己烯雌酚雙氨基磺酸酯衍生物及其藥用用途
【專利摘要】本發明屬有機化學及藥物合成領域，具體涉及式1的己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物，其包括己烷雌酚雙氨基磺酸酯，3-己烯雌酚雙氨基磺酸酯，2-己烯雌酚雙氨基磺酸酯，2,4-己二烯雌酚雙氨基磺酸酯，以及上述化合物3’-位不同取代基的結構衍生物。經人臍靜脈內皮細胞模型藥篩實驗和系列激素依賴型腫瘤細胞株模型藥篩試驗，生物活性測定結果顯示，所述的化合物能抑制HUVEC及各腫瘤細胞株的生長，具有顯著的新生血管抑制作用和甾體硫酸酯酶抑制活性，可用于制備治療腫瘤的藥物。
【專利說明】己烯雌酚雙氨基磺酸酯衍生物及其藥用用途
【技術領域】
[0001]本發明屬有機化學及藥物合成領域，具體涉及己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物及其藥用用途。本發明的己烯雌酚雙氨基磺酸酯衍生物包括己烷雌酚雙氨基磺酸酯，3-己烯雌酚雙氨基磺酸酯，2-己烯雌酚雙氨基磺酸酯和2，4-己二烯雌酚雙氨基磺酸酯，及其3’ -位不同取代基的結構衍生物，尤其涉及所述的己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，所述的化合物具體用于抑制新生血管和/或抑制留體硫酸酯酶。
【背景技術】
[0002]現有技術公開了血管新生(Angiogenesis)在腫瘤的生成、侵潤以及轉移過程中起著非常關鍵的作用。腫瘤組織較正常組織富含血管，血管為腫瘤組織提供其生長必需的營養成分和氧。因此，20世紀70年代Judah Folkman提出了腫瘤生長依賴于新生血管的理論，并提出通過抑制血管生長、切斷營養供給而達到抑制和消除腫瘤的設想。
[0003]據研究顯示，將血管內皮細胞作為藥物研究的靶標，其優勢表現為:
[0004]1.與腫 瘤細胞相比，血管內皮細胞的穩定性，很少發生自發的變異，因而不容易發生抗腫瘤藥物常見的耐藥性；2.腫瘤血管內皮細胞裂分速度是正常組織血管內皮細胞的50-100倍，處于高速分裂的血管內皮細胞比相對靜止的細胞具有更多的信號表達；3.血管新生在普通成人中的發生是有限的；4.藥物對血管內皮細胞的作用相對容易而且直接；5.成千上萬的腫瘤細胞的生長依賴于非常細小的一段微血管，因而摧毀少量的腫瘤微血管即能夠阻斷腫瘤細胞的生長，以能達到放大效果(European J.0f Cancer,2005,41，1109-1116)。因此腫瘤的血管系統已成為一個薪新的、有希望的抗腫瘤治療祀點。
[0005]目前大約有20多種血管生成抑制藥已進入臨床1-1II期試驗，并且證實了對多種腫瘤具有優良的抗腫瘤活性。其中已被批準進入臨床的藥物有:一個是單克隆抗體Bevacizumab (Avastin),作用革巴點為VEGF-A,由Genentech公司研發，于2004年于美國上市，與其他藥物聯合使用用于結腸癌、乳腺癌以及肺癌的治療；另一個是由Pfizer公司開發的VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑SUl 1248(Sutent，Sunitinib),臨床用于治療亞穩定態腎癌(mRCC)。
[0006]研究還顯示，留體磺酸酯酶是一種跨膜蛋白，作為哺乳動物磺酸酯酶超家族中的一員，能將磺酸酯化的留體水解為自由羥基的留體，在體內有絲分裂中發揮重要作用。在惡性組織(如乳腺癌、前列腺癌)中，留體磺酸酯酶的表達明顯高于正常組織，與一系列惡性腫瘤的發生有著必然的聯系，因此抑制留體磺酸酯酶活性從而降低留體在體內的濃度可抑制腫瘤細胞，尤其是激素依賴型腫瘤的生長。
[0007]本領域對留體磺酸酯酶抑制劑的研究始于20世紀70年代，研究發現當磺酸酯基的羥基被氨基取代后，對酶的抑制活性有明顯提高。盡管其中的雌酮磺酸酯的衍生物3-0-氨基磺酸酯雌酮的雌激素作用，限制了它的臨床使用，但作為磺酸酯酶抑制劑的發現對甾體磺酸酯酶抑制劑的發展有重要意義。
[0008]目前進入臨床研究的甾體磺酸酯酶抑制劑主要有IpsenInc.公司開發的BN83495 (STX64)，其結構特征為含有氨基磺酸酯基團的香豆素類化合物。
【發明內容】
[0009]本發明的目的是提供新的己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物及其藥用用途。
[0010]本發明所述的己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物包括己烷雌酚雙氨基磺酸酯，3-己烯雌酚雙氨基磺酸酯，2-己烯雌酚雙氨基磺酸酯，2，4-己二烯雌酚雙氨基磺酸酯，以及上述化合物3’ -位含不同取代基的結構衍生物。
[0011]本發明的進一步目的是提供上述化合物的藥用用途，具體涉及所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，所述的上述化合物具體用于抑制新生血管和/或抑制留體硫酸酯酶。
[0012]本發明涉及的化合物其結構式如式I所示，其結構特征為具有3’ -位不同取代的己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物；
[0013]
【權利要求】
1.式I的具有3’-位不同取代的己烯雌酚雙氨基磺酸酯類化合物，
2.按權利要求1所述的式1的化合物，其特征在于，為母核骨架分別為己烷雌酚骨架，2-己烯雌酚骨架，3-己烯雌酚骨架或2，4-己二烯雌酚骨架的化合物。
3.按權利要求1所述的式1的化合物，其特征在于，其中，3’-位取代基X選自:氫，鹵原子，硝基，氛基，羥基，氣基，疏基，甲基，二氣甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，丙烯基，丙炔基，甲酰基，乙酰基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，甲酰氧基，乙酰氧基，甲胺基，乙胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲酰胺基，乙酰胺基，甲硫基，乙硫基或三氟甲硫基。
4.權利要求1-4的化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
5.按權利要求4的用途，其中的化合物用于抑制新生血管和抑制留體硫酸酯酶活性。
【文檔編號】C07C303/34GK103626680SQ201210308929
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月27日 優先權日:2012年8月27日
【發明者】張倩, 劉倩, 王秀慧, 朱焰, 周潔蕓 申請人:復旦大學