專利名稱：生物雌激素氨基磺酸酯在激素替代治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及生物雌激素氨基磺酸酯在間斷性口服給藥進行激素替代治療(HRT)中的應用。
雌激素主要是通過囊狀濾泡和黃體在卵巢中形成的。另外，許多器官和組織也能夠產生雌激素，例如相當量的雄烯二酮和脫氫表雄酮是由人腎上腺分泌的。在某些情況下，幾種酶以及在鏈端時最終有芳香酶(aromatase)參與相應的轉化。在組織中產生雌激素的其他方法是水解斷裂天然雌激素的結合物，主要是斷裂硫酸雌酮。假設在組織中產生的雌激素僅局部地在生理和病理過程中發揮作用。它們不能防止在整個生物體中的雌激素缺乏。這種整體的雌激素缺乏隨著卵巢功能的停止約在50歲發生。
雌激素在激素節育和絕經后激素替代治療(HRT)以及治療婦科(如乳腺癌)和男性(如前列腺癌)臨床疾病中起著主要的作用。在節育時，需要及時地給藥雌激素以可靠地抑制濾泡成熟和排卵；另一方面，它們然后可替代被大大抑制的、內源性地由卵巢分泌的雌二醇。該替代作用對于保護生殖器官的人工月經周期和其他功能是必須的，而且用促孕激素本身是不能令人滿意地實現的。另外，內源性和外源性雌激素在女性和雌性動物中具有重要的中樞神經和代謝功能。正常的雌激素濃度對于身體健康具有決定性的作用。其存在可通過各種機制抵消心血管疾病在血液中產生“有利”的脂蛋白，抑制脂質在血管壁上的停留，通過有利地影響血管緊張來降低血壓，在重要的血管區中減少灌注阻力，減弱對血管肌肉的收縮刺激。在雌激素的作用下，血管內壁釋放抵消血塊發展的因子。在女性中，雌激素對于保護骨結構是必須的。骨結構的丟失可導致骨損壞的發展(骨質疏松癥)。雌激素的上述“中樞神經”和“代謝”作用是HRT的主要考慮因素。
在雌激素治療的所用積極方面中，有一些未解決的問題限制了雌激素的治療性應用或者包括非所希望的作用；后者將在以下部分中參考本發明的目的來詳細討論。
當口服給藥時，僅有非常小部分的天然雌激素(雌二醇、雌酮、硫酸雌酮、雌二醇的酯、雌三醇)可生物利用。該比例對于個體而言是變化的，使得通常的劑量推薦是不可能的。HRT中的雌激素劑量絕大多數的情況下必須是個體匹配的。從血液中快速消除物質也是問題之一。即使是每日給藥口服制劑，活性成分及其相關代謝物在兩次給藥期間也都被很大程度地消除，因此不能假設后者不會導致雌激素作用的破壞。在Kuhnz等人的研究(Kuhnz,W.；Gansau,C.；Mahler,M.“單一靜脈和口服給藥17β一雌二醇后，年輕女性中的雌二醇、游離和總雌酮的藥代動力學(Pharmacokinetics of Estradiol,Free and Total Estrone,in Young WomenFollowing Single Intravenous and Oral Administration of 17β-Estradiol)”,Arzneim.-Forsch/Dmg Res.43(2),9,966-973(1993))中，發現在給藥不同劑量的雌二醇(一次性給藥2、4和8mg)后24小時，雌二醇和雌酮的值下降到低于最大濃度的一半。該現象說明劑量增加不可能消除激素水平在每日服用時在24小時周期中的劇烈波動。該假設的相關性也為其他事實所支持。在絕經后婦女中，即使在高劑量口服給藥時，雌三醇對骨質疏松仍不是有效的(Lindsay,R；Hart,D.M.；Maclean,A.；Garwood,J.；Clark,A.C.；Kraszewaski,A.“在絕經后婦女中雌三醇治療時的骨質丟失(Bone Loss During Estriol Therapyin Postmenopausal Women)”,MaturitasJune 1(4),279-285(1979))。