將纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)施用于舍曲林片劑，使得舍曲林的釋放延遲直到含舍曲林的片劑離開胃部。CAP包衣溶液中可以含有一種或多種增塑劑，如鄰苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇400，三醋精，三醋精檸檬酸酯，丙二醇，以及本領域已知的其它增塑劑。優選的增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯和三醋精。CAP包衣制劑還可以含有一種或多種乳化劑，如吐溫80。
異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子丙烯酸共聚物也是特別有用的包衣材料，它可以使片劑移到遠離胃部的胃腸道位置后才從含舍曲林片劑中緩釋舍曲林。這類共聚物可以從RohmPharma Corp.購得，商標為Eudragit-L和Eudragit-S。Eudragit-L和Eudragit-S是異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子共聚物。Eudragit-L中游離羧基與酯的比例約為1∶1，而在Eudragit-S中，比例約為1∶2。也可以使用Eudragit-L和Eudragit-S的混合物。至于含舍曲林片劑的包衣，可以將這些丙烯酸包衣聚合物溶解于有機溶劑或有機溶劑的混合物中，或懸浮于水介質。用于此目的的有用的溶劑有丙酮，異丙醇和二氯甲烷。在丙烯酸共聚物包衣制劑中含有5-20％增塑劑通常是可取的。有用的增塑劑包括聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，蓖麻油和三醋精。優選Eudragit-L，因為它在腸道的pH下溶解速度相對較快。
上述包衣的含量可以相當于裸片芯重量的3-70％，優選5-50％，更優選5-40％。
空間延遲的舍曲林劑型的一個實例是“pH依賴性包衣顆粒”，包含舍曲林和載體直徑為0.4-2.0mm的顆粒由一種或多種上述pH敏感聚合物包衣。這種包衣顆粒可以被放在膠囊中，也可以被壓制成片劑，但在壓片時要當心以避免損壞各顆粒上的聚合物包衣。優選的包衣顆粒是具有上述特點的制劑，即在顆粒移出胃部前基本上不讓舍曲林(即少于10％)從劑型中釋放出來，從而保證在胃里只釋放極少量的舍曲林。包層的含量相當于裸顆粒芯重量的5-200％，優選10-100％。
多微粒劑空間延遲的舍曲林劑型的一個實例為“pH依賴包裹微粒”，劑型由直徑為0.1-0.4mm的小舍曲林加載體微粒構成。該微粒由一種或多種上述pH敏感聚合物包衣。這種包衣的微粒可以被用來制成單位劑量包裝，或被放在膠囊中，也可以被壓制成片劑，但在壓片時要當心以避免損壞各微粒上的聚合物包衣。優選的包衣微粒是具有上述特點的制劑，即在微粒移出胃部前基本上不讓舍曲林(即少于10％)從劑型中釋放出來，從而保證在胃里只釋放極少量的舍曲林。還包括pH聚合物與水不溶性聚合物的混合物。優選的含舍曲林微粒由相當于含舍曲林裸顆粒芯重量的15-200％的聚合物包衣。
還包括pH敏感聚合物與水不溶性聚合物的混合物。含舍曲林的片、微粒和顆粒都可以用聚合物的混合物包衣，針對不同的pH選用溶解性不同的混合物。例如，優選的包衣包括Eudragit-L，或9∶1至1∶4的Eudragit-L與Eudragit-S混合物。
空間延遲舍曲林劑型的另一個實例是pH依賴性包衣片劑，pH依賴性包衣顆粒和pH依賴性包衣微粒實例的改進型。含舍曲林片、顆粒或微粒藥芯首先由一個隔離層包裹，然后由pH依賴性包衣包裹。隔離層包衣的功能是隔離舍曲林和pH依賴性包衣。由于舍曲林是堿，所以藥芯中的舍曲林一旦水化會使pH依賴性包衣的微環境中的pH升高，因此，會提早使pH依賴性包衣可透過化或溶解，結果使部分或全部舍曲林劑量提早在胃中釋放。隔離層可以防止這種提早釋放。合適的隔離層包衣由水溶性材料，如蔗糖那樣的糖，或水溶性聚合物，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素等組成。羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮是優選的聚合物。隔離層包衣的含量可以相當于含舍曲林裸片芯、裸顆粒芯或裸微粒芯重量的1-20％，優選2-15％。
空間延遲舍曲林劑型的另一個實例是舍曲林在溶劑中形成溶液、懸浮液或粉末，然后由水溶性膠囊封裝，所說膠囊為，例如，現有技術中已知的硬或軟明膠膠囊，然后該膠囊由上述用于pH依賴性包衣片劑的pH依賴性聚合物包衣。對于膠囊劑中舍曲林溶液的制備，可以使用的溶劑如甘油三酯油和甘醇。有用的和優選的舍曲林溶劑公開于共同轉讓的未決臨時申請[Pfizer Docket 9838JTJ]，申請日與本申請相同，該文在此引作參考。有用的和優選的溶劑還包括下面列舉的。
優選的溶劑是水不混溶溶劑，包括水不混溶油，包括甘油三酯植物油，如紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油，蓖麻油，椰子油，棉籽油，豆油等。還包括合成和半合成中鏈甘油三酯油，如以Miglyol(HulsAmerica，Piscataway，New Jersey)或Captex(Abitec Corp.，Columbus，Ohio)商標出售的油。實例有辛酸/癸酸的甘油三酯(Miglyol-810，Miglyol-812，Captex-300，Captex-355)，及辛酸/癸酸/亞油酸的甘油三酯(Miglyol-818)。還包括長鏈甘油三酯油，如三油酰甘油酯，以及其它在室溫下為液體的混合鏈甘油三酯。
水不混溶溶劑還包括甘油單酯和甘油二酯，如以Capmul(ABITEC，Columbus，Ohio)和Imwitor(HulsAmerica，Piscataway，New Jersey)商標出售的酯。實例有甘油單油酸酯(Capmul-GMO)，及辛酸/癸酸的甘油單酯和甘油二酯(Imwitor-742，Capmul-MCM)，及單辛精(Imwitor-308)等。
優選的油在室溫下是液體。優選的甘油一、二和三酯是平均酰基鏈長為C4-C18的酯。
有用的載體還包括短鏈醇的各種液體酯，如辛酸/癸酸的丙二醇酯(Miglyol-840，Captex-200)。在室溫或體溫下為液體的脂肪酸，如辛酸，癸酸，月桂酸，油酸或亞油酸也可以使用。
其它可用載體包括半固體載體，如注冊商標為Gelucire的商品。實例有PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucire44/14)和脂肪酸的甘油酯(Gelucire33/01)。
其它可用載體還包括能夠溶解舍曲林的表面活性劑和乳化劑。當這些表面活性劑和乳化劑與水介質混合時它們會形成膠束。實例有聚乙氧基醚，壬基苯氧基聚氧乙烯，二辛基磺基琥珀酸納，PEG-6一油酸甘油酯(LabrafilM-1944-CS)，PEG-6亞油酸甘油酯(LabrafilM-2125-CS)等。
優選的載體是能使舍曲林或其可藥用鹽之一以16.7mgA/ml或更大的濃度溶解的。有些封裝載體在制劑與仿腸胃內物質混合后有比其它載體更能保持舍曲林在溶液中的能力。更優選的載體是在0.1N HCl或磷酸鹽緩沖鹽水(pH5.8)存在下抑制舍曲林沉淀的載體。更優選這些封裝載體，因為它們使舍曲林在使用環境，即腸胃腔中沉淀和膠凝最少，因此，使舍曲林在給藥后能以最快速度出現在血流中。盡管這些優選的載體與含氯生理液體模型混合時不能完全或不能幾乎完全防止舍曲林的沉淀，但對舍曲林沉淀速率的作用卻是有利的。在體內，腸壁有很高的迅速吸收舍曲林的能力，用高吸收率常數(ARC)表示。能夠使舍曲林保持在溶液中的任何制劑，即使是時間型的，也是有用的，因為沉淀和吸收競爭可利用的可溶性舍曲林。
根據這個準則，更優選的載體是植物油，如紅花油和橄欖油；中鏈甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油三酯；甘油一酯和甘油二酯，包括中鏈甘油一酯和甘油二酯；酰化多元醇，如丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；脂肪酸，如油酸；及表面活性劑，如吐溫80。
