本公開部分(fen)涉及神經退(tui)行性或(huo)神經系統疾病或(huo)病癥的(de)治療和/或(huo)緩解，以及診斷、預后和患(huan)者選擇(ze)方法。相關申(shen)請的(de)交(jiao)(jiao)叉引(yin)(yin)用本技術要求2022年2月11日提(ti)交(jiao)(jiao)的(de)美國臨時(shi)專(zhuan)利申(shen)請號63/309,220的(de)權益，所述臨時(shi)專(zhuan)利申(shen)請的(de)全部內容(rong)特此通(tong)過(guo)引(yin)(yin)用以其整(zheng)體并入。以電(dian)子(zi)方式(shi)(shi)提(ti)交(jiao)(jiao)的(de)文(wen)(wen)本文(wen)(wen)件(jian)的(de)描述本技術含(han)有通(tong)過(guo)專(zhuan)利中心以電(dian)子(zi)方式(shi)(shi)隨同(tong)提(ti)交(jiao)(jiao)的(de)xml格式(shi)(shi)的(de)序列(lie)表(biao)。xml副本的(de)內容(rong)創建(jian)于2023年2月9日，名稱為“pnr-008pc?127114-5008.xml”，并且大(da)小(xiao)為8,192字節(jie)。序列(lie)表(biao)通(tong)過(guo)引(yin)(yin)用以其整(zheng)體并入本文(wen)(wen)。

背景技術：

1、神(shen)(shen)經(jing)退行(xing)性或神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)疾病(bing)(bing)(bing)或病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)越來越被認為是全(quan)(quan)世界死(si)(si)亡(wang)和(he)(he)(he)傷(shang)殘(包括傷(shang)殘調整壽(shou)(shou)命(ming)年(nian)(daly；壽(shou)(shou)命(ming)損(sun)失(shi)年(nian)[yll]和(he)(he)(he)傷(shang)殘損(sun)失(shi)壽(shou)(shou)命(ming)年(nian)[yld]的(de)(de)總和(he)(he)(he)))的(de)(de)主(zhu)要原因。在(zai)(zai)全(quan)(quan)球范圍內，在(zai)(zai)2016年(nian)，神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)是daly的(de)(de)主(zhu)要原因(約2.76億)，并且是第二(er)大死(si)(si)亡(wang)原因(約900萬)。在(zai)(zai)1990年(nian)與2016年(nian)間，來自(zi)所有神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)組合的(de)(de)死(si)(si)亡(wang)和(he)(he)(he)daly的(de)(de)絕對(dui)數量(liang)有所增(zeng)加(jia)(jia)(死(si)(si)亡(wang)增(zeng)加(jia)(jia)39％并且daly增(zeng)加(jia)(jia)15％)，而它(ta)們的(de)(de)年(nian)齡標準(zhun)化(hua)率有所下降(死(si)(si)亡(wang)下降28％并且daly下降27％)。死(si)(si)亡(wang)和(he)(he)(he)daly的(de)(de)比率和(he)(he)(he)絕對(dui)數量(liang)下降的(de)(de)唯一神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)是破傷(shang)風、腦(nao)(nao)膜(mo)炎和(he)(he)(he)腦(nao)(nao)炎。神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)daly的(de)(de)四大貢獻者(zhe)是中風(42.2％)、偏頭(tou)痛(16.3％)、阿爾茨海默(mo)(mo)病(bing)(bing)(bing)和(he)(he)(he)其(qi)他(ta)癡呆(dai)(10.4％)以及腦(nao)(nao)膜(mo)炎(7.9％)。這些神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)包括但不限于(yu)破傷(shang)風、腦(nao)(nao)膜(mo)炎、腦(nao)(nao)炎、中風、腦(nao)(nao)和(he)(he)(he)其(qi)他(ta)cns癌癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、創傷(shang)性腦(nao)(nao)損(sun)傷(shang)、脊髓損(sun)傷(shang)、阿爾茨海默(mo)(mo)病(bing)(bing)(bing)(ad)和(he)(he)(he)其(qi)他(ta)癡呆(dai)、肌萎縮性側索硬化(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(als)、帕金森病(bing)(bing)(bing)(pd)、原型(xing)神(shen)(shen)經(jing)炎癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)性疾病(bing)(bing)(bing)多(duo)發(fa)(fa)性硬化(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(ms)、亨廷(ting)頓(dun)病(bing)(bing)(bing)(hd)或亨廷(ting)頓(dun)舞蹈(dao)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、運動神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)疾病(bing)(bing)(bing)、特發(fa)(fa)性癲癇、偏頭(tou)痛、緊(jin)張型(xing)頭(tou)痛和(he)(he)(he)其(qi)他(ta)不太(tai)常見(jian)的(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)剩余(yu)類別(bie)。參見(jian)global?burden?of?diseases,injuries,andrisk?factors?study(gbd).lancet?neurol?2019；18:459–80。