在婦女中，其半衰期特別短，約為1.5-5.3小時(Heithecker,R；Aedo,A.R；Landgren,B.M.；Cekan,S.Z.“肌肉注射雌三醇及其兩個酯后的雌三醇血濃(Plasma Estriol Levels afterIntramuscular Injection of Estriol and Two of its Esters)”,Horm.Res.35,234-238(1991))。已證實如果在血液中保持均勻的活性成分濃度，雌激素在卵巢切除術后對骨具有保護作用(Elger,W.；Schneider,B.；Oettel,M.；Ernst,M.；Hueber,D.；Dittgen,M.“雌二醇在治療絕經后骨質疏松癥中的應用(Use of Estradiol for Treatment of Menopausal Osteoporosis)”，專利DE-A4209295)。
近些年來，已研制出透皮治療方法。該方法減少了雌激素血濃的波動，但仍不能很好地避免。該給藥技術的主要缺陷在于與簡單的口服給藥相比在使用時過于復雜。盡管有上述缺陷，口服給藥制劑在HRT市場上仍是主要的產品。平均而言，透皮給藥制劑的使用者相對于口服制劑的使用者更易于放棄。
后者被醫學界排斥，因為它們在HRT應用領域中的代謝作用。最重要的合成改性雌激素甾體是乙炔雌二醇(EE)。該雌激素在口服激素避孕藥中是主要的產品。除EE外，在一些產品中也使用乙炔雌二醇甲酯，其是一種“前藥”，在生物體內代謝為EE。在口服給藥(人)時，EE比上述天然雌激素更易于被生物利用，但是口服生物利用度在個體之間有非常大的變化。不同的作者已指出了該事實以及該物質在口服給藥后血液濃度部分不規則的曲線(Goldzieher,J.W.“避孕甾體藥物的藥理學簡述(Pharmacology of Contraceptive Steroids:A Brief Review)”,Am.f.Obstet.Gynaecol.160,1260-1264(1989)；Goldzieher,J.W.“乙炔雌激素的藥代動力學和代謝及其臨床意義(Selected Aspects of thePharmacokinetics and Metabolism of Ethinyl Estrogens and their ClinicalImplications)”,Am.J.Obstet.Gynaecol,163,318-322(1990)；Huempel,M.；Taeuber,U.；Kuhn,W.；Pfeiffer,M.；Brill,K.；Heithekker,R.；Louton,T；Steinberg,B.“在組合使用兩種低劑量的口服避孕藥的婦女中乙炔雌二醇、性激素結合球蛋白、類皮質激素結合球蛋白和皮質醇血清濃度的比較(Comparison of Serum Ethinyl Estradiol,Sex-Hormone-Binding Globulin,Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives)”,Hrom.Res.33,35-39(1990)；Kuhnz,W.；Louton T.；Back,D.J.；Michaelis,K“人血清中的乙炔雌二醇的放射免疫學分析(Radioimmunological Analysis of Ethinylestradiol in HumanSerum)”,Arzneim.-Forsch./Drug Res.43(1),No.1,16-21(1993))。
在口服給藥時，在從腸腔中重吸收后，活性成分通過肝臟進入生物體內。對于雌激素活性成分，該事實是特別重要的，這是因為肝臟是雌激素的目標器官，而且它們口服給藥后以及相關地從肝臟通過導致肝臟中強的雌激素作用。