更優選的載體是在0.1N HCl或磷酸鹽緩沖鹽水(pH5.8)中抑制舍曲林沉淀的載體，包括中鏈甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油三酯；甘油一酯和甘油二酯，包括中鏈甘油一酯和甘油二酯；酰化多元醇，如丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；脂肪酸，如油酸；及表面活性劑，如吐溫80。最優選的載體是能夠將舍曲林鹽酸鹽溶解于使用環境的載體，從而使所說鹽在含氯生理溶液中的沉淀最少，而不論最初給藥時的舍曲林是游離堿，鹽酸鹽，還是其它可藥用鹽。最優選的載體除了能使任何形式的舍曲林的溶解性大于16.7mgA/ml(從而允許在0.8ml明膠膠囊中有10mgA或更多的藥劑)之外，還能使舍曲林鹽酸鹽的溶解性超過0.3mgA/ml(以抑制舍曲林在生理液體中沉淀)。
可以將水不混溶溶劑與表面活性劑和乳化劑混合，為的是當水不混溶溶劑/乳化劑載體與水混合時，如同在胃腸道中，可以自發地形成細小或微型載體液滴(例如微乳液)。這種混合物包括甘油三酯或甘油一酯和甘油二酯與吐溫類的混合物，例如，Capmul-MCM與吐溫80的混合物，或Miglyol-812與吐溫80的混合物，比例分別為99/1至50/50。其它有用的混合物包括甘油一酯、二酯和三酯與吐溫類的混合物，例如，Capmul-MCM/Miglyol-812，其中Capmul-MCM構成載體的40-80％，其余部分為Miglyol-812與吐溫80的任意組合。其它有用的混合物還包括植物油和表面活性劑，例如，橄欖油/吐溫80，比例為99∶1至50∶50，或玉米油/Labrafil-M-2125-CS，比例為99∶1至50∶50。聚乙二醇和其它水可混溶舍曲林溶劑，如甘油，乙醇，丙二醇，也可以在載體中占有一定比例，最多可達30％，為的是使舍曲林在載體中的溶解性達到最佳，或改善載體的粘稠度，以利于填充膠囊。
將舍曲林在上述類型載體中形成的溶液封裝在軟明膠膠囊中，或封裝在硬明膠膠囊中。如果是封裝在硬明膠膠囊中，最好將兩瓣膠囊殼之間的縫隙密封，比如，用一條明膠，以防止泄漏。封裝軟明膠膠囊的方法是已知的，并且記載于《工業化制藥的理論和實踐》(The Theory andPractice of Industrial Pharmacy)，L. Lachman，H. Lieberman和J.Kanig著，Lea和Febiger發行。
pH敏感聚合物可以是任何一種已經公開的聚合物，例如，但不限于，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的共聚物，和含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
可以用現有技術已知的設備給含舍曲林的片劑、顆粒、膠囊和微粒包衣。例如，含舍曲林片芯和膠囊可以用平鍋式包衣機(pan-coater)，如Hi-Coater(Freund Corp.)，或Accela-Cota(Manesty Corp.，Liverpool)包衣。含舍曲林顆粒和微粒優選用流化床式包衣機，如Wurster包衣機包衣，可用的包衣設備例如可以從Glatt公司(Ramsey，NJ)購得。顆粒也可以用旋轉制粒機，如Freund公司出售的CF制粒機包衣。
有利的是，由于pH引發的空間延遲劑型具有當其移出胃部后就有感知的機理，所以，在胃排空時的患者間(interpatient)變異性就不是什么大問題。空間延遲的酶引發劑型空間延遲的舍曲林劑型的另一個實例“酶引發物托載的液體膜劑型”包括國際申請PCT/US93/07463中所述的那類舍曲林劑型，該申請公布在1994年6月9日的WO 94/12159上，在此一并引作參考。該實例通常為含舍曲林加載體的即釋片芯或多微粒劑(優選顆粒)形式，片芯或顆粒至少一部分，優選全部被微孔疏水膜包圍，疏水性液體夾帶于膜的孔內。或者可以將舍曲林加載體一起裝入膠囊殼，該殼由微孔疏水膜構成，而且膠囊殼將疏水性液體限制在孔內。疏水性液體基本上不滲透到水性環境和舍曲林片芯或粒芯制劑中。可以變更疏水性液體，使之可以滲透到水性環境或舍曲林制劑中。哺乳動物，包括人，攝入這種劑型后舍曲林在腸胃系統中的釋放將被延遲到該劑型移出胃部，進入小腸。
在一個舍曲林的酶引發物托載的液體膜劑型中夾帶的疏水性液體是經過改變的液體，它在小腸腔中，而不是在胃中，經過酶催化作用而發生改變，使(膜上的)孔能夠透過水和舍曲林。藥芯也可以任選含有滲透劑(osmagent)，溶脹劑或爆裂材料，以幫助加快舍曲林在劑型經過小腸時的釋放速度。疏水性液體的實例有甘油三酯，脂肪酸酐，膽固醇的脂肪酸酯，疏水性氨基酸酯等。優選的甘油三酯包括三油酰甘油酯，三辛酰甘油酯，三月桂酰甘油酯，橄欖油，棕櫚油，椰子油，芝麻籽油，玉米油，花生油，豆油等。優選的脂肪酸酐包括辛酸酐，月桂酸酐，肉豆蔻酸酐等。疏水性液體的混合物也可以使用。用作微孔疏水性托載膜的材料的實例包括纖維素酯，聚碳酸酯，聚烯烴，聚苯乙烯，聚乙烯基酯，聚硅氧烷，聚丙烯酸酯和聚醚。優選的夾帶有疏水性液體的疏水性微孔膜對舍曲林是不可透過的，直到胃腸酶催化疏水性油中發生改變，如下所述。
使用環境中，即小腸腔內，脂酶和酯酶降解上述疏水性油，在該實例的微孔膜的孔中釋放表面活性劑產物，進而生成水性通道，通過這些通道劑型芯中的舍曲林可以穿過微孔疏水性托載膜出來。舍曲林的釋放可以通過簡單擴散，滲透性泵吸，滲透性破裂，或由于可溶脹材料如水凝膠存在于劑型的含舍曲林藥芯中，所以通過爆裂實現。
在上述舍曲林的酶引發物托載的液體膜劑型中可以用疏水性油作小腸蛋白酶，如羧基肽酶和胰凝乳蛋白酶的底物。油的實例有氨基酸衍生物的疏水性酯。
在空間延遲的舍曲林劑型的其它實例中，舍曲林片劑、膠囊、顆粒或粉末被含有某些成分的包衣包裹，這些成分在小腸腔中能被酶降解，而在胃腔中不降解。包衣材料包括天然或合成的在體溫下是固體的蠟或甘油三酯。在優選實例中，還包括體溫下2-20％是液體，并能被小腸酶(如胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白酶，脂酶)降解的材料。合適的易酶解的液體是在上文關于“酶引發物托載的液體膜劑型”的描述中所說的那些。優選的蠟包衣用量相當于舍曲林裸片、膠囊、顆粒或粉末重量的3-20％。時間延遲劑型在舍曲林的時間延遲劑型的第一個實例“破裂滲透芯劑型”中，舍曲林被加入滲透破裂劑型中，該劑型由一個含有舍曲林和一種或多種滲透劑的片芯或顆粒芯組成。這種劑型已經在Baker的US3,952,741中公開，該文在此引作參考。滲透劑的實例有糖，如葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，乳糖等；及鹽，如氯化鈉，氯化鉀，碳酸鈉等；水溶性酸，如酒石酸，富馬酸等。含舍曲林片芯或顆粒芯用聚合物包裹，該聚合物形成半滲透膜，該膜只允許水透過，而不允許舍曲林透過。可提供半滲透膜的聚合物有纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯丁酸酯和乙基纖維素，其中優選纖維素乙酸酯。聚乙二醇，如聚乙二醇6000，與氫化油，如氫化蓖麻油，融化的混合物也可以用作包衣，如Yoshino在關于異煙肼片文章中的論述(《膠囊劑專題論文集系列；關于將藥物定向傳送到胃腸道的現狀》(Capsugel Symposia Series；Current Status onTargeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)，1993，pp.185-190)。優選的半滲透包衣材料為纖維素酯和纖維素醚，聚丙烯酸衍生物，如聚丙烯酸鹽類和聚丙烯酸酯類，及聚乙烯醇和聚烯烴，如乙烯乙烯醇共聚物。特別優選的半滲透包衣材料是纖維素乙酸酯和纖維素乙酸酯丁酸酯。
當上述破裂滲透芯的包衣片劑或顆粒被放在所用水環境時，水透過半滲透膜進入藥芯，使一部分舍曲林和滲透劑溶解，產生膠體的滲透壓，從而導致半滲透膜破裂和舍曲林釋放到水環境中。通過選擇顆粒芯或片芯的大小和幾何形狀，滲透劑的同一性和數量，以及半滲透膜的厚度，可以合理安排劑型進入所用水環境和釋放所含舍曲林之間的時滯。本領域技術人員應該理解，增加劑型的表面積與體積之比和增加滲透劑的滲透性可以減少時滯，而增加包衣厚度將增加時滯。本發明優選的滲透-破裂劑型是在劑型移出胃部前基本上不從劑型中釋放舍曲林(即小于10％)，從而保證在胃中釋放的舍曲林達到最低程度的劑型。破裂滲透芯片劑或顆粒有一個含有15-80％舍曲林，5-60％上述滲透劑和5-20％其它藥用助劑，如粘合劑和潤滑劑，的片芯或顆粒芯。片劑上的半滲透膜包衣優選采用纖維素乙酸酯包衣材料，含量相當于片芯重量的2-30％，優選3-20％。顆粒上的半滲透膜包衣優選采用纖維素乙酸酯包衣材料，含量相當于顆粒芯重量的2-80％，優選3-40％。