2、神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)退(tui)行性或(huo)神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)系統疾病(bing)或(huo)病(bing)癥可根據它們(men)的(de)(de)臨床表現(xian)進(jin)行大致分類，其中錐體(ti)外系和(he)錐體(ti)運動(dong)障礙(ai)以及認(ren)知或(huo)行為障礙(ai)是最常見的(de)(de)。很少有患(huan)者(zhe)(zhe)具有單純的(de)(de)綜合征，大多數患(huan)者(zhe)(zhe)具有混合的(de)(de)臨床特(te)征。盡管神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)退(tui)行性或(huo)神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)系統疾病(bing)或(huo)病(bing)癥通常由特(te)定的(de)(de)蛋白(bai)質積累(lei)和(he)解剖(pou)易(yi)損性來(lai)定義，但這些神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)退(tui)行性或(huo)神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)系統疾病(bing)或(huo)病(bing)癥共有許多與進(jin)行性神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)元功能障礙(ai)和(he)死(si)亡相關的(de)(de)基本過程(cheng)，諸如蛋白(bai)毒(du)性應激及其伴隨(sui)的(de)(de)泛素異常：蛋白(bai)酶體(ti)和(he)自(zi)噬體(ti)/溶酶體(ti)系統、氧化應激、程(cheng)序(xu)性細(xi)胞死(si)亡和(he)神(shen)(shen)(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)炎(yan)癥。參(can)見dugger?bn和(he)dickson?dw.cold?spring?harb?perspect?biol.2017.9(7):a028035。

3、越來(lai)越多的(de)人(ren)認識到(dao)，炎(yan)癥(zheng)在(zai)(zai)(zai)cns的(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)或(huo)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統(tong)(tong)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)或(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)中起關鍵作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)。在(zai)(zai)(zai)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)或(huo)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統(tong)(tong)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)或(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)的(de)各(ge)個階(jie)段，已經(jing)(jing)(jing)觀察到(dao)適(shi)應(ying)性(xing)(xing)免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)與先(xian)天性(xing)(xing)免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)。這些(xie)差異(yi)性(xing)(xing)免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)不僅可(ke)驅動疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)進程，還可(ke)充當治療(liao)靶(ba)標。對(dui)在(zai)(zai)(zai)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)起因和(he)(he)進展中發揮作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)特(te)定炎(yan)癥(zheng)機(ji)制的(de)持續研究揭示(shi)了(le)(le)有(you)(you)關炎(yan)癥(zheng)驅動的(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)變(bian)性(xing)(xing)的(de)經(jing)(jing)(jing)驗，從而(er)了(le)(le)解這些(xie)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)出現以(yi)及(ji)治療(liao)這些(xie)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)療(liao)法(fa)。越來(lai)越多已在(zai)(zai)(zai)ms中取得成功的(de)免(mian)疫(yi)治療(liao)策(ce)略現在(zai)(zai)(zai)正應(ying)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)于(yu)其他神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)或(huo)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統(tong)(tong)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)或(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)。一些(xie)方法(fa)抑制cns免(mian)疫(yi)機(ji)制，而(er)另一些(xie)方法(fa)利(li)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)免(mian)疫(yi)系統(tong)(tong)以(yi)清(qing)除(chu)有(you)(you)害(hai)產物和(he)(he)細(xi)(xi)胞(bao)。參見mamun?aa和(he)(he)liu?f.neurolneurother.2017.2(1)；chitnas?t和(he)(he)weiner?hl.j?clin?invest.2017.127(10):3577-3587。并(bing)非(fei)所有(you)(you)cns中的(de)免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)都是有(you)(you)害(hai)的(de)，并(bing)且在(zai)(zai)(zai)許(xu)多情況下，它們實(shi)際(ji)上(shang)有(you)(you)助于(yu)修復和(he)(he)再生。例(li)如，小膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)在(zai)(zai)(zai)髓鞘損(sun)傷后清(qing)除(chu)碎片(pian)，并(bing)且當這受到(dao)阻礙時，發生延遲(chi)再生。免(mian)疫(yi)活化對(dui)于(yu)限制嗜神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒感染也至關重(zhong)要，并(bing)且在(zai)(zai)(zai)缺血后清(qing)除(chu)壞死細(xi)(xi)胞(bao)。因此(ci)，小膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)能(neng)夠在(zai)(zai)(zai)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)變(bian)性(xing)(xing)中發揮雙重(zhong)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)，既作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)損(sun)傷的(de)發起者(zhe)，又(you)作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)大腦穩態(tai)的(de)守衛者(zhe)。除(chu)了(le)(le)小膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)之外，t細(xi)(xi)胞(bao)還能(neng)夠在(zai)(zai)(zai)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)或(huo)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統(tong)(tong)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)或(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)期(qi)間幫助恢復，盡管(guan)t細(xi)(xi)胞(bao)的(de)這種有(you)(you)益作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)確(que)切機(ji)制尚不清(qing)楚。在(zai)(zai)(zai)細(xi)(xi)胞(bao)和(he)(he)分(fen)(fen)子(zi)水平(ping)上(shang)對(dui)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)免(mian)疫(yi)相(xiang)互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)的(de)詳細(xi)(xi)研究揭示(shi)了(le)(le)復雜(za)的(de)相(xiang)互作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)(yong)(yong)，證明了(le)(le)免(mian)疫(yi)細(xi)(xi)胞(bao)能(neng)夠分(fen)(fen)泌神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)毒性(xing)(xing)分(fen)(fen)子(zi)和(he)(he)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)保護分(fen)(fen)子(zi)兩(liang)者(zhe)。因此(ci)，神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統(tong)(tong)障礙中免(mian)疫(yi)反(fan)應(ying)的(de)調(diao)節具有(you)(you)治療(liao)價值。參見neumann?h等(deng)(deng)人(ren)brain.2009.132:288-95；schwartz?m等(deng)(deng)人(ren)neuroscience.2009.158:1133-42；amor?s等(deng)(deng)人(ren)immunology.2010.129(2):154-69。