轉運蛋白CBG、SHBG、TBG、血管緊張肽原、以及各種在血液凝塊和脂蛋白的生理學中起著重要作用的因子的合成，都屬于人肝臟中由雌激素調節的分泌活性。
如果天然雌激素不經過肝臟地給藥于雌性生物，例如通過透皮給藥，上述肝臟功能實際上保持不變。在口服給藥時，治療等價劑量的天然雌激素導致肝功能參數的顯著反應SHBG、CBG、血管緊張肽原、HDL(高密度脂蛋白)的增加。在馬雌激素的混合物，即所謂的結合雌激素中，相應的雌激素肝作用比天然雌激素的作用強很多(Campbell,S.；Whitehead,M.I.“口服、經皮和皮下給藥后雌激素的效力和肝細胞作用(Potency and Hepato-cellular Effects of Estrogens after Oral,Percutaneousand Subcutaneous Administration)”,International Congress on theMenopause(3rd:Ostend,Belgium 1981),Workshop 12,103-125 in TheControversial Climacteric/MTP Press Lancaster 1982，編輯Van Keep,P.A.；Utian,W.H.,Vermeulen)。乙炔雌二醇和OES仍具有更強的肝雌激素性。相對于抗促性腺性質，EE在肝臟中比口服給藥的天然雌激素在雌激素活性方面強4-18倍(Campbell,S.等人，同上)。因此出現了非常不利的性質分離，這是因為所希望的全身作用(在生殖道、骨、中樞神經系統中的作用)被非所希望的肝臟作用超過。
在HRT和節育中，雌激素主要是與促孕激素聯合使用，所述促孕激素例如是左炔諾孕酮、去氧孕烯、炔諾酮、甲羥孕酮醋酸酯、甲地孕酮、環丙孕酮醋酸酯、氯地孕酮、地諾孕素或者drospirenone。如果是用于節育，組合使用雌激素和促孕激素可實現抑制排卵的協同作用。組合使用雌激素和促孕激素的第二個重要方面是子宮粘膜的轉化，類似于在正常周期的黃體相中生理發生的過程。
激素類型的相互作用防止了該組織中過度的雌激素作用，而該過度的作用已證實可促進子宮內膜癌的發展。另外，在中止治療后，子宮內膜會處于一種導致“月經”出血的狀態。
在HRT中，與促孕激素組合的決定性方面是抑制子宮內膜中的增殖作用。該組合的其他相互作用對于實現治療目的是不重要的或者甚至是有問題的。在醫學中還沒有討論在易感婦女中雌激素治療的積極作用可大大地被與促孕激素的組合所破壞(Breckwoldt等人“德語國家的絕經社會的一致性(Consensus of the Menopause Society of German-speakingCountries)”,in Menopause 6/Aesopus Verlag GmbH Basel 173-177(1993),編輯Lauritzen,C.)。抑郁情緒的發生是其中一個例子。與純的雌激素治療相比，組合治療的可能負面作用是長期以來一直有爭議的心血管疾病和死亡(Lobo,R.A.；Whitehead,M.“事情太好了嗎 孕激素在絕經中的應用國際社會的一致聲明(Too Much of a Good Thing？Use ofProgestogens in the Menopause:An International Consensus Statement)”,Fertility and Sterility 51,No.2,Feb.1989；Kuhl,H.“激素節育和替代治療促孕激素對于心血管疾病的重要性(Hormonal Contraception andReplacement Therapy:The Importance of Gestagen for CardiovascularDiseases)”,Geburts.u.Frauenheilk 52,653-662(1992))。