本發明(ming)涉(she)及(ji)可溶(rong)解(jie)(jie)微針(zhen)貼(tie)片，尤其涉(she)及(ji)一種具有美白功(gong)效(xiao)的荷(he)載(zai)水楊酸的玉(yu)米醇溶(rong)蛋白納米顆(ke)粒可溶(rong)解(jie)(jie)微針(zhen)及(ji)制備方法(fa)與(yu)應用(yong)。

背景技術：

1、在當代醫(yi)療領域，透皮(pi)給藥(yao)(yao)系(xi)統因其(qi)非侵入(ru)(ru)性(xing)、便捷性(xing)以及能夠維持藥(yao)(yao)物(wu)穩定釋放等(deng)優(you)點而受到(dao)廣泛關注(zhu)。尤其(qi)是可溶解微針貼(tie)片技術(shu)，它通(tong)過微尺度(du)的(de)針刺入(ru)(ru)皮(pi)膚表層，實現(xian)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)有效(xiao)遞(di)送。然而，現(xian)有的(de)可溶解微針貼(tie)片在制備過程(cheng)、材料選(xuan)擇、藥(yao)(yao)物(wu)載體設計以及生產效(xiao)率等(deng)方面仍面臨(lin)一系(xi)列挑戰(zhan)。

2、首先(xian)，現有(you)(you)技術中微(wei)針(zhen)(zhen)貼片的(de)(de)(de)(de)制備方(fang)法(fa)通常涉(she)及復雜的(de)(de)(de)(de)工藝流程和(he)較高的(de)(de)(de)(de)生產(chan)成本，限(xian)制了其在(zai)臨床和(he)商業化(hua)應(ying)用中的(de)(de)(de)(de)廣(guang)泛推廣(guang)。此外，微(wei)針(zhen)(zhen)的(de)(de)(de)(de)材料選擇(ze)和(he)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)載體(ti)的(de)(de)(de)(de)設計也是制約(yue)其應(ying)用的(de)(de)(de)(de)關鍵因素。傳統的(de)(de)(de)(de)微(wei)針(zhen)(zhen)貼片多采用聚合物(wu)(wu)(wu)或(huo)金(jin)屬材料，這些材料雖然在(zai)機械(xie)強度(du)上(shang)表現良好，但在(zai)生物(wu)(wu)(wu)相容性(xing)(xing)和(he)生物(wu)(wu)(wu)降解性(xing)(xing)方(fang)面(mian)可能不盡(jin)如人意，限(xian)制了其在(zai)長期治(zhi)療(liao)和(he)敏感藥(yao)物(wu)(wu)(wu)遞送(song)方(fang)面(mian)的(de)(de)(de)(de)應(ying)用。同時，現有(you)(you)技術在(zai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)載體(ti)設計上(shang)往往缺(que)乏針(zhen)(zhen)對(dui)性(xing)(xing)和(he)高效(xiao)性(xing)(xing)，難以實現對(dui)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)釋放(fang)速率的(de)(de)(de)(de)精準控制，影(ying)響(xiang)了治(zhi)療(liao)效(xiao)果的(de)(de)(de)(de)穩定性(xing)(xing)和(he)可預測性(xing)(xing)。

3、bhatnagar等(deng)人(zein?microneedles?for?localized?delivery?ofchemotherapeutic?agents?to?treat?breast?cancer:drug?loading,release?behavior,and?skin?permeation?studies.aaps?pharmscitech(if?3.3)pub?date:2018-04-05)采用微成(cheng)型技(ji)術制備(bei)了玉(yu)米醇溶(rong)蛋白可溶(rong)解(jie)微針，用于遞(di)送(song)抗乳腺癌藥(yao)物：他(ta)莫昔芬和吉(ji)西他(ta)濱(bin)。然而，這種微針對于疏(shu)(shu)水(shui)分子他(ta)莫昔芬的皮膚釋放(fang)速度較慢，更(geng)適合于親水(shui)藥(yao)物的遞(di)送(song)。因此，開發一種具有遞(di)送(song)疏(shu)(shu)水(shui)分子功能的可溶(rong)解(jie)微針具有重(zhong)要意義。