4、由于(yu)治療(liao)反應可(ke)基(ji)于(yu)異質(zhi)(zhi)性(xing)(xing)臨床和分(fen)子(zi)表型而異，因(yin)此(ci)向個(ge)性(xing)(xing)化(hua)(hua)或精準(zhun)醫學(xue)方法(包括生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)(biao)志(zhi)物(wu)(wu)開發(fa)和驗(yan)證)的(de)(de)(de)轉(zhuan)變被(bei)認(ren)為可(ke)以改善對(dui)許多神經退(tui)行性(xing)(xing)或神經系(xi)統疾(ji)病或病癥(zheng)的(de)(de)(de)管理。近年(nian)來，分(fen)子(zi)免疫學(xue)的(de)(de)(de)實質(zhi)(zhi)性(xing)(xing)進展，加上對(dui)轉(zhuan)化(hua)(hua)研究和個(ge)性(xing)(xing)化(hua)(hua)醫學(xue)的(de)(de)(de)日(ri)益關注，導致了免疫生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)(biao)志(zhi)物(wu)(wu)領域的(de)(de)(de)快速擴(kuo)張(zhang)。此(ci)類生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)(biao)志(zhi)物(wu)(wu)可(ke)用作正常過程與致病過程的(de)(de)(de)客(ke)觀量(liang)度(du)或對(dui)治療(liao)發(fa)明的(de)(de)(de)藥理反應的(de)(de)(de)指標(biao)(biao)。參見生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標(biao)(biao)志(zhi)物(wu)(wu)定義工作組(zu).clinpharmacol?ther.2001.69(3):89-95；willis?jcd和lord?gm.nat?rev?immunol.2015.15:323-329；renert-yuval?y等(deng)人jallergy?clin?immunol.2021.147(4):1174-1190。