另一個問題是雌激素和促孕激素組合使用時對促進潛在乳腺癌的作用。在乳腺中，孕激素在孕期中的腺體結構方面發揮其作用。因此，其在該器官中作為引發有絲分裂的因子的作用被部分視為與雌激素在子宮中的作用類似(Zumoff，B.“絕經后雌激素替代治療時的可能乳腺癌風險的生理和內分泌研究(Biological and Endocrinological Insights into the Possible Breast CancerRisk from Menopausal Estrogen Replacement Therapy)”,Steroids 58,196-204(1993)；Said,T.K.；Conneely,O.M.；Medina,D.；O’Malley,B.W.；Lydon,J.P.“除雌激素外，孕激素也可誘導細胞周期蛋白D1在鼠乳腺上皮細胞中的表達(Progesterone,in Addition to Estrogen,Induces CyclinD1 Expression in the Murine Mammary Epithelial Cell,in vivo)”,Endocrinology 138,No.9,p.3933(1997)；以及Schoultz,B.；Soederqvist,G.；Tani,E.；Skoog,L.“雌性甾體對乳腺組織的作用(Effects of Female SexSteroids on Breast Tissue)”,European Journ.of Obstet.& Gynaecol.andReproductive Biol.49,p.55(1993))。
為避免上述缺陷以及促孕激素在HRT中使用時的不確定性，新的治療方案必須針對于最小或者局部的促孕激素治療，其中無疑僅基本需要添加促孕激素。
天然及合成雌激素的藥代動力學和藥效學缺點也具有主要的臨床重要性。在用高劑量的雌激素進行雌激素治療時，帶有致命結果的血栓栓塞疾病是一種已知的并發癥。在弱的形式時，常規雌激素在這方面的副作用效力決定了口服激素節育的方案。對于所希望的節育作用，保持每月的月經過程以及將副作用考慮進去是一個復雜的平衡作用。
在現今的技術中，用天然雌激素進行治療非常需要個體劑量調節。相應的治療帶有很大的不確定性，而且實際上包括劑量過高和過低的風險。當使用天然雌激素(雌二醇、雌二醇戊酸酯、硫酸雌酮、所謂的結合雌激素)時，經口治療也被證實具有非所希望的肝作用。另外還認為所給藥的雌激素及其活性代謝物的非生理性劇烈波動對于實現治療目的具有負面影響。實際上，常規的口服HRT仍落后于理論上的可能性。
激素給藥的透皮HRT或者其他非胃腸道技術(植入物、注射液)避免了口服HRT時提到的一些缺陷。但是它們也有以下缺陷它們只有在醫師的幫助下才能使用(注射、植入)，或者在使用時有很多的麻煩，這使得患者放棄治療，從而失去了HRT對健康和生活質量的有益作用。
從WO-A9501161中已知一種用于激素替代治療的包裝，其中雌激素、特別是雌二醇是與progestin一起以皮下植入物的劑型給藥的，并使用子宮內釋放系統來給藥。此等包裝的缺陷在于，在許多情況下植入物必須由醫師來插入。
本發明的目的是克服已知激素替代治療(HRT)中的缺陷。
根據本發明，上述目的是通過在激素替代治療中間斷性口服給藥生物雌激素氨基磺酸酯來實現的。
根據本發明，上述目的還可通過生物雌激素氨基磺酸酯在制備用于間斷性口服給藥來進行激素替代治療的藥物中的應用實現。
根據本發明優選的是，生物雌激素氨基磺酸酯是雌酮氨基磺酸酯、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇氨基磺酸酯或者雌酮、雌二醇或雌三醇的N-酰基氨基磺酸酯，其中在酰基鏈中最多有7個碳原子，或者兩種或更多種上述活性成分的組合。特別優選的是氨基磺酸酯的N-乙酰基和N-丙酰基衍生物。