技術實現思路

1、本(ben)發明的(de)目的(de)在(zai)(zai)于提(ti)出一(yi)種(zhong)具有(you)美(mei)白(bai)功(gong)效的(de)玉米(mi)醇溶(rong)蛋白(bai)納(na)米(mi)顆粒可溶(rong)解微(wei)(wei)針及制備(bei)方法與應用。本(ben)發明的(de)微(wei)(wei)針貼(tie)片具有(you)很(hen)好的(de)生(sheng)物相容性和生(sheng)物降解性，在(zai)(zai)皮(pi)膚上應用后，形(xing)成微(wei)(wei)米(mi)級(ji)的(de)通道(dao)，且(qie)在(zai)(zai)皮(pi)膚中完全降解，不(bu)留(liu)下(xia)任何有(you)害殘留(liu)物。

2、一(yi)種具有(you)美白(bai)功(gong)效的(de)玉米醇(chun)溶蛋白(bai)納米顆粒可(ke)溶解微針的(de)制備方法，包括以(yi)下步驟(zou)：

3、s1、將0.05-0.15g玉米醇(chun)溶(rong)蛋白粉(fen)末和0.004-0.006g水(shui)(shui)楊(yang)酸溶(rong)解于5-15ml的80％乙醇(chun)水(shui)(shui)溶(rong)液中，得到醇(chun)溶(rong)液；

4、s2、將含有zein粉(fen)末用量10％-30％的透明質(zhi)酸鋅(xin)溶解(jie)于25-35ml去離子水中(zhong)，得到透明質(zhi)酸鋅(xin)水溶液；

5、s3、在1.5-2.5分(fen)鐘(zhong)內以500-700rpm的(de)轉速，將步驟s1中(zhong)的(de)醇溶液(ye)倒入(ru)步驟s2中(zhong)的(de)透明質酸鋅水溶液(ye)中(zhong)，攪拌(ban)充分(fen)混(hun)合，形成納米顆粒分(fen)散體；

6、s4、通過旋轉蒸發去除納米顆粒分散體(ti)中(zhong)的乙醇(chun)，使得(de)最終玉米醇(chun)溶(rong)蛋白濃(nong)度保持為0.8％-1.2％(w/v)；

7、s5、使用(yong)硅金屬制(zhi)作的(de)陽(yang)模，制(zhi)備聚二甲基硅氧烷微(wei)針模具；

8、s6、將步驟s4中得到的(de)含(han)有(you)荷載水(shui)楊酸的(de)zein-zh復合(he)(he)納米(mi)顆粒(li)的(de)溶(rong)液與0.6-0.8g透(tou)明質(zhi)酸混合(he)(he)，混合(he)(he)后得到用于制備微(wei)針的(de)基(ji)質(zhi)材(cai)料溶(rong)液；復合(he)(he)納米(mi)顆粒(li)中水(shui)楊酸的(de)含(han)量為0.04％-0.08％。

9、s7、將(jiang)100μl基質(zhi)材料(liao)溶(rong)液(ye)均勻地(di)滴加到(dao)聚二甲基硅(gui)氧烷(wan)微針模具的(de)(de)每個空腔(qiang)中，并在(zai)真空干燥(zao)箱(xiang)中脫(tuo)氣(qi)20-30分(fen)鐘，去除基質(zhi)材料(liao)溶(rong)液(ye)中的(de)(de)氣(qi)泡；

10、s8、將(jiang)模具(ju)放入密封的(de)干(gan)燥(zao)(zao)器中干(gan)燥(zao)(zao)10-30分(fen)鐘，得到交聯mn針尖(jian)。隨后將(jiang)基(ji)質(zhi)材料溶液填滿(man)pdms微(wei)針模具(ju)腔(qiang)體(ti)，模具(ju)在(zai)室(shi)溫下放置在(zai)一個密封的(de)干(gan)燥(zao)(zao)器中干(gan)燥(zao)(zao)過夜；