5、分(fen)(fen)化(hua)簇-26(cd26)是110kd的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)表(biao)(biao)面(mian)糖蛋白(bai)(bai)并且是已知的(de)(de)t細(xi)(xi)(xi)胞(bao)活化(hua)分(fen)(fen)子。cd26在(zai)(zai)(zai)其細(xi)(xi)(xi)胞(bao)外(wai)結構域(yu)中具(ju)有已知的(de)(de)二肽基-肽酶(mei)iv(dpp-iv)活性。這種胞(bao)外(wai)酶(mei)能(neng)(neng)夠從倒(dao)數第二位置具(ju)有l-脯氨(an)酸或l-丙(bing)氨(an)酸的(de)(de)多肽中裂(lie)解氨(an)基末端二肽。在(zai)(zai)(zai)人t細(xi)(xi)(xi)胞(bao)上(shang)，cd26表(biao)(biao)達(da)出現(xian)在(zai)(zai)(zai)胸(xiong)腺(xian)分(fen)(fen)化(hua)晚期，并且優先限于cd4+輔助/記憶(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)群(qun)體(ti)，并且cd26可傳(chuan)遞強效共刺激t細(xi)(xi)(xi)胞(bao)活化(hua)信號。cd26也存在(zai)(zai)(zai)于各種組織(包(bao)括肝、腎和腸道(dao))的(de)(de)上(shang)皮(pi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)中。對(dui)(dui)人cd4+淋巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)亞(ya)群(qun)的(de)(de)詳細(xi)(xi)(xi)分(fen)(fen)析表(biao)(biao)明，cd26似(si)乎比大多數其他輔助分(fen)(fen)子更受限制，因為它僅在(zai)(zai)(zai)cd4記憶(yi)/輔助(cd45ro+cd29+)群(qun)體(ti)上(shang)表(biao)(biao)達(da)。這種獨特(te)的(de)(de)人cd4細(xi)(xi)(xi)胞(bao)群(qun)體(ti)是唯一能(neng)(neng)夠對(dui)(dui)回(hui)憶(yi)抗原作(zuo)出反(fan)應、誘導免疫球蛋白(bai)(bai)g(igg)合成并活化(hua)mhc限制性細(xi)(xi)(xi)胞(bao)毒性t細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)群(qun)體(ti)。在(zai)(zai)(zai)諸(zhu)如類風濕性關節炎(ra)的(de)(de)炎癥性疾病中，炎癥部位的(de)(de)t細(xi)(xi)(xi)胞(bao)在(zai)(zai)(zai)表(biao)(biao)面(mian)上(shang)強烈(lie)表(biao)(biao)達(da)cd26分(fen)(fen)子。參見morimoto?c和schlossman?sf.immunol?rev.1998.161:55-70。

6、musashi(msi)蛋白(bai)(bai)是(shi)在(zai)(zai)(zai)物(wu)種間進化保(bao)守(shou)的(de)(de)(de)(de)rna結合(he)蛋白(bai)(bai)(rbp)家族(zu)。在(zai)(zai)(zai)哺乳(ru)動物(wu)中，該家族(zu)的(de)(de)(de)(de)兩(liang)(liang)(liang)個成(cheng)員(yuan)musashi1(msi1)和(he)(he)(he)(he)musashi2(msi2)在(zai)(zai)(zai)神(shen)(shen)經(jing)前體(ti)(ti)(ti)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(包括cns干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao))中強烈共表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)。msi1和(he)(he)(he)(he)msi2是(shi)rna結合(he)蛋白(bai)(bai)，其特(te)(te)征在(zai)(zai)(zai)于(yu)兩(liang)(liang)(liang)個rnp型rna識別(bie)基序(rrm)并且(qie)在(zai)(zai)(zai)它(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)一級結構和(he)(he)(he)(he)它(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)(ti)外(wai)rna結合(he)特(te)(te)異(yi)性(xing)方面顯(xian)示出(chu)顯(xian)著(zhu)相(xiang)似性(xing)。在(zai)(zai)(zai)哺乳(ru)動物(wu)中，msi1和(he)(he)(he)(he)msi2表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)受到(dao)發(fa)育(yu)調(diao)控。msi1和(he)(he)(he)(he)msi2主(zhu)要(yao)在(zai)(zai)(zai)增(zeng)殖性(xing)胚(pei)胎多能(neng)神(shen)(shen)經(jing)前體(ti)(ti)(ti)中以(yi)(yi)及(ji)據信(xin)為(wei)出(chu)生(sheng)后(hou)和(he)(he)(he)(he)成(cheng)人(ren)(ren)cns干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)來(lai)源的(de)(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)群體(ti)(ti)(ti)中共表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)。在(zai)(zai)(zai)大腦皮層(ceng)中，msi1和(he)(he)(he)(he)msi2的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)在(zai)(zai)(zai)新產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)有(you)絲分(fen)裂后(hou)神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)中迅速下調(diao)，但一些gaba能(neng)中間神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)除外(wai)，所述中間神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)繼(ji)續專門表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)msi2。盡管msi家族(zu)成(cheng)員(yuan)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子功能(neng)仍不清楚，但它(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)譜(pu)表(biao)(biao)(biao)(biao)明它(ta)們(men)可(ke)(ke)通過(guo)轉錄后(hou)基因調(diao)控在(zai)(zai)(zai)cns干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)發(fa)育(yu)和(he)(he)(he)(he)維(wei)持(chi)中發(fa)揮類(lei)(lei)似作(zuo)用。哺乳(ru)動物(wu)msi1在(zai)(zai)(zai)胎兒和(he)(he)(he)(he)成(cheng)人(ren)(ren)nsc和(he)(he)(he)(he)成(cheng)熟神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)中表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)。msi2的(de)(de)(de)(de)cns表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)模式在(zai)(zai)(zai)神(shen)(shen)經(jing)干(gan)(gan)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)/祖(zu)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)中的(de)(de)(de)(de)高表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)水平(ping)方面類(lei)(lei)似于(yu)msi1，并且(qie)已(yi)經(jing)假定msi1和(he)(he)(he)(he)msi2發(fa)揮相(xiang)互重疊的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用，但仍有(you)待闡(chan)明。盡管如(ru)此，msi2在(zai)(zai)(zai)cns神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)(de)亞群，特(te)(te)別(bie)是(shi)gaba能(neng)神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)中持(chi)續表(biao)(biao)(biao)(biao)達(da)(da)。已(yi)經(jing)在(zai)(zai)(zai)阿爾(er)茨海默病(ad)中報告了(le)tau和(he)(he)(he)(he)rna結合(he)蛋白(bai)(bai)(rbp)musashi(msi)的(de)(de)(de)(de)寡(gua)(gua)聚組裝。據發(fa)現，msi1蛋白(bai)(bai)存在(zai)(zai)(zai)于(yu)ad和(he)(he)(he)(he)皮克氏(shi)病(pid)中的(de)(de)(de)(de)鞋(xie)帶tau包涵體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)中。此外(wai)，已(yi)顯(xian)示這(zhe)兩(liang)(liang)(liang)種rbp以(yi)(yi)其可(ke)(ke)溶性(xing)聚集形(xing)式(即寡(gua)(gua)聚體(ti)(ti)(ti)形(xing)式)存在(zai)(zai)(zai)于(yu)離(li)體(ti)(ti)(ti)人(ren)(ren)ad腦中。這(zhe)些寡(gua)(gua)聚體(ti)(ti)(ti)已(yi)在(zai)(zai)(zai)可(ke)(ke)與寡(gua)(gua)聚tau共定位的(de)(de)(de)(de)成(cheng)熟神(shen)(shen)經(jing)元(yuan)(yuan)(yuan)(yuan)中檢(jian)測(ce)到(dao)。參見sakakibara?s等(deng)(deng)人(ren)(ren)dev.biol.1996.176:230-242；sakakibara?s和(he)(he)(he)(he)okanoh.j?neurosci.1997.17:8300-8312；sakakibara?s等(deng)(deng)人(ren)(ren)j?neurosci.2001.21:8091-8107；keyoung?hm等(deng)(deng)人(ren)(ren)nat.biotechnol.2001.19:843-850；okano?h等(deng)(deng)人(ren)(ren)j?cell?sci.2002,115:1355-1359；sakakibara?s等(deng)(deng)人(ren)(ren)pnas.2002.99(23):15194-15199；lovell?ma,和(he)(he)(he)(he)markesberywr.j?neuropathol?exp?neurol.2005.64:675–680；sengupta?u等(deng)(deng)人(ren)(ren)actaneuropathol?commun.2018.6(1):113；montalbano?m等(deng)(deng)人(ren)(ren)nat?commun.2020.11(1):4305。