破裂滲透芯劑型不具備感知藥劑已經移出胃部進入小腸的功能。因此，這類劑型是時間延遲劑型，即劑型在進入水環境后，即被吞咽后，在預定時刻釋放舍曲林。在空腹狀態時，難消化的不崩解固體，如本發明的“破裂滲透芯劑型”，在消化間期移動復合肌電(IMMC)的第三階段從胃中排空。對于人類，大約每2小時發生一次。取決于空腹給藥時IMMC的階段，破裂滲透芯劑型幾乎可以在給藥后立即移出胃部，也可以在給藥后2小時之內移出。在進食狀態時，難消化的不崩解固體，直徑小于11mm，將與食物一起慢慢從胃中排空(Khosla和Davis，《國際藥物學雜志》(Int.J.Pharmaceut.)，62(1990)R9-R11)。如果難消化的不崩解固體的直徑大于11mm，即典型的片劑尺寸，則留在胃中經歷消化食物的過程，然后，等全部食物被消化并從胃中移出后，在IMMC的第三階段從胃中排空。食入后10分鐘至2小時釋放舍曲林的破裂滲透芯劑型減少了舍曲林的Tmax和大多數服用這種劑型的患者惡心、反胃和腹瀉的發生率和嚴重性。優選的破裂滲透芯劑型是當在空膜狀態下給藥時其進入水環境，即食入后15分鐘至1.5小時開始釋放舍曲林，以便更可靠地保證藥劑移出胃部后再釋放舍曲林。
在時間延遲的舍曲林劑型的另一個實例“破裂包衣溶脹芯”中，依照Milosovich在US3,247,066中所述方法制備的含舍曲林片劑或顆粒中有25-70％是可膨脹材料，如可膨脹膠體(如明膠)，該文在此引作參考。優選的膨脹芯材料是水凝膠，即，吸水膨脹的親水性聚合物，如聚環氧乙烷，聚丙烯酸衍生物，如聚異丁烯酸甲酯，聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，聚-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，羧甲基纖維素，淀粉等。該實例的優選膨脹水凝膠是聚環氧乙烷，交聯聚丙烯酸酯和羧甲基纖維素。含膠體/水凝膠的含舍曲林片芯或顆粒芯至少部分被半滲透膜包裹。能夠提供半滲透膜的聚合物的實例有纖維素乙酸酯，纖維素乙酸酯丁酸酯和乙基纖維素。聚乙二醇，如聚乙二醇6000，與氫化油，如氫化蓖麻油，融化的混合物也可以用作包衣，如Yoshino在關于異煙肼片文章中的論述(《膠囊劑專題論文集系列；關于將藥物定向傳送到胃腸道的現狀》(Capsugel Symposia Series；Current Status onTargeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)，1993，pp.185-190)。優選的半滲透包衣材料為纖維素酯和纖維素醚，聚丙烯酸衍生物，如聚丙烯酸鹽類和聚丙烯酸酯類，及聚乙烯醇和聚烯烴，如乙烯乙烯醇共聚物。特別優選的半滲透包衣材料是纖維素乙酸酯和纖維素乙酸酯丁酸酯。
當有破裂物質包裹的膨脹芯的包衣片劑或顆粒被放在所用水環境時，水透過半滲透膜進入藥芯，使藥芯膨脹，從而導致半滲透膜破裂和舍曲林釋放到水環境中。通過選擇顆粒芯或片芯的大小和幾何形狀，膨脹劑的同一性和數量，以及半滲透膜的厚度，可以選擇進入所用水環境和釋放所含舍曲林之間的時滯。本發明優選的破裂物質包裹的膨脹芯劑型在移出胃部前基本上不從劑型中釋放舍曲林(即小于10％)，從而保證在胃中釋放的舍曲林達到最低程度的劑型。
破裂物質包裹的膨脹芯片劑或顆粒有一個含有15-80％舍曲林，15-80％膨脹材料，如水凝膠，0-15％任選的滲透劑和5-20％其它藥用助劑，如粘合劑和潤滑劑，的片芯或顆粒芯。片劑上的半滲透膜包衣優選采用纖維素乙酸酯包衣材料，含量相當于片芯重量的2-30％，優選3-20％。顆粒上的半滲透膜包衣優選采用纖維素乙酸酯包衣材料，含量相當于顆粒芯重量的2-80％，優選3-40％。
破裂物質包裹的膨脹芯劑型不具備感知藥劑已經移出胃部進入小腸的功能。因此，這類劑型在進入水環境后，即被吞咽后，在預定時刻釋放舍曲林，正如上面對破裂滲透芯劑型的討論，同樣的考慮和參考文獻適用于制備破裂物質包裹的膨脹芯劑型。
在時間延遲舍曲林劑型的優選實例中，即釋舍曲林片劑、顆粒或微粒被制成藥芯，外面用水溶性和/或水可崩解的延遲層包裹。優選的延遲包衣包括羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，聚環氧乙烷和聚乙烯基吡咯烷酮。對于片劑該包衣過程可以在片劑包衣機，如HCT-30，HCT-60或HCT-130包衣機(Freund公司)上進行。片芯用HPMC或其它合適的聚合物的水溶液包層，使最終包衣的重量占最終包衣片劑重量的5-50％。較重的包層重量會使舍曲林開始釋放到使用環境(胃腸道腔)之前的延遲時間較長。延遲時間也可以通過在包層制劑中加入少量至中量的水溶性差的聚合物(包括，但不限于，乙基纖維素(EC)，纖維素乙酸酯(CA)和纖維素乙酸酯丁酸酯)來增加。例如，包層制劑可以由95∶5 HPMC/EC至50∶50 HPMC/EC，或95∶5 HPMC/CA至50∶50 HPMC/CA組成。在這種混合聚合物包層系統情況下，有必要調整溶劑組成，以溶解水溶性聚合物與水溶性差的聚合物的混合物。例如，丙酮和水的混合物，或乙醇與水的混合物，可以根據需要使用。顆粒和微粒也可以類似地用化流床式包衣機，如GlattGPCG-5包衣機，包層。對于顆粒，包層的含量相當于裸顆粒芯重量的10-100％。對于舍曲林微粒，包層的含量相當于裸顆粒芯重量的15-200％。
在時間延遲舍曲林劑型的另一個實例中，舍曲林在溶劑中形成的溶液或懸浮液被封裝在軟或硬明膠膠囊中，然后用關于包裹其它類型藥芯時所述的水溶性和/或水可崩解聚合物包層。適于舍曲林的有用的和優選的溶劑包括所有上述用于空間延遲型封裝溶液的那些溶劑。包衣聚合物包括，例如，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚環氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素乙酸酯和乙基纖維素。
本領域技術人員應該理解，上述各種包衣舍曲林片劑、顆粒和微粒可以用標準包衣設備進行包衣，如平鍋式包衣機(例如，可以從Freund公司購買的Hi-Coater，或從Manesty公司(Liverpool)購買的Accela-Cota)；流化床式包衣機，如Wurster包衣機(可從Glatt公司(Ramsey，NJ)和Aeromatic公司(Columbia，MD)購得)；及旋轉制粒機，如CF制粒機(可從Freund公司購得)。片芯可以在標準壓片機，如Kilian壓片機上制成。含舍曲林顆粒和微粒可以在流化床式制粒機，旋轉制粒機和擠壓機/球磨機(spheronizer)上制成。
在本發明優選實例中，為了盡可能縮短Tmax，舍曲林在空間延遲或時間延遲之后迅速溶解，以達到提高治療效率的目的。在配制舍曲林的緩釋劑型時，使用高溶解性的鹽，可增加舍曲林溶解性的制劑，或被統稱為“高溶解形式”的二者的結合物是有利的。另外，加入賦形劑有利于增加舍曲林的溶解速率，而且此方案是優選的。增溶劑和組合物公開于共同未決臨時申請[Pfizer Docket 9835JTJ]，申請日與本申請相同，該文在此引作參考。
無論在劑型中采用什么樣的鹽形式或特殊賦形劑，其高溶解性形式應該使舍曲林的水溶性至少為5mg/ml。采用高溶解性的鹽或形式是有利的，因為(a)它可以比低溶解性鹽或形式(如舍曲林堿，沒有增溶性賦形劑存在的舍曲林鹽酸鹽)溶解快，及(b)它可在胃腸道腔中提供較高的舍曲林濃度，使較高的舍曲林濃度梯度穿過腸壁，從而使舍曲林劑量能夠被更快吸收。
增溶作用對于設計用來使Tmax最小化的舍曲林劑型可能是非常重要的，因為有些舍曲林形式，尤其是舍曲林的高溶解性鹽形式，可能會在許多水溶液中，尤其是在含有氯離子的溶液中，如在胃腸道中形成膠狀物。
通過在舍曲林乳酸鹽或舍曲林乙酸鹽溶液中簡單地引入氯離子就可以形成舍曲林凝膠。在舍曲林溶液中引入酸，如酒石酸，或酸與表面活性劑的結合物，如琥珀酸和月桂基硫酸鈉的結合物，也可以形成類似的凝膠。但是，其它酸和/或表面活性劑類化合物可以提供增溶作用，使凝膠形成最少，及提供將舍曲林傳送到含氯離子水溶液，如腸液中的制劑基礎。
舍曲林在某些形式中的膠凝化令人驚奇，而且，某些添加劑防止這種膠凝化的能力既令人驚奇，又不可預測。
因此，在緩釋劑型中利用這些方法增加舍曲林在使用環境中迅速溶解的能力是非常有利的。獲得更易溶解的舍曲林的一種方法是制成有更高溶解性的舍曲林鹽，如舍曲林乳酸鹽，舍曲林乙酸鹽和舍曲林天冬氨酸鹽。優選的鹽在水中的溶解性比舍曲林鹽酸鹽的高兩倍以上，其溶解度約為3mgA/ml。
增加舍曲林的溶解性的另一種方法是使用藥劑，本文稱作“增溶劑”，相對于沒有使用增溶劑情況下舍曲林在使用環境中的溶解性加入增溶劑的實際作用是增加并優選保持了舍曲林(或其鹽)在相同使用環境中的溶解性。
本發明所用的許多增溶劑可分成幾大類1.有機酸和有機酸鹽；2.偏甘油酯，即甘油的不完全酯化衍生物，包括甘油一酯和甘油二酯；3.甘油酯；4.甘油酯衍生物；5.聚乙二醇酯；6.聚丙二醇酯；7.多元醇酯；8.聚氧乙烯醚；9.脫水山梨糖醇酯；及10.聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，11.碳酸鹽。