根據本發明優選的是，每次給藥的間隔為2-40天。
有利的是，在使用根據本發明的雌激素氨基磺酸酯或其N-酰基衍生物時，還給藥至少一種促孕激素。
在此情況下，根據本發明優選的促孕激素是左炔諾孕酮、去氧孕烯、炔諾酮、甲羥孕酮醋酸酯、甲地孕酮、環丙孕酮醋酸酯、氯地孕酮、地諾孕素、drospirenone、或者兩種或更多種上述活性成分的組合。
在此情況下，根據本發明特別優選的是，以植入劑或子宮內釋放系統(IUD)或者上述給藥形式的組合連續地給藥促孕激素。
在卵巢切除鼠中，在用雌二醇氨基磺酸酯治療后，觀察到強的口服雌激素作用。與等摩爾劑量的雌二醇相比，在給藥雌二醇氨基磺酸酯(J995)后注意到更高和更長時間的雌二醇和雌酮血濃。這些釋放過程在24小時后終止。即使在非常高劑量的J995時也沒有導致雌激素作用的延長。
現已令人驚奇地發現，上述激素從氨基磺酸酯前藥中的釋放在人中要比在鼠中慢得多。
雌激素釋放和激素作用的持續時間可通過劑量水平來影響，而且足以令人驚奇地發現沒有注意到過多的活性成分水平或作用。
在給藥一次后4周時還測量了藥效學相關血濃。
每日用低劑量(100μg的J995/天)治療，可增強完全均勻的活性成分濃度(雌二醇、雌酮)，而且可證實它們的生理相關性。
令人驚奇地發現，在口服雌二醇戊酸酯或雌二醇氨基磺酸酯后在婦女血液中產生可比的雌酮和雌二醇濃度時，雌二醇氨基磺酸酯產生的硫酸雌酮約低10倍。因為懷疑該雌激素代謝物可促進潛在乳腺癌的生長，所以與常規的口服HRT相比，觀察到低濃度的硫酸雌酮是非常有利的。對于硫酸雌酮的增加，雌二醇氨基磺酸酯和透皮治療系統可以媲美。這被認為是口服治療可能性的一個重大改進。
與現有技術相比，本發明有許多優點。本發明在常規HRT的所有有問題的領域中改善了HRT的常規策略。
增加了順應性。根據本發明證實是一種易于口服給藥的HRT，或者通過選擇間斷性治療得到改進，例如替代每日治療可以每周或每月的間隔服用。
使用本發明還大大提高了藥效學參數。雌二醇或雌酮從氨基磺酸酯前藥中的釋放效果是產生了意料之外的用治療劑量時的肝雌激素作用。這與常規口服HRT相比是一個重要的進步。
硫酸雌酮的濃度也遠低于常規口服HRT的濃度。硫酸雌酮被高度的硫酸酯酶活性從(潛在的)乳腺癌上斷裂。常規口服HRT存在促進作用的危險。這被本發明降低。
對于藥代動力學，根據本發明的應用也有相當大的優勢。根據本發明，在人中從氨基磺酸酯前藥中緩慢釋放，由此可在血液中達到非常均勻的、精確定量濃度的天然雌激素。
天然雌激素的緩慢釋放以及根據本發明給藥的雌二醇氨基磺酸酯的甾體部分的高口服生物利用度，使得可以更大的間隔使用。
根據本發明可通過給藥量來控制激素作用的持續時間。非常低的劑量(20-300μg)最佳的是以1-3天為間隔進行治療；中等劑量(0.5-5.0mg/天)根據本發明合適的是以5-10天為間隔進行治療；而高劑量(2.0-20mg/天)根據本發明合適的是以20-40天為間隔進行治療。
與其他促孕激素組合時的治療的順應性也大大提高。根據本發明的HRT通過IUD或者植入劑形式的促孕激素治療的接受而得到改善，所述IUD或者植入劑在通過醫師一次性引入后在長的時間內連續地釋放促孕激素活性成分。因此根據本發明可維持間斷性雌激素治療的便利性優點。與常規雌激素治療相結合，不能達到相應的優點。
根據本發明用促孕激素治療還提高了藥效學參數。HRT的有利雌激素作用沒有被低的全身物質釋放(植入劑)或者活性成分在子宮內釋放的限制損壞。全身性促孕激素作用所產生的問題被降低至最小。