7、髓系(xi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)上表(biao)(biao)達(da)(da)(da)的(de)(de)觸發受體(ti)2(trem2)屬于(yu)具有(you)v-免疫球蛋白胞(bao)(bao)(bao)外結構域(yu)和胞(bao)(bao)(bao)質(zhi)尾區的(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表(biao)(biao)面跨膜糖(tang)(tang)蛋白的(de)(de)trem家族。trem2基因在(zai)髓系(xi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)亞群中(zhong)(zhong)表(biao)(biao)達(da)(da)(da)，包括樹突狀細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、粒細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和組織特異性(xing)巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，如(ru)破骨細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、庫普弗細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和肺泡巨噬細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。在(zai)腦中(zhong)(zhong)，trem2僅由小(xiao)(xiao)膠質(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)表(biao)(biao)達(da)(da)(da)。trem2的(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)(da)因中(zhong)(zhong)樞神經系(xi)統(cns)的(de)(de)特定區域(yu)而異，在(zai)海馬(ma)、脊髓和白質(zhi)中(zhong)(zhong)具有(you)較高表(biao)(biao)達(da)(da)(da)。抗炎(yan)分子的(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)(da)已(yi)顯示(shi)增強trem2表(biao)(biao)達(da)(da)(da)，而促炎(yan)分子(如(ru)tnfα、il1β或(huo)脂多糖(tang)(tang)(lps))的(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)(da)已(yi)顯示(shi)降低體(ti)外trem2表(biao)(biao)達(da)(da)(da)。trem2表(biao)(biao)達(da)(da)(da)在(zai)諸如(ru)帕金森病(bing)(bing)(pd)、肌萎縮性(xing)側(ce)索硬化癥(als)、中(zhong)(zhong)風、創(chuang)傷性(xing)腦損傷和ad的(de)(de)病(bing)(bing)理(li)性(xing)疾患(huan)中(zhong)(zhong)上調。在(zai)ad中(zhong)(zhong)，trem2的(de)(de)表(biao)(biao)達(da)(da)(da)增加已(yi)在(zai)患(huan)者和淀粉(fen)樣(yang)蛋白和tau病(bing)(bing)理(li)的(de)(de)小(xiao)(xiao)鼠模型中(zhong)(zhong)證實(shi)，并且似乎與(yu)小(xiao)(xiao)膠質(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)向淀粉(fen)樣(yang)斑塊的(de)(de)募集(ji)相(xiang)關。此外，在(zai)小(xiao)(xiao)鼠和人類(lei)中(zhong)(zhong)均顯示(shi)出衰老相(xiang)關的(de)(de)trem2表(biao)(biao)達(da)(da)(da)增加。參見(jian)gratuze?m等(deng)人mol?neurodegener.2018.13(1):66；carmona?s等(deng)人lancetneurol.2018.17(8):721-730。