增溶劑的應該用量取決于具體所用的增溶劑。
對于增溶劑是有機酸的情況，增溶劑的用量應該是一個比值乘以要用的舍曲林量，該比值是有機酸的溶解度與舍曲林鹽的溶解度之比，即(有機酸或鹽的溶解度/舍曲林或舍曲林鹽的溶解度)×舍曲林的用量，其中，溶解度用mg/ml表示。上述表達式是近似的，經過適當調整有利于最優化。總之，上述表達式將給出一個量，最后所用的量為這個量加上±25％。雖然可以使用較多量的增溶劑，但不會增加任何特別的益處。另外，可以加入有機酸鹽以改善有機酸的pH和/或溶解度，有效地優化增溶劑的增溶作用。
對于所列的其它類型的增溶劑，劑型中增溶劑的典型用量將為所用舍曲林用量的1-150％，優選1-100％，更優選3-75％。盡管用量超過150％被認為在大多數情況下沒有特別益處，但增溶劑的用量也可以高于150％。
本發明所用有機酸的實例包括蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸，己二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，烏頭酸和抗壞血酸。優選的酸有檸檬酸，異抗壞血酸，抗壞血酸，谷氨酸和天冬氨酸。有機酸鹽，如堿土金屬(鎂，鈣)鹽和堿金屬(鋰，鉀，鈉)鹽，以及有機酸與其鹽的混合物也可以使用。鈣鹽，如碳酸鈣，乙酸鈣，抗壞血酸鈣，檸檬酸鈣，葡糖酸鈣一水合物，乳糖醛酸鈣，葡庚糖酸鈣，乙酰丙酸鈣，泛酸鈣，丙酸鈣，磷酸氫鈣，葡萄糖二酸鈣是優選的有機酸鹽。
上述其它種類的化合物的實例匯總于表1。表1增溶劑
另外，可用作本發明增溶劑的其它化合物有丙酸乙酯，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯，鎵酸丙酯，煙酸酰胺，乙基香草醛，對氨基苯甲酸，丁酸化的羥基茴香醚，亞胺脲(imidurea)和甘氨酸。還應該注意，優選的組合物包括有機酸或相應的有機酸鹽與一種或多種上述或列于表1中的非有機增溶劑的混合物。還應該注意，人們已經普遍觀察到，為了獲得最好的效果增溶劑在含氯離子的水性使用環境中的溶解度至少應該是1mg/ml，優選大于5mg/ml。
除了上述優選的有機酸之外，優選的各種增溶劑還包括表2中所列的那些。表2優選的增溶劑
注上述供貨商詳情如下Abitec Corp.，Janesville，WIBASF，Parsippany，NJCalgene Chemical Inc.，Skokie，ILChem Service，Inc.，West Chester，PAHuls America，Piscataway，NJSigma，St.Louis，MOWitco，Houston，TX優選的增溶劑結合物包括(1)有機酸加相同或不同有機酸的鹽，(2)有機酸加非離子增溶劑，如表1中所列的那些，及(3)有機酸加相同或不同有機酸的鹽加非離子增溶劑。
特別優選的單個增溶劑包括天冬氨酸，一辛酸甘油酯，乙酸鈣，抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸及碳酸鈣。天冬氨酸，一辛酸甘油酯和乙酸鈣是最優選的。
還優選優選的酸與優選的表面活性劑類化合物的結合物。用來試驗與低溶解性舍曲林鹽，如舍曲林鹽酸鹽，共用的候選增溶劑的篩選試驗在實施例中描述。
緩釋劑型的優選實例包括一個含有舍曲林鹽酸鹽和一種或多種增溶性酸的顆粒芯或片芯，所說酸優選馬來酸，L-天冬氨酸，酒石酸，L-谷氨酸，蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸和己二酸；更優選蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸和己二酸。
緩釋劑型的優選實例包括一個含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯或舍曲林天冬氨酸酯和一種酸的藥芯，所說酸優選抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸或天冬氨酸。更優選的實例是含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯。
緩釋劑型的另一個優選實例包括一個含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯，酸，如抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，谷氨酸或天冬氨酸和表面活性劑類材料，如偏甘油酯，甘油酯，脫水山梨糖醇酯，磷脂，聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和聚乙二醇的藥芯。
緩釋劑型的另一個優選實例包括一個含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯和表面活性劑類材料，如偏甘油酯，甘油酯，脫水山梨糖醇酯，磷脂，聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和聚乙二醇的藥芯。
這些“高溶解性”藥芯進一步由本文所述空間延遲包衣或時間延遲包衣包裹。
本發明空間延遲釋放劑型是用于口服給藥的含有舍曲林和可藥用載體的固體劑型或封裝溶液，這種劑型在進入哺乳動物胃時僅釋放不超過10％的所含舍曲林，而在進入所說哺乳動物的小腸后1.5小時內將釋放出剩下的所含舍曲林的70％或更多。本發明時間延遲釋放劑型是用于口服給藥的含有舍曲林和可藥用載體的固體劑型或封裝溶液，這種劑型在攝入后10分鐘至2小時，優選15分鐘至1.5小時之內才延遲釋放所含舍曲林。在劑型的延遲期過后立即釋放(即在1.5小時內)剩下的所含舍曲林的至少70％。
可以利用各種手段測試舍曲林在胃或小腸中的釋放時間，方法包括，但不限于，X射線評價，核磁共振成像，γ閃爍掃描，或通過插入導管直接從胃和十二指腸中取樣。這些試驗肯定是可行的，但有時對人類難以實施。
檢測本發明空間延遲釋放劑型的更簡便方法是一種兩份體外溶解試驗的改進方式，該試驗在1995美國藥典(USP23)，[724]節，“緩釋(腸包衣)項目——普通藥物釋放標準”小節中有所描述，它先在模擬的胃液中進行2小時舍曲林釋放試驗(“酸性試驗”)，然后在模擬的腸液中進行藥物釋放試驗(“中性試驗”)。對于不含多微粒或不迅速崩解成多微粒的片劑或膠囊，用槳葉以100rpm的速度進行攪拌。對于多微粒劑，無論劑型是膠囊、片劑，還是單位劑量包，也用槳葉以100rpm的速度進行攪拌。如果使用明膠膠囊，必須在(中性試驗，第二階段)緩沖液中加入0.1mg/ml胰蛋白酶。可以修改體外試驗的這兩個階段以便用于評價本發明空間延遲劑型，正如現在所述。
對于pH引發的空間延遲劑型，體外試驗按上面USP“腸試驗”所述方法進行，并要求本發明劑型(a)在試驗的2小時“酸性”部分中僅釋放不超過10％的所含舍曲林，及(b)在試驗的1.5小時“中性”部分中釋放剩下的70％或更多的所含舍曲林。試驗的酸性部分在750ml 0.1NHCl中進行2小時。2小時后，將含有10mg吐溫80的250ml 0.2M磷酸三鈉加到酸性介質(含有劑型)中，并根據需要用2M HCl或2M NaOH將pH調節到6.8。因此，中性部分中溶液的體積約為1升。舍曲林在第二階段磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中的溶解度較低。因此在中性磷酸鹽介質(pH6.8)中加入1％吐溫80以增加舍曲林的溶解度，進而為溶解提供“浸泡條件”。
對于本發明所述的酶引發的空間延遲釋放劑型，試驗是按照上述pH引發劑型的試驗方式進行，所不同的是舍曲林的釋放是由于小腸中酶，如胰脂肪酶，酯酶或蛋白酶的存在而引發。因此，體外試驗通常使用濃度為5mg/ml，適于對應于或以同種類型在人體小腸中引發釋放的酶促降解的酶。為了體外評價脂肪酶引發的緩釋劑型，在溶解試驗的第二階段所用的磷酸鹽緩沖液溶解介質中要含有脂肪酶，如5mg/ml豬胰脂肪酶(Sigma Chem.，St.Louis，MO)。對于酯酶或蛋白酶引發的緩釋體系，在體外試驗的第二階段要含有適當的酯酶或蛋白酶(如胰酯酶，胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，彈性蛋白酶)，例如，濃度為5mg/ml。
如果用吐溫80使酯酶，蛋白酶或脂肪酶變性，則“中性”階段的頭一個小時在酶存在和吐溫80不存在的情況下進行。在“中性”階段1小時后加入10g吐溫80。