11、s9、干燥完(wan)成后(hou)，將微(wei)針貼(tie)片保(bao)存(cun)于含干燥劑的干燥器中，避光保(bao)存(cun)備(bei)用。

12、可(ke)選的(de)，所述s1還包(bao)括：

13、溶解過(guo)程中，維持溶液(ye)溫度在25-30℃，使得玉(yu)米醇溶蛋白粉末能在恒溫溫度下(xia)充分(fen)溶解。

14、可選的，所述s1還包括：

15、0.05-0.15g玉米醇(chun)溶(rong)蛋白(bai)粉(fen)(fen)末和(he)0.004-0.006g水楊酸一同溶(rong)解于5-15ml的80％乙醇(chun)水溶(rong)液(ye)中，并采用超(chao)聲波處理5-10分鐘，玉米醇(chun)溶(rong)蛋白(bai)粉(fen)(fen)末和(he)水楊酸完全溶(rong)解形成均質溶(rong)液(ye)。

16、可選的，所述s2還包括(kuo)：

17、在制備透(tou)(tou)明質(zhi)酸鋅(xin)水溶液之前，先將含有zein粉末用(yong)量10％-30％的(de)透(tou)(tou)明質(zhi)酸鋅(xin)進行精細(xi)研(yan)磨。

18、可(ke)選的，所述s3還包括：

19、混合過程中(zhong)使用高速攪拌器在(zai)500-700rpm的轉速下進(jin)行(xing)攪拌促進(jin)兩種溶液的充分混合和納米顆粒的均一形成。

20、可選的(de)，所述s5制備聚二甲基硅氧烷微針模具(ju)包括以下步驟(zou)：

21、設(she)(she)計并制作硅(gui)金(jin)屬(shu)陽(yang)模，硅(gui)金(jin)屬(shu)陽(yang)模表面(mian)加工以(yi)形成微(wei)(wei)(wei)針(zhen)(zhen)的負形，陽(yang)模上的微(wei)(wei)(wei)針(zhen)(zhen)設(she)(she)計包(bao)括高度為(wei)600μm，基部(bu)直徑為(wei)300μm，單個(ge)(ge)微(wei)(wei)(wei)針(zhen)(zhen)底(di)部(bu)間(jian)隔為(wei)300μm，針(zhen)(zhen)尖半(ban)徑為(wei)20μm的微(wei)(wei)(wei)針(zhen)(zhen)結構(gou)以(yi)及一個(ge)(ge)15×15矩陣，共計225個(ge)(ge)微(wei)(wei)(wei)針(zhen)(zhen)突(tu)起，模具總覆(fu)蓋面(mian)積為(wei)1cm2。

22、可選(xuan)的(de)，所述s7還包括(kuo)：

23、在微針模具填充前，通過光學顯(xian)微鏡檢(jian)查基質材料(liao)溶(rong)液的(de)(de)均勻性和是否存(cun)在未(wei)分散(san)的(de)(de)顆粒。

24、一種玉米(mi)醇溶(rong)(rong)蛋白納米(mi)顆粒可溶(rong)(rong)解微針(zhen)(zhen)，包括(kuo)荷(he)載水(shui)楊酸的zein-zh復合(he)納米(mi)顆粒以(yi)及由透(tou)明(ming)質酸親水(shui)聚(ju)合(he)物形成(cheng)的基質層，微針(zhen)(zhen)整(zheng)(zheng)體顏(yan)色均勻(yun)，呈無色透(tou)明(ming)。由15×15的四棱錐微針(zhen)(zhen)陣(zhen)列(lie)(lie)構成(cheng)，借助pdms模版制備的微針(zhen)(zhen)陣(zhen)列(lie)(lie)排列(lie)(lie)整(zheng)(zheng)齊，微針(zhen)(zhen)整(zheng)(zheng)體顏(yan)色均勻(yun)，呈無色透(tou)明(ming)。