8、干擾(rao)素調控因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)4(irf4)是(shi)九(jiu)個irf家(jia)族(zu)成員之一。所(suo)有(you)(you)irf蛋白共有(you)(you)含n末(mo)端dbd的(de)(de)(de)相(xiang)似結構(gou)，并且除irf1和(he)irf2外(wai)，都帶有(you)(you)c末(mo)端irf相(xiang)關結構(gou)域(yu)(iad)，所(suo)述(shu)iad負(fu)責與(yu)其他家(jia)族(zu)成員或(huo)其他轉(zhuan)錄因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)(包括(kuo)ets因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)和(he)ap1(活(huo)(huo)化(hua)因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)蛋白1)家(jia)族(zu)成員)相(xiang)互作用。irf4是(shi)b細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)t細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)分(fen)化(hua)以及細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)代謝的(de)(de)(de)許多方面(mian)的(de)(de)(de)關鍵(jian)調控因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)。在dc中(zhong)，irf4在cd4+亞(ya)群和(he)部分(fen)pdc中(zhong)高(gao)度表(biao)(biao)達(da)。與(yu)這(zhe)種表(biao)(biao)達(da)模(mo)式一致，組(zu)織駐留(liu)cd4+dc和(he)近一半(ban)的(de)(de)(de)pdc群體在irf4-/-小鼠的(de)(de)(de)脾中(zhong)不存(cun)在。irf-4是(shi)對小膠(jiao)質(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)/巨噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)激活(huo)(huo)和(he)炎(yan)癥反(fan)應的(de)(de)(de)調節至(zhi)關重(zhong)要的(de)(de)(de)造(zao)血轉(zhuan)錄因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)。irf4信號(hao)傳導對炎(yan)癥的(de)(de)(de)影響是(shi)多效性(xing)的(de)(de)(de)，并且根據免疫細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)類型(xing)(xing)以及受促炎(yan)性(xing)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)和(he)抗炎(yan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)兩者調控的(de)(de)(de)病(bing)理微環(huan)境(jing)而變(bian)化(hua)。從(cong)機(ji)制(zhi)上講(jiang)，irf4是(shi)典(dian)型(xing)(xing)的(de)(de)(de)“背景依賴性(xing)”轉(zhuan)錄因(yin)(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)，其以不同的(de)(de)(de)方式調控不同的(de)(de)(de)炎(yan)癥介質(zhi)(zhi)組(zu)，這(zhe)取決于它們在不同細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)類型(xing)(xing)(包括(kuo)吞噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、t細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)亞(ya)型(xing)(xing)和(he)神經元(yuan)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao))中(zhong)的(de)(de)(de)活(huo)(huo)化(hua)。參見seillet?c和(he)belzgt?advances?in?immunology.2013.v120:185-210；mamun?aa和(he)liu?f.neurolneurother.2017.2(1)。