對于時間延遲劑型，體外溶解試驗在37℃下用一個USP溶解儀器進行，以100rpm進行槳式攪拌。溶解試驗介質是900ml乙酸鹽緩沖液(0.13M乙酸)，其中含有0.075M氯化鈉，并用氫氧化鉀調節pH至4.0。如果使用明膠膠囊，則要在溶解介質中加入0.1mg/ml胰蛋白酶。在試驗的頭10分鐘內本發明劑型基本上不釋放舍曲林(釋放約1％或1％以下)。在酸性試驗介質中本發明劑型在從10分鐘后至2小時的第二試驗階段釋放不超過所含舍曲林總量的10％。然后，在持續1.5小時的第三試驗階段至少釋放70％剩下的舍曲林。
試驗條件如USP中所述。
在所述體外試驗的進行過程中，可以用高壓液相色譜測定法，采用反相C-18柱，并在230nm處UV檢測，或者用同樣的其它適當定量分析舍曲林的方法對舍曲林進行定量。
對于口服給藥，本發明優選的緩釋舍曲林劑型會將Tmax減小0.5小時或更多，優選1小時或更多，或者減小惡心，腹瀉或反胃的發生率或嚴重性。為了檢測劑型是否能減小Tmax，可以在一定數量，通常為12人或更多的健康的空腹志愿人群中進行交換臨床研究。一半志愿者接受本發明舍曲林試驗劑型，另一半志愿者以同樣的劑量接受即釋舍曲林劑型(如Zoloft片劑)。在試驗前和試驗后適當時間采集血樣，然后用下述實施例所述的適當的方法測定舍曲林的血濃度。經過至少一周的淘汰期后交換兩組志愿者接受的劑型，并用前述方法測定舍曲林的血濃度。測定每個試驗對象的Tmax(即釋劑型)與Tmax(試驗劑型)的差值。然后將此差值平均，得到平均Tmax差值。如果該值大于0.5小時，則劑型為本發明劑型。通過定量血漿中的舍曲林對血液中的舍曲林進行分析，正如下面實施例1充分公開的那樣。
副作用的減少可如下測定。對兩個平行的健康的空腹人類試驗對象組(每組至少15個試驗對象)給藥200mg舍曲林。一組接受該劑量的試驗劑型，另一組接受同樣劑量的即釋劑型(例如，兩片100mgZoloft)。此給藥以盲服形式進行，即每個試驗對象在接受含舍曲林劑型的同時還接受其它劑型的安慰劑。該安慰劑應該不含有任何已知會引起或改善惡心，反胃或腹瀉的賦形劑。給藥后12小時內每小時試驗對象填寫一次調查表，以評定在前一小時試驗對象的惡心，反胃和腹瀉的嚴重程度。使用0-10范圍的視覺模擬標尺(visual-analoguescale)，0表示無作用，10表示最壞可能的作用。對于每次治療(如試驗劑型或即釋劑型)，對于每種副作用(如反胃)，對于每個試驗對象，將所有評分相加，得到在接受治療的對象中該副作用的累積分。對于每次治療(如試驗劑型)，對于每種副作用(如反胃)，將15(或更多)個對象的累積分相加，然后除以接受治療的對象數，得到平均累積分(MCS)。
如果對于任何一種副作用，如惡心，反胃或腹瀉，即釋劑型給藥獲得的MCS高于試驗劑型的，則試驗劑型是本發明劑型。
為了清楚起見，提供以下信息1.說明用量大小的百分比(％)表示基于總重量的重量百分比，除非另有說明。2.“Eudragit”是德國Rohm Pharma GmbH為腸聚合異丁烯酸酯類藥物注冊的商標。3.“Opadry”是Co1orcon Inc.，West Point，PA為增塑纖維素醚類藥物注冊的商標，該醚包括羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素和甲基纖維素，它們被制成粉末，應用時在水中重新構成。4.“使用環境”指體內胃腸道的水環境，或在上述體外試驗中用來給劑型釋放舍曲林定量的試驗介質。
實施例1本實施例論述當舍曲林被直接給藥到胃腸道的各個部位時舍曲林被吸收的差別。特別是，本實施例論述舍曲林直接向十二指腸(小腸上部)的傳輸，相比將藥物送至胃部的常用口服方式，可使舍曲林更快達到血漿濃度的峰值。這表示直到移出胃部進入十二指腸才釋放舍曲林的口服舍曲林劑型將比無延遲效果的劑型使血液更快地吸收舍曲林。
將志愿者分成兩組(A組和B組)，每組6人，以不同的4種交換方案給每組服用200mg舍曲林或安慰劑。給藥通過(1)口服片劑，或(2)通過鼻腸管(nasoenteric tube)將溶液灌注到胃或十二指腸里，或小腸的回盲腸區域，或(3)通過肛門插管灌注到橫結腸中。
對于A組，4種不同的方案是A組接受(1)口服舍曲林即釋片劑加灌注安慰劑溶液至胃中，或(2)口服安慰劑片劑加灌注舍曲林溶液至胃中，或(3)口服安慰劑片劑加灌注舍曲林溶液至小腸的回盲腸接頭處，或(4)口服安慰劑片劑加灌注安慰劑溶液至小腸的回盲腸接頭處。對于B組，4種不同的方案是B組接受(1)口服舍曲林即釋片劑加灌注安慰劑溶液至十二指腸，或(2)口服安慰劑片劑加灌注舍曲林溶液至十二指腸，或(3)口服安慰劑片劑加灌注舍曲林溶液至橫結腸，或(4)口服安慰劑片劑加灌注安慰劑溶液至橫結腸。
口服舍曲林劑量為兩片100mg的片劑。灌注是以20ml/分鐘的速度將濃度為2mg/ml的溶液給藥5分鐘。
給藥前抽取血樣，并在給藥后0.5，1，1.5，2，4，6，8，10，12，16，24，36，48，72，96，120，144，192和240小時抽取血樣。先將舍曲林從堿性人體血漿中提取到甲基叔丁基醚中，然后通過衍生作用形成三氟乙酰基加合物，最后測定舍曲林的血漿濃度。用帶電子捕獲檢測的毛細管氣相色譜法進行分析。整個暴露于舍曲林的體系要通過測量所給試驗組的每個對象的舍曲林血漿濃度-時間曲線(AUC)下面的面積，然后計算該組的平均AUC來測定。Cmax是在對象身上達到的所測舍曲林血漿濃度的最大值。Tmax是達到Cmax所需的時間。本實施例的血漿藥物動力學數據列于表1。
表1列出了各種給藥方案下測得的平均Cmax，Tmax和AUC。灌注到胃部得到的Cmax，Tmax和AUC值類似于口服片劑(A組)后得到的這些值。這表示灌注技術本身不會使舍曲林的藥物動力學發生任何根本性的改變。灌注到十二指腸也得到類似于口服片劑后所測得的Cmax和AUC值。但灌注到十二指腸得到的Tmax遠遠短于口服片劑后測得的Tmax(3.7小時比6.7小時)(B組)。
將舍曲林溶液灌注到胃里所測得的Tmax(7.0小時)長于灌注到十二指腸得到的(3.7小時)，這表示相對從胃里釋放水而言，舍曲林溶液從胃部釋放出來，通過幽門進入十二指腸，會受到一些限制，這通常發生在排空半衰期約為10分鐘的時候。盡管不希望被理論束縛，但對這種意想不到的測量值的解釋是舍曲林抑制了其本身的胃排空。另一種理論是說，溶液中的舍曲林，開始在胃里時pH較低，當它進入十二指腸后開始沉淀(可能是作為游離堿)，然后重新慢慢溶解，并慢慢被全部吸收。或者，如本發明上面所述，舍曲林可能在胃的高氯環境中形成緩慢溶解性凝膠。然而，如果舍曲林溶液能進入小腸(十二指腸)，則可以迅速被血流吸收。表1-1傳送到胃腸道各部位的200mg舍曲林的藥物動力學
實施例2本實施例論述某些舍曲林副作用(如惡心，反胃和腹瀉)部分或主要通過口服給藥的舍曲林與上胃腸道接觸調節，而不是靠吸收后循環系統中存在的舍曲林來調節。因此，途經胃部地口服給藥緩釋劑型的舍曲林可以改善舍曲林的局部調節的副作用。
在一組較大的雙盲隨機化的對照安慰劑的平行研究中，健康的男人對象被分為兩組(研究I)。A組接受一次200mg的舍曲林給藥，即服用兩片100mg的舍曲林片劑(Zoloft的100mg商品片劑)(“大藥劑給藥”組)。片劑用50ml水送下。B組接受兩片安慰劑片劑。所有對象在過夜空腹后給藥。
給藥前抽取血樣，并在給藥后0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，20，22，24，36，48，72，96，120，144，168，192和240小時抽取血樣。先將舍曲林從堿性人體血漿中提取到甲基叔丁基醚中，然后通過衍生作用形成三氟乙酰基加合物，最后測定舍曲林的血漿濃度。用帶電子捕獲檢測的毛細管氣相色譜法進行分析。整個暴露于舍曲林的體系要通過測量所給試驗組的每個對象的舍曲林血漿濃度-時間曲線(AUC)下面的面積，然后計算該組的平均AUC來測定。Cmax是在對象身上達到的所測舍曲林血漿濃度的最大值。Tmax是達到Cmax所需的時間。200mg舍曲林給藥后，平均Cmax是74ng/ml，平均Tmax是6小時，以及平均AUC是1646ng·小時/ml(15個對象的平均值)。
進行類似的第二項研究(研究II)。200mg舍曲林給藥后，平均Cmax是75ng/ml，平均Tmax是5.4小時，以及平均AUC是1744ng·小時/ml(11個對象的平均值)。200mg給藥組中的4個對象分別在2.6、2.8、2.8和3.8小時嘔吐。從這4個對象獲得的數據不包括在藥物動力學平均值中。
給藥和每次抽血前，每個對象要填寫一次調查表，調查表由一系列視覺類似物尺度組成，每個對象都被要求以0-10的尺度上評定某種潛在的副作用的嚴重程度。每個對象都被告知，“0”表示無作用，而“10”表示最壞可能的作用。對象還被告知，對于中等副作用，要在0至10之間插值。
全部30個對象完成了研究IA組和B組各15人。對每種副作用在30個時間點進行評價，共得到900個單獨的視覺類似物尺度評估值。全部29個對象完成了研究II14人在A組及15人在B組。對每種副作用在30個時間點進行評價，共得到870個單獨的視覺類似物尺度評估值。