生物雌激素的氨基磺酸酯及其N-酰基衍生物在本領域中是已知的。這些化合物的制備可根據本領域中已知的合成方法由生物雌激素來進行。在此情況下，游離OH基團或者其他反應性基團部分可任選地帶有保護基，這些保護基可在合成完成后再斷裂。在制備氨基磺酸酯的N-酰基衍生物時，在合成時使用相應的N-酰基化氨基磺酸衍生物。
制備對于根據本發明的應用而言必須的藥物組合物對于本領域技術人員是已知的。其相應于制備口服激素避孕藥的方法。
根據合適劑量所希望的給藥劑型，本發明的藥物是根據已知的方法用常規使用的固體或液體載體或稀釋劑以及常規使用的制藥輔劑來制備的。優選的制劑是適合口服給藥的分配劑型。此等分配劑型例如是片劑、薄膜片、包衣片、膠囊、丸劑、粉末、溶液或混懸液或者緩釋劑型。
相應的片劑可通過例如混合活性成分和以下的已知輔劑來得到例如惰性稀釋劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉或明膠；潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石；和/或實現緩釋作用的物質，如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙烯乙酸酯。片劑還可包含多個層。
因此，用片劑包衣中常規使用的物質包衣類似于片劑制備的芯，由此可制各包衣片，所述用于包衣的物質例如是聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖。在此情況下，包衣片的殼也可由多個層組成，其中可使用在片劑中提到的輔劑。
制備用于給藥促孕激素的植入劑或子宮內釋放系統(IUD)對于本領域技術人員也是已知的。
以下實施例用于解釋本發明。
在以下實施例中，測定雌激素的血濃是用本領域已知的有效方法來進行的。
權利要求
1.生物雌激素氨基磺酸酯在間斷性口服給藥進行激素替代治療中的應用。
2.生物雌激素氨基磺酸酯在制備用于間斷性口服給藥來進行激素替代治療的藥物中的應用。
3.如權利要求1或2所述的生物雌激素氨基磺酸酯的應用，其特征在于，生物雌激素氨基磺酸酯是雌酮氨基磺酸酯、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇氨基磺酸酯或者雌酮、雌二醇或雌三醇的N-酰基氨基磺酸酯，其中在酰基鏈中最多有7個碳原子，或者兩種或更多種上述活性成分的組合。
4.如任一前述權利要求所述的生物雌激素氨基磺酸酯的應用，其特征在于，每次給藥的間隔為2-40天。
5.如任一前述權利要求所述的生物雌激素氨基磺酸酯的應用，其特征在于，還給藥至少一種促孕激素。
6.如權利要求5所述的生物雌激素氨基磺酸酯的應用，其特征在于，所述促孕激素是左炔諾孕酮、去氧孕烯、炔諾酮、甲羥孕酮醋酸酯、甲地孕酮、環丙孕酮醋酸酯、氯地孕酮、地諾孕素、drospirenone、或者兩種或更多種上述活性成分的組合。
7.如權利要求5或6所述的生物雌激素氨基磺酸酯的應用，其特征在于，以植入劑或子宮內釋放系統(IUD)或者上述給藥形式的組合連續地給藥促孕激素。
全文摘要
本發明涉及生物雌激素氨基磺酸酯在間斷性口服給藥進行激素替代治療(HRT)中的應用。間斷性給藥的間隔是2－40天。本發明還涉及另外給藥促孕激素,優選以植入劑或子宮內釋放系統(IUD)的形式連續給藥。所述生物雌激素氨基磺酸酯是雌酮氨基磺酸酯、雌二醇氨基磺酸酯、雌三醇氨基磺酸酯或者雌酮、雌二醇或雌三醇的N－酰基氨基磺酸酯,其中在酰基鏈中最多有7個碳原子,或者兩種或更多種上述活性成分的組合。
文檔編號A61K31/565GK1311683SQ99809213
公開日2001年9月5日 申請日期1999年5月13日 優先權日1998年7月28日
發明者瓦爾特·埃爾格, 佩卡·萊赫滕邁基, 馬蒂·萊赫蒂寧, 古德龍·雷德爾森, 霍爾格·齊默爾曼, 米夏埃爾·厄特勒, 西格弗里德·施瓦茨 申請人:耶拿制藥兩合公司