25、本(ben)發明方案的(de)技(ji)術原理如下：

26、用zein納(na)(na)米(mi)(mi)顆(ke)(ke)粒(li)(li)(li)包埋水楊酸(suan)，進一步利用透(tou)明質(zhi)酸(suan)鋅對納(na)(na)米(mi)(mi)顆(ke)(ke)粒(li)(li)(li)表面涂層，得到具(ju)有(you)核殼(ke)結構(以(yi)zein為(wei)核，以(yi)透(tou)明質(zhi)酸(suan)鋅為(wei)殼(ke)，納(na)(na)米(mi)(mi)顆(ke)(ke)粒(li)(li)(li)的(de)尺寸約為(wei)355nm左右)的(de)復合顆(ke)(ke)粒(li)(li)(li)作為(wei)水楊酸(suan)納(na)(na)米(mi)(mi)遞送載體，該復合顆(ke)(ke)粒(li)(li)(li)能有(you)效增(zeng)強(qiang)功能因子(zi)水楊酸(suan)的(de)溶解(jie)度并降低其皮膚敏感度。此外，構建(jian)以(yi)透(tou)明質(zhi)酸(suan)為(wei)基質(zhi)材(cai)料(liao)(liao)的(de)含zein-sa-zh復合納(na)(na)米(mi)(mi)顆(ke)(ke)粒(li)(li)(li)的(de)可溶解(jie)微(wei)針(zhen)輸送體系。該可溶解(jie)微(wei)針(zhen)的(de)基質(zhi)材(cai)料(liao)(liao)溶液(ye)能夠抑(yi)制斑馬魚胚胎黑色素(su)生成，黑色素(su)抑(yi)制率大于20％，具(ju)有(you)美白(bai)的(de)功效。

27、本發(fa)明的有益(yi)效果是：

28、(1)本發明的(de)(de)(de)(de)納米顆粒(li)和(he)微針貼片結(jie)構能(neng)夠(gou)(gou)有效(xiao)(xiao)提(ti)(ti)升藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)透皮(pi)(pi)傳輸效(xiao)(xiao)率(lv)，納米顆粒(li)的(de)(de)(de)(de)形成(cheng)增(zeng)加了(le)(le)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)與皮(pi)(pi)膚(fu)接觸的(de)(de)(de)(de)表面(mian)積(ji)，而微針的(de)(de)(de)(de)設計則實現(xian)了(le)(le)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)快速穿透皮(pi)(pi)膚(fu)屏障，使藥(yao)(yao)物(wu)(wu)能(neng)夠(gou)(gou)直接進入血液循環或特(te)定的(de)(de)(de)(de)皮(pi)(pi)膚(fu)層，從而提(ti)(ti)高了(le)(le)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)利(li)用率(lv)和(he)治療效(xiao)(xiao)果。能(neng)夠(gou)(gou)適用于多(duo)種藥(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)透皮(pi)(pi)給藥(yao)(yao)，擴大(da)了(le)(le)可溶(rong)解微針貼片技術(shu)的(de)(de)(de)(de)應用范圍，為(wei)治療不同疾病提(ti)(ti)供了(le)(le)更多(duo)的(de)(de)(de)(de)選擇(ze)和(he)可能(neng)性。

29、(2)本發明通過對可(ke)溶解微(wei)(wei)針(zhen)貼片構建特定尺寸(cun)、規則結構，使(shi)用精密設計的(de)微(wei)(wei)針(zhen)模(mo)具，制(zhi)備出具有一致性和高(gao)精度的(de)微(wei)(wei)針(zhen)，不(bu)僅保證了制(zhi)備過程(cheng)的(de)簡便性和重復性，還確保了使(shi)用過程(cheng)中的(de)安全性和舒適性。微(wei)(wei)針(zhen)的(de)尺寸(cun)和布局被精心設計，以減少給藥(yao)時的(de)疼痛(tong)感和皮膚損傷。

30、(3)本發明的可(ke)溶(rong)解微針(zhen)對(dui)植(zhi)入體(ti)不(bu)產生(sheng)毒副作用，具有優(you)良的生(sheng)物相容性，同時(shi)還可(ke)以抑制(zhi)黑色(se)素形成，從而達到美白的功效，可(ke)應(ying)用在(zai)植(zhi)入性美白醫療(liao)器(qi)械當中(zhong)。