圖1表示舍曲林血漿濃度與研究I中給惡心的平均自報視覺類似物評分之間的關系。該圖是眾所周知的藥物代謝動力學-藥物動力關系圖(“PK/PD圖”)，可用以下方法得到。對于A組15個對象，將舍曲林血漿濃度在每個抽血時間點取平均，得到每個時間點的A組的平均舍曲林血漿濃度。同樣，對于A組15個對象，惡心的視覺類似物評分在每個時間點取平均。每個時間點的平均惡心評分(y軸)對在相應時間點的舍曲林血漿濃度(x軸)作圖。圖上的箭頭表示PK/PD關系隨時間推移的進展。圖1中的PK/PD圖顯示了對200mg大藥劑的“順時針遲滯”。因此，隨著時間的推移，惡心評分和舍曲林血漿濃度二者都有所增加，直到惡心評分達到最大值，此時的舍曲林血漿濃度在最大舍曲林血漿濃度Cmax以下。當達到Cmax(約70ng/ml)時，惡心評分降至較低值。由于隨后舍曲林血漿濃度也下降，因此，假設的惡心評分值比早些時候的時間點由同樣舍曲林血漿濃度得到的分值要低。該“順時針遲滯”(或“proteresis”)與舍曲林與胃腸道直接接觸可以顯著調節舍曲林引起的惡心，以及全身血液中有舍曲林的存在不能完全調節舍曲林引起的惡心的解釋相符，因為平均惡心評分并不單純地與舍曲林血漿濃度有關。在給藥后的前幾個時間點(0-3小時)，口服給藥的舍曲林主要與胃接觸，并可以抑制其自身排空進入十二指腸(如實施例1所述)。由于惡心不單純地直接與舍曲林血漿濃度有關，并且顯然主要通過與胃腸道接觸進行局部調節，在胃腸道，例如，在十二指腸或空腸中，舍曲林的釋放量較低，這樣將導致較快的吸收和減少與上胃腸道的接觸時間，因此減少惡心。
在研究1中，腹瀉也在其副作用評分對舍曲林血漿濃度的曲線上表現為順時針遲滯。最大腹瀉評分在給藥3小時后達到，在這些對象的6小時平均血漿Tmax之前很長時間達到。因此，口服給藥的舍曲林推遲到通過胃部后再釋放可以減少惡心。
如上所述，在研究2中，4個對象表現出反胃現象。對于反胃副作用，這些對象各自的PK/PD圖表現出順時針遲滯。因此，口服給藥的舍曲林推遲到通過胃部后再釋放可以減少反胃。實施例3本實施例論述制備舍曲林緩釋片劑的方法。該方法包括(1)用羥丙基纖維素濕法粒化舍曲林；(2)干燥，研磨和混合這些顆粒；(3)除了硬脂酸鎂之外把顆粒與所有其余成分混合；(4)加入并混合硬脂酸鎂；(5)將最后攪好的混合物壓制成片；及(6)給片劑包上pH敏感緩釋包衣。本實施例還通過本說明書所述體外試驗論述舍曲林從腸衣片出來在體外釋放的概況。
把一份4kg的舍曲林與羥丙基纖維素(Klucel EFTM，Aqualon)在適當攪拌機中混合5分鐘。初步混合之后，在混合物中加水，水起到成粒劑的作用，同時繼續攪拌直到達到所需的終點。接下來，將潤濕的顆粒撒在聚乙烯作襯的碟中并在50℃烘箱中干燥，直到干燥失水百分比(LOD)小于0.5％。然后研磨(Fitzpatrick JT磨機)顆粒，并在不銹鋼孿殼混合器中混合10分鐘。接著，除了硬脂酸鎂之外，將其余成分加到混合器中并繼續混合30分鐘。然后將硬脂酸鎂加到混合物中并混合5分鐘。用Manestyβ壓機(Manesty Machines，Liverpool，England)及7/16英寸標準圓形凹面成片沖模將最后得到的混合物壓制成600mg的片。裸片中各組分列于表3-1。表3-1在劑量強度為200mgA/片的β壓機上制備的緩釋片芯的成分
a) 羥丙基纖維素是KlucelEFTM，Aqualon(b) 磷酸鈣指磷酸氫鈣二水合物，Emcompress，Edward Mendell Co.Inc.(c) 微晶纖維素是AvicelPH101，FMC Corporation(d) 羥乙酸鈉淀粉是Explotab，Edward Mendell Co.Inc.
接下來，在包衣鍋(Freund Model HCT-30，Vector Corporation，Marion，IA)中用pH敏感緩釋包層涂料給舍曲林片芯噴霧包衣，直到達到所需的終點(包層重量％)。緩釋包層涂料是含有16.0％異丁烯酸共聚物(EudragitL30 D-55，Rohm Pharma)，4.0％滑石作為防粘劑，1.6％檸檬酸三乙酯作為增塑劑和78.4％水的懸浮液。給片芯包衣制成6％和10％兩種包衣含量的片劑(表3-2)。表3-2用6％和10％pH敏感包層涂料包衣的含有片芯制劑的舍曲林緩釋片劑的成分
(a) EudragitL30 D-55由30％的水分散液組成。
實施例3A所述含有10％pH敏感包衣的緩釋片劑(如表3-3所示)在體外接受緩釋溶解性試驗，用反相高效液相色譜(HPLC)分析對舍曲林定量，以測定舍曲林釋放量占總劑量的百分比，如下所述。
舍曲林的緩釋劑型試驗在美國藥典XXIII(USP)，第711章溶解試驗，儀器2中所述的標準USP旋轉槳式儀器上進行。緩釋溶解試驗過程包括100rpm的槳葉旋轉，溶解分兩個階段進行，用有蓋容器盛放以防止蒸發，保持所有介質在37℃。第一階段，酸相，將劑型放入750ml的0.1N HCl 2小時，在此期間從試驗介質中抽出一定量(一般為2或10ml)的介質，并用下述HPLC測定法分析舍曲林。第二階段，具有增溶劑的緩沖相，通過將含有額外10克吐溫80的250mL 0.2M磷酸三鈉加到酸相中，然后用2M鹽酸或2M氫氧化鈉將pH調至6.8，從而將第一階段的酸相轉變成第二階段的pH6.8并含有1％增溶劑的緩沖液。添加磷酸鹽緩沖液后的一定時間內抽出一定量(一般為2或10ml)的過濾試驗介質，并用下述HPLC法分析舍曲林。
用下述反相高效液相色譜法對舍曲林進行定量分析。將20μL固定體積注射到分析柱(150mm長×3.9mm直徑的Nova-Pac C-18柱)上。等度流動相由體積比為40/15/45的水性乙酸鹽緩沖液，甲醇和乙腈組成。水性乙酸鹽緩沖液的制備過程如下(1)將2.86ml冰醋酸加到放在冰浴中的帶有磁性攪拌棒的1000ml錐形瓶中；(2)攪拌的同時在燒瓶中加入3.48ml三乙胺；及(3)裝滿燒瓶并充分混合。在水性乙酸鹽緩沖液(40％)中加入HPLC級甲醇(15％v/v)和HPLC級乙腈(45％v/v)。充分混合后，真空過濾流動相，并用0.45μm PTFE過濾器(Lid-X305一次性固體/液體分離器)脫氣。流動相的流速為1.8ml/分鐘且在254nm處檢測舍曲林UV。
用10％包衣的片劑結果出現在表3-3中(數據表示3個獨立的含量為200mgA/單位的試驗，n＝3的平均值)。該實施例滿足溶解標準，并且是本發明緩釋劑型的實例。表3-3體外試驗，舍曲林從腸衣片中緩釋到750ml 0.1N HCl耗時2小時，然后使用含有1％吐溫80的1000ml腸緩沖液介質(pH6.8)，37℃，在USP 2#儀器上進行，槳葉速度設定為100rpm(n＝3片)<
>Q2是在2小時時釋放的％；Q3.5是在3.5小時時釋放的％。實施例4本實施例論述制備多微粒劑的方法，多微粒劑被用來制備設計為在胃部以下部位才大量釋放舍曲林的緩釋劑型。該方法包括(1)制備裸舍曲林多微粒劑芯；(2)包上pH敏感緩釋包衣。
含舍曲林的多微粒劑芯的制備如下將舍曲林化合物與微晶纖維素(AvicelPH101，FMC Corp.，Philadelphia，PA)以85∶15(w/w)的比例混合，在Hobart混合器中與相當于約27％混合物重量的水混合來濕式聚集混合物，通過一個多孔板(Luwa EXKS-1擠壓機，FujiPaudal Co.，Osaka Japan)擠壓濕團塊，將擠出物球形化(Luwa QJ-230marumerizer，Fuji Paudal Co.)，最后，干燥直徑約1mm的微粒芯。
用Wurster底部噴霧流化床處理器(Glatt GPCG-1)進行緩釋層包衣。一般緩釋包衣的量為5-50％，這是為了保證符合緩釋溶解標準。緩釋包衣是含有12.3％異丁烯酸共聚物(EudragitL30 D-55)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。
由于緩釋包衣在pH大于5.5的環境中是可溶的，因此，這樣制備的多微粒劑在胃部以下部位可以從包裹的微粒芯中釋放出舍曲林，因為那里的pH大于5.5。實施例5本實施例論述制備多微粒劑的方法，多微粒劑被用來制備設計為在胃部以下部位才大量釋放舍曲林的緩釋劑型。該方法包括(1)制備裸舍曲林多微粒劑芯；(2)在微粒芯上包上保護性包衣；及(3)在第一層包衣之外包上第二層pH敏感緩釋包衣。
用帶有旋轉插入物的流化床式處理器(Model GPCG-1)制備含有藥物的多微粒劑芯。首先，在旋轉碗中加入400g舍曲林藥物，并向旋轉床中噴霧含有5％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)(EudragitNE-30-D)，5％增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry)和90％水的粘合劑溶液，直到得到平均直徑約為250μm的顆粒芯。