9、粒(li)(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)-集落刺激因子(gm-csf)是調(diao)控造(zao)血(xue)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)產(chan)(chan)生(sheng)、遷移、增殖(zhi)、分(fen)化(hua)和(he)(he)功(gong)能(neng)的(de)血(xue)液生(sheng)長因子。它首先(xian)被(bei)鑒(jian)定為能(neng)夠在體(ti)外誘導骨髓祖(zu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)增殖(zhi)和(he)(he)分(fen)化(hua)為粒(li)(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。為了響應(ying)炎癥(zheng)刺激，由包括(kuo)t淋巴(ba)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、成纖維細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)內皮(pi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)在內的(de)多(duo)種(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)類型釋放gm-csf。然(ran)后gm-csf活(huo)化(hua)并增強中(zhong)性(xing)粒(li)(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、嗜酸性(xing)粒(li)(li)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)巨(ju)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)產(chan)(chan)生(sheng)和(he)(he)存活(huo)。天然(ran)gm-csf通(tong)常在其(qi)調(diao)節造(zao)血(xue)祖(zu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)體(ti)外增殖(zhi)、分(fen)化(hua)和(he)(he)存活(huo)的(de)作用位點附近產(chan)(chan)生(sheng)，但僅以皮(pi)摩(mo)爾濃度(10-10至(zhi)10-12m)存在于循環血(xue)液中(zhong)。多(duo)項研究(jiu)證明(ming)，gm-csf在不同組(zu)織中(zhong)在對(dui)髓系細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)作用方面(mian)具(ju)有廣泛(fan)的(de)功(gong)能(neng)，并且gm-csf缺失/耗盡方法已(yi)表明(ming)其(qi)作為多(duo)種(zhong)炎癥(zheng)和(he)(he)自身免疫性(xing)病癥(zheng)中(zhong)的(de)重要治(zhi)療靶標的(de)潛力(li)。參見a?metcalfd.immunol?cell?biology.1987,65:35-43；gasson?jc.blood.1991,77:1131-1145；shannon?mf等(deng)(deng)人(ren)crit?rev?immunol.1997,17:301-323；alexander?ws.int?revimmunol.1998,16:651-682；barreda?dr等(deng)(deng)人(ren)dev?comp?immunol.2004,28:509-554；leekmc等(deng)(deng)人(ren)immunotargets?ther.2020.9:225-240。

10、重組人粒(li)細(xi)(xi)胞(bao)-巨(ju)噬細(xi)(xi)胞(bao)集落刺激因子(rhu?gm-csf)已(yi)(yi)被fda批準與(yu)化學療(liao)法(fa)組合用(yong)于治(zhi)療(liao)中(zhong)性(xing)(xing)粒(li)細(xi)(xi)胞(bao)減(jian)(jian)少(shao)癥(zheng)、血(xue)質(zhi)不調(blood?dyscrasia)和(he)惡性(xing)(xing)腫(zhong)瘤(如白血(xue)病)。在(zai)臨(lin)床上，用(yong)于治(zhi)療(liao)化學療(liao)法(fa)后(hou)的中(zhong)性(xing)(xing)粒(li)細(xi)(xi)胞(bao)減(jian)(jian)少(shao)癥(zheng)和(he)再生障礙性(xing)(xing)貧血(xue)的gm-csf大大降(jiang)低與(yu)骨(gu)髓(sui)移植相關的感染風(feng)險。它在(zai)髓(sui)系白血(xue)病治(zhi)療(liao)和(he)作為疫(yi)苗佐劑(ji)方面的效用(yong)也已(yi)(yi)得到充分證實。參見dorr?rt.clin?therapeutics.1993.15(1):19-29；armitage?jo.blood?1998,92:4491-4508；kovacic?jc等人j?mol?cell?cardiol.2007,42:19-33；jacobs?pp等人microbial?cell?factories?2010,9:93。

11、特定生(sheng)物標志物的(de)鑒定可用(yong)于神(shen)(shen)經(jing)退(tui)行(xing)性或(huo)神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)疾病(bing)或(huo)病(bing)癥(zheng)的(de)診(zhen)斷(duan)、預后或(huo)診(zhen)療(liao)(liao)(theranosis)。它們還可用(yong)于鑒定對單獨(du)單一(yi)療(liao)(liao)法無反(fan)應的(de)神(shen)(shen)經(jing)退(tui)行(xing)性或(huo)神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)疾病(bing)或(huo)病(bing)癥(zheng)和病(bing)痛(ailments)，以及(ji)可能(neng)受益于組合療(liao)(liao)法的(de)那些疾病(bing)。此類組合療(liao)(liao)法可潛在(zai)增加對治療(liao)(liao)有反(fan)應的(de)患者的(de)百(bai)分(fen)比。因此，仍(reng)然需要神(shen)(shen)經(jing)退(tui)行(xing)性或(huo)神(shen)(shen)經(jing)系(xi)(xi)統(tong)疾病(bing)或(huo)病(bing)癥(zheng)的(de)新的(de)且更有效的(de)生(sheng)物標志物和組合治療(liao)(liao)。

技術實現思路

1、因此，在一個方面，本公(gong)開涉及一種(zhong)用于治療神(shen)經退(tui)行性或神(shen)經系統疾(ji)病或病癥的方法，所(suo)述方法包(bao)括：向有需(xu)要的患者施用有效(xiao)量的包(bao)含gm-csf的組(zu)合物，其中所(suo)述患者的特(te)征在于分化簇26(cd26)的增加的表達(da)(da)和/或活性或高表達(da)(da)和/或活性。