在同樣的帶有旋轉插入物的流化床式處理器中的裸微粒芯上噴上含有5％增塑的羥丙基甲基纖維素(Opadry)溶液的粘合劑溶液，直到使包層達到10％。此中間包層可以提高微粒芯與最后的緩釋包衣的粘著力。
用上述同樣的流化床處理器進行緩釋層包衣(一般要求緩釋包衣為5-50％以符合緩釋標準)。緩釋包衣是含有12.3％異丁烯酸共聚物(EudragitL30 D-55)，6.2％滑石，1.5％檸檬酸三乙酯和80％水的懸浮液。最終產物是微粒平均直徑約為300μm的緩釋多微粒劑。實施例6本實施例論述用纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯包裹的pH引發的空間延遲型舍曲林包衣片的制備方法。
根據實施例3表3-1中所列配方和實施例3所述方法制備舍曲林片芯。將片芯放在HCT-60 Hi-Coater噴霧式包衣機(Freund Ind.Corp.，Tokyo)中用纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)的丙酮溶液進行噴霧包衣。用25％(重量)鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)給CAP增塑。將充足的CAP噴在片芯上，使最后干燥的包衣聚合物的重量，相對于裸片重量而言，為5-50wt％。實施例7本實施例論述帶有隔離層的pH引發的空間延遲型舍曲林CAP包衣片的制備方法。
根據實施例3表3-1中所列配方和實施例3所述方法制備舍曲林片芯。在HCT-60 Hi-Coater中用羥丙基甲基纖維素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液給片芯噴霧包衣。以同樣方式給片劑包上相當于初始片重的5wt％的HPMC隔離層，然后，在HCT-60 Hi-Coater中用纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)和實施例6所述的DEP增塑劑進一步噴霧包衣。將充足的CAP噴在片劑上，使最后干燥的包衣聚合物的重量，相對于裸片重量而言，為5-50wt％。HPMC包層在舍曲林和pH敏感CAP包層之間起隔離層作用。該隔離層可以防止由于舍曲林的存在，片劑內pH局部較高可能會引起的CAP包層提前溶解(或弱化)的出現，例如，在胃的低pH環境中。實施例8本實施例論述帶有隔離層的pH引發的空間延遲型丙烯酸樹脂包衣的舍曲林片的制備方法。
根據實施例3表3-1中所列配方和實施例3所述方法制備舍曲林片芯。在HCT-60 Hi-Coater中用羥丙基甲基纖維素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液給片芯噴霧包衣。以同樣方式給片劑包上相當于初始片重的5wt％的HPMC隔離層。包層的配方是根據表3-3的配方配制的。
用Freund公司的HCT-60 Hi-Coater將包衣溶液噴霧在HPMC包裹的片芯上。
所用丙烯酸樹脂聚合物的總重量為裸片基重量的5-50wt％。HPMC暗層在舍曲林和pH敏感CAP包層之間起隔離層作用。該隔離層可以防止由于舍曲林的存在，片劑內pH局部較高會引起CAP包層提前溶解(或弱化)潛在可能的出現，例如，在胃的低pH環境中。實施例9本實施例論述時間延遲型(水活化的)舍曲林片劑的制備方法。
根據實施例3表3-1中所列配方和實施例3所述方法制備舍曲林片芯。在片劑包衣機，如HCT-30，HCT-60或HCT-130包衣機(Freund公司)上進行。片芯用HPMC水溶液包層，使包衣的重量占最終包衣片劑重量的5-50％。較重的包層重量會使舍曲林進入使用環境(胃腸道腔)到開始釋放之間的延遲時間較長。時滯也可以通過在包層配方中加入少量至中量的水溶性差的聚合物(包括，但不限于，乙基纖維素(EC)，纖維素乙酸酯(CA)和纖維素乙酸酯丁酸酯)來增加。例如，包層的配方可以由95∶5HPMC/EC至50∶50HPMC/EC，或95∶5HPMC/CA至50∶50HPMC/CA組成。在這種混合聚合物包層系統情況下，有必要調整溶劑的成分，以溶解水溶性聚合物與水溶性差的聚合物的混合物。例如，丙酮和水的混合物，或乙醇與水的混合物，可以根據需要使用。在使用環境中，本實施例劑型表現出延遲舍曲林釋放的性能，在此期間包衣聚合物從舍曲林片芯表面溶解出來。延遲后1.5小時內舍曲林片芯釋放出至少70％余留的所含舍曲林。實施例10本實施例論述具有提高舍曲林鹽酸鹽溶解性能力的有機酸。通過將候選酸溶解于水，然后攪拌過量舍曲林鹽酸鹽的酸溶液至少8小時，對酸進行篩選。然后用HPLC分析測定表面活性劑中舍曲林的濃度。試驗結果列于下面表10-1。大部分列于表中的酸成功地提高了舍曲林鹽酸鹽的溶解度(正常的溶解度為2.5mg/ml)。表10-1
根據此篩選試驗，優選的酸為蘋果酸，檸檬酸，異抗壞血酸和己二酸。馬來酸，L-天冬氨酸，酒石酸和L-谷氨酸也可以顯著改善舍曲林鹽酸鹽的溶解性。藥芯中帶有這類酸的緩釋劑型將比沒有這類酸的劑型更有效。實施例11本實施例論述具有提高舍曲林乙酸鹽溶解性能力的有機酸，采用的方法與用于實施例10所述鹽酸鹽的方法類似。賦形劑，賦形劑濃度和舍曲林的溶解度列于下面表11-1。根據此結果，包含在劑型中用于提高舍曲林乙酸鹽溶解度的優選酸為抗壞血酸，異抗壞血酸，檸檬酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸和烏頭酸。表11-1
實施例12本實施例論述具有提高舍曲林乳酸鹽水溶性能力的有機酸和三種鈣鹽，采用的方法與用于實施例10所述鹽酸鹽的方法類似。賦形劑，水溶液中的賦形劑濃度和舍曲林乙酸鹽在試驗溶液中的溶解度列于下面表12-1。舍曲林乙酸鹽在水中的溶解度約為125mg/ml。下面的數據表明，以下8種有機酸溶液使舍曲林乳酸鹽的溶解度等于或大于125mg/ml己二酸，異抗壞血酸，衣康酸，檸檬酸，天冬氨酸，谷氨酸，組氨酸和抗壞血酸。而且，兩種這些酸的混合溶液也有很高的溶解性抗壞血酸和天冬氨酸。舍曲林乳酸鹽在鈣鹽溶液，單獨的(檸檬酸鈣)或與抗壞血酸的混合物中的溶解性也很高。表12-1
實施例13舍曲林的氯鹽和所有舍曲林乳酸鹽和舍曲林乙酸鹽在高濃度氯存在下的低溶解性說明藥芯配方優選能使舍曲林留在當氯存在于使用環境時藥芯不產生沉淀或形成膠狀物質的溶液中的配方。通過下面的篩選試驗人們發現，某些有機酸和鹽可以抑制當有氯存在時舍曲林的沉淀或膠凝。將舍曲林乳酸鹽單獨(作為對照)或與候選賦形劑一起溶解于水中。加入氯化鈉(作為濃縮溶液)，然后觀察結果。如果溶液保持清澈和流動，則認為該賦形劑是利于使用的。在賦形劑溶液中加入的氯越多并保持溶液清澈，則該賦形劑越有利。下列表13-1列出了此篩選試驗的結果，結果表明，所有參加試驗的賦形劑都增加了舍曲林在氯溶液中的濃度。表13-1
實施例14對能否提高舍曲林鹽在有或沒有氯存在的水溶液中的溶解性能力的有機化合物(增溶劑)進行篩選。將過量舍曲林乳酸鹽加到候選增溶劑和多數情況下的有機酸的水溶液中。有機酸在這些溶液中被飽和，而且，附加的增溶劑及其濃度列于表14-1。測定平衡舍曲林溶解度。然后，在飽和溶液中加入氯化鈉，并測定舍曲林的最終濃度。這些篩選試驗的結果匯總于表14-1。表14-1
實施例15本實施例論述了舍曲林的增溶劑也能提高舍曲林的溶解速率。候選賦形劑對舍曲林溶解速率的作用可以用以下方法測定。將固體藥物，候選增溶賦形劑，以及在一些情況下的其它賦形劑，如有機酸和滲透劑(如糖)加到1.8ml離心管中。將樣品試管在微型離心機中以14KG離心5分鐘，以壓緊粉末。向壓緊的粉末中加入150μl胃緩沖液，并且輕輕攪動樣品，然后在微型離心機中以14KG離心2分鐘。從微型離心機中取出樣品，然后靜置，直到移出溶液。在將胃緩沖液加到粉末堆中之后整整10分鐘后從樣品中移出溶液，然后用HPLC進行分析以測定舍曲林的濃度。
權利要求
1.適于給哺乳動物口服給藥的空間緩釋口服劑型，包括舍曲林或其可藥用鹽和可藥用載體，在被所說哺乳動物攝入后該劑型在所說哺乳動物的胃里釋放不超過10％的所含舍曲林，而當它進入所說哺乳動物的小腸之后立即釋放剩下的所含舍曲林。
2.如權利要求1所定義的劑型，其是pH引發式。
3.如權利要求2所定義的劑型，含有即釋藥芯，由包含聚合物的材料包裹，該聚合物在胃的pH下對舍曲林基本上是不可透過的，但在小腸的pH下對舍曲林是可透過的。
4.如權利要求3所定義的劑型，其中所說聚合物選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯三苯六甲酸酯，異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子丙烯酸共聚物，及含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
5.如權利要求3所定義的劑型，其中所說藥芯是多微粒劑。
6.如權利要求3所定義的劑型，其中所說藥芯是片劑。
7.如權利要求3的定義的劑型，其中所說藥芯是膠囊。
8.如權利要求7所定義的劑型，其中明膠膠囊由聚合物包裹，該聚合物在胃的pH下基本上不允許舍曲林透過，但在小腸的pH下舍曲林是可透過的。
9.如權利要求1定義的劑型，其是酶引發式。
10.如權利要求9所定義的劑型，含有包括舍曲林和可藥用載體的即釋藥芯；包圍所說藥芯的膜，其中所說的膜是從微孔疏水材料制作的；和夾帶在所說膜的孔中的疏水液體，所說疏水液體基本上不允許水和舍曲林透過，但是，通過酶促降解可以改變其性質，使得當所說劑型進入小腸后所說的膜變成基本上透水和舍曲林的膜。
11.如權利要求9所定義的劑型，其中所說藥芯是片劑。
12.如權利要求9所定義的劑型，其中所說藥芯是多微粒劑。
13.如權利要求1所定義的劑型，其中所說哺乳動物是人。
14.適于給哺乳動物口服給藥的pH引發式緩釋劑型，包括(1)包含舍曲林或其可藥用鹽和可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍著所說藥芯的pH敏感包層，在體外溶解試驗中，該劑型在750ml 0.1N HCl中2小時內僅釋放不超過10％的所含舍曲林，2小時后，在含有1％吐溫80的1升0.05M pH6.8的磷酸鈉緩沖液中立即釋放剩下的舍曲林。
15.如權利要求14所定義的劑型，含有由聚合物包裹的即釋藥芯，該聚合物在所說的酸中基本上不允許舍曲林透過，但在所說緩沖液中舍曲林是可透過的。
16.如權利要求15所定義的劑型，其中所說聚合物選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，纖維素乙酸酯三苯六甲酸酯，異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子丙烯酸共聚物，及含有丙烯酸和至少一種丙烯酸酯的共聚物。
17.如權利要求15所定義的劑型，其中所說藥芯是多微粒劑。
18.如權利要求15所定義的劑型，其中所說藥芯是片劑。
19.如權利要求15所定義的劑型，其中所說藥芯是膠囊。
20.權利要求19定義的劑型，其中明膠膠囊由聚合物包裹，該聚合物在所說酸中基本上不允許舍曲林透過，但在所說緩沖液中舍曲林是可透過的。
21.適于給哺乳動物口服給藥的酶引發式緩釋劑型，包括(1)包含舍曲林或其可藥用鹽和可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍著所說藥芯的酶可降解包層，在體外溶解試驗中，該劑型在750ml 0.1N HCl中2小時內僅釋放不超過10％的所含舍曲林，2小時后，在含有1％吐溫80的1升0.05M pH6.8的磷酸鈉緩沖液中，在適于酶促降解所說包衣的酶存在下立即釋放剩下的舍曲林。
22.如權利要求21所定義的劑型，其中所說藥芯是片劑。
23.如權利要求21所定義的劑型，其中所說藥芯是多微粒劑。
24.如權利要求22所定義的劑型，含有包括舍曲林和可藥用載體的藥芯；包圍所說藥芯的膜，其中所說的膜是從微孔疏水材料制作的；和夾帶在所說膜的孔中的疏水液體，所說疏水液體基本上不允許水和舍曲林透過，但是，通過酶降解可以改變其性質，使得當所說劑型進入小腸后所說的膜變成基本上透水和舍曲林的膜。
25.如權利要求24所定義的劑型，其中所說藥芯還含有至少一種滲透劑。
26.如權利要求21所定義的劑型，其中所說哺乳動物是人。
27.適于給哺乳動物口服給藥的時間延遲劑型，包括(1)包含舍曲林或其可藥用鹽和可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍所說藥芯的包層，在被所說哺乳動物攝入后該劑型在第一個約10分鐘時間內基本上不釋放舍曲林，在緊接所說第一階段的至多2小時的第二階段內釋放不超過10％的所含舍曲林，然后立即釋放剩下的所含舍曲林。
28.如權利要求27所定義的劑型，其中所說藥芯是片劑。
29.如權利要求27所定義的劑型，其中所說藥芯是多微粒劑。
30.如權利要求28所定義的劑型，其中所說片劑是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
31.如權利要求29所定義的劑型，其中所說多微粒劑是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
32.如權利要求27所定義的劑型，其中所說明膠膠囊用水溶性或水崩解性包衣包裹。
33.如權利要求27所定義的劑型，其中所說哺乳動物是人。
34.適于給哺乳動物口服給藥的時間延遲劑型，包括(1)包含舍曲林或其可藥用鹽和可藥用載體的即釋藥芯，及(2)包圍所說藥芯的包層，當在裝有900ml在NaCl中為0.075M的pH4.0的乙酸/乙酸鹽緩沖液的USP-2儀中進行體外溶解試驗時，該劑型在第一個約10分鐘時間內基本上不釋放舍曲林，在緊接所說第一階段的至多2小時的第二階段內釋放不超過10％的所含舍曲林，然后在所說第二階段之后立即釋放剩下的舍曲林。
35.如權利要求34所定義的劑型，其中所說藥芯是片劑。
36.權利要求34定義的劑型，其中所說藥芯是多微粒劑。
37.如權利要求35所定義的劑型，其中所說片芯是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
38.如權利要求36定義的劑型，其中所說多微粒劑是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
39.如權利要求34所定義的劑型，其中所說明膠膠囊用水溶性或水崩解性包衣包裹。
40.如權利要求34所定義的劑型，其中所說哺乳動物是人。
41.適于給哺乳動物口服給藥的緩釋劑型，包括舍曲林或其可藥用鹽和可藥用載體，所說劑型在體內表現出的舍曲林血漿Tmax比攝入等量即釋劑型中的舍曲林后測定的Tmax短。
42.如權利要求41所定義的劑型，其中用所說用緩釋劑型測定的Tmax比用所說即釋劑型測定的Tmax短至少0.5小時。
43.如權利要求41所定義的劑型，其中用所說用緩釋劑型測定的Tmax比用所說即釋劑型測定的Tmax短至少1小時。
44.如權利要求41所定義的劑型，其中所說哺乳動物是人。
45.如權利要求41所定義的劑型，其是空間延遲型。
46.如權利要求41所定義的劑型，其是時間延遲型。
47.如權利要求41所定義的劑型，其中所說縮短的Tmax是在交換型研究時通過給至少12個正常健康人給藥后測得的平均Tmax，其中所說即釋劑型是即釋片劑。
48.治療精神病，早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥或肥胖的方法，包括給需要這些治療的哺乳動物，包括人類患者施用治療有效量的如權利要求1定義的緩釋口服劑型中的舍曲林。
49.治療精神病，早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥或肥胖的方法，包括給需要這些治療的哺乳動物，包括人類患者施用治療有效量的如權利要求14定義的緩釋口服劑型中的舍曲林。
50.治療精神病，早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥或肥胖的方法，包括給需要這些治療的哺乳動物，包括人類患者施用治療有效量的如權利要求21定義的緩釋口服劑型中的舍曲林。
51.治療精神病，早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥或肥胖的方法，包括給需要這些治療的哺乳動物，包括人類患者施用治療有效量的如權利要求27定義的緩釋口服劑型中的舍曲林。
52.治療精神病，早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥或肥胖的方法，包括給需要這些治療的哺乳動物，包括人類患者施用治療有效量的如權利要求34定義的緩釋口服劑型中的舍曲林。
53.治療精神病，早泄，化學藥品依賴癥，經前煩躁癥或肥胖的方法，包括給需要這些治療的哺乳動物，包括人類患者施用治療有效量的如權利要求41定義的緩釋口服劑型中的舍曲林。
全文摘要
本發明涉及能夠減小T
文檔編號A61K9/50GK1261273SQ98806429
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月16日 優先權日1997年7月1日
發明者W·J·庫拉特羅, H·L·弗里德曼 申請人:輝瑞產品公司