2、在一個方面，本公開涉及一種用于(yu)治療神經(jing)退行性(xing)或神經(jing)系(xi)統疾病(bing)或病(bing)癥的(de)(de)方法(fa)，所(suo)述方法(fa)包括：向有(you)需要的(de)(de)患者施(shi)用有(you)效(xiao)量的(de)(de)包含gm-csf的(de)(de)組(zu)合物，其中(zhong)所(suo)述患者的(de)(de)特(te)征在于(yu)一種或多種msi家(jia)族蛋白msi-1或msi-2的(de)(de)增(zeng)加(jia)的(de)(de)表達和/或活(huo)性(xing)或高表達和/或活(huo)性(xing)。

3、在一個方(fang)面，本公開涉(she)及一種用(yong)于(yu)治療神經退行性或神經系(xi)統疾病(bing)或病(bing)癥的方(fang)法，所述(shu)方(fang)法包括(kuo)：向有(you)(you)需要的患(huan)者施用(yong)有(you)(you)效量的包含gm-csf的組(zu)合(he)物，其中所述(shu)患(huan)者的特征在于(yu)trem2的降低的表(biao)達和/或活性或低表(biao)達和/或活性。

4、在一個方(fang)(fang)(fang)面(mian)，本公開涉及一種用于治療(liao)神(shen)經退(tui)行(xing)性或(huo)神(shen)經系(xi)統(tong)疾(ji)病或(huo)病癥的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法，所述方(fang)(fang)(fang)法包括：向(xiang)有(you)(you)需要的(de)(de)(de)(de)患者施用有(you)(you)效量(liang)的(de)(de)(de)(de)包含gm-csf的(de)(de)(de)(de)組合物，其中所述患者的(de)(de)(de)(de)特征(zheng)在于irf-4的(de)(de)(de)(de)降低的(de)(de)(de)(de)表達和(he)/或(huo)活(huo)(huo)性或(huo)低表達和(he)/或(huo)活(huo)(huo)性。

5、在(zai)一個方(fang)面，本公(gong)開提供了一種(zhong)用于治療神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)系統疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥的(de)方(fang)法(fa)，所(suo)(suo)(suo)述方(fang)法(fa)包括：(a)鑒定正在(zai)經(jing)(jing)(jing)(jing)歷或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)已經(jing)(jing)(jing)(jing)歷使(shi)用針對神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)退行性(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)系統疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥的(de)劑的(de)治療，并且對使(shi)用免疫調節(jie)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)劑的(de)治療表(biao)(biao)(biao)現為(wei)失(shi)敗、不(bu)耐受(shou)、抗藥(yao)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)難(nan)治的(de)患(huan)者；(b)確定來自所(suo)(suo)(suo)述患(huan)者的(de)樣品(pin)中cd26和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)一種(zhong)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)多種(zhong)msi家族蛋(dan)白和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)trem2和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)irf-4的(de)存(cun)在(zai)、不(bu)存(cun)在(zai)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)量；以及(c)向(xiang)患(huan)者施(shi)用有效(xiao)量的(de)粒細胞-巨噬細胞集(ji)落刺激因子(gm-csf)劑，所(suo)(suo)(suo)述患(huan)者(i)相對于治療前和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)未患(huan)病(bing)狀(zhuang)態表(biao)(biao)(biao)現出cd26和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)msi家族蛋(dan)白的(de)增加的(de)表(biao)(biao)(biao)達和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)活性(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)高表(biao)(biao)(biao)達和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)活性(xing)(xing)(xing)；并且/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者(ii)相對于治療前和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)未患(huan)病(bing)狀(zhuang)態表(biao)(biao)(biao)現出trem2和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)irf4的(de)降低的(de)表(biao)(biao)(biao)達和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)活性(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)低表(biao)(biao)(biao)達和(he)/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)活性(xing)(xing)(xing)。

6、在一(yi)個方面(mian)，本公(gong)開提供了一(yi)種基于(yu)來自患(huan)(huan)者的(de)(de)樣品中cd26和/或(huo)(huo)一(yi)種或(huo)(huo)多種msi蛋(dan)白和/或(huo)(huo)trem2和/或(huo)(huo)irf-4的(de)(de)存在、不存在或(huo)(huo)量來選擇患(huan)(huan)者以用(yong)針對神經退行性或(huo)(huo)神經系(xi)統疾病或(huo)(huo)病癥的(de)(de)gm-csf治療的(de)(de)方法。