專利名稱：一種提高沙棘黃酮生物利用度的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種沙棘黃酮制劑，具體的涉及利用胡椒堿提高沙棘黃酮制劑胃腸道給藥時的血藥濃度暨生物利用度的藥用組合物。
背景技術：
沙棘為胡頹子科沙棘屬植物，是落葉灌木或喬木，雌雄異株。植物分類學上分為沙棘、西藏沙棘、肋果沙棘、柳葉沙棘四種，還可進一步的細分為九個亞種。
沙棘一般生長在干燥、寒冷的貧瘠山區。在我國，沙棘主要分布在山西、西藏、青海、內蒙、陜西等西部省區，占全世界沙棘資源的90％以上。沙棘果和葉含有豐富的生物活性成分，是珍貴的藥食兩用植物資源。藥用沙棘果呈類球形或扁球形，直徑5-8mm，表面為橙黃或棕紅色，皺縮，頂端有殘存花柱，基部具小果梗或果梗痕，果肉油潤，質柔軟。種子斜卵形，長約4mm，寬約2mm；表面褐色，有光澤，中間有一縱溝；種皮較硬，種仁乳白色，有油性。氣味，味酸、澀。
我國是世界上將沙棘用于醫療用途最早的國家，唐代的《月王藥珍》、《四部醫典》及清代的《晶珠本草》等均已記載了沙棘的醫藥用途。1977年我國將沙棘正式列入《中國藥典》，并相繼公布沙棘為藥食兩用品種。傳統醫書記載，沙棘有利肺、壯陰、升陽、養胃、健脾、活血、化淤等藥理功效。
現代化學成分分析表明沙棘中富含維生素C、維生素E、類胡羅卜素、多種氨基酸、亞油酸和黃酮類化合物、磷脂類化合物及甾醇類化合物等，還含有微量元素、蛋白質等營養成分。
現代醫學臨床研究證明，沙棘黃酮具有降低血壓、防止動脈硬化、降低血液粘度、降低血液中的膽固醇含量、提高高密度脂蛋白的含量及清除血管壁沉積物、增加冠狀動脈血流量和增強心功能等作用。
沙棘黃酮通過清除活性氧自由基起到抗心律失常、抗心肌缺血、緩解心絞痛和改善心功能的作用，并有助于改善腦缺血，提高大腦供氧能力，從而對心腦血管病及偏癱、癡呆等癥有一定的康復作用。沙棘總黃酮等生物活性成分對免疫系統的多環節都具有不同程度的調節能力，尤其對體液免疫的調節作用明顯，還有一定的抗過敏作用，因而臨床可用于治療多種免疫系統免疫功能低下及人體新陳代謝功能不足等病癥。沙棘黃酮類化合物還可以調節甲狀腺功能，有助于甲狀腺功能亢進恢復。
沙棘總黃酮已經被開發成藥物上市銷售，其有效成份就是從沙棘中提取的沙棘總黃酮，用于治療心腦血管疾病，療效好，安全性高；可降低心肌的耗氧量；增加心肌、腦組織的供血量；擴張血管降低心臟的負荷；抑制血小板聚集；直接清除自由基；對心、腦缺血及缺血再灌所致的細胞損害具有保護作用；降低膽固醇，增加高密度脂蛋白的含量；抑制大腦膠質細胞的腫脹。急性毒性實驗測不出LD50，亞急性毒性實驗無蓄積性中毒，臨床上未發現明顯的毒副作用。適應癥為(1)缺血性心臟病，包括穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、心肌梗塞，對變異性心絞痛亦有效；(2)缺血性腦血管病，包括腦動脈硬化、腦血栓、腦栓塞；(3)慢性心功能不全；(4)中老年保健等。
但目前市售的活性成分為沙棘總黃酮的藥物口服使用時，在胃腸道的吸收不好，生物利用度不理想。
本發明的目的是提供一種能顯著增加沙棘總黃酮經胃腸道給藥時的血藥濃度暨生物利用度的藥用組合物。
本發明的另一目的是通過提高沙棘黃酮的生物利用度，達到減少沙棘黃酮的用量，降低成本，提高療效，充分利用和節約資源，擴大藥用組合物的適用范圍，提高經濟效益和社會效益。

發明內容
本發明的目的是通過如下方法做到的發明人經過多次試驗證實胡椒堿和沙棘黃酮配合在一起使用時，可以明顯增加沙棘黃酮經胃腸道使用時的血藥濃度，從而提高沙棘黃酮的生物利用度。
沙棘黃酮和胡椒堿的組合物，其中沙棘黃酮是主要活性成分，作用是降低心肌的耗氧量；增加心肌、腦組織的供血量；擴張血管降低心臟的負荷；抑制血小板聚集；直接清除自由基；降低膽固醇，增加高密度脂蛋白的含量；抑制大腦膠質細胞的腫脹。用于治療心腦血管疾病和中老年保健等。胡椒堿的主要作用是增加沙棘黃酮在胃腸道的吸收，從而提高沙棘黃酮的血藥濃度和生物利用度。
沙棘總黃酮醇提物一般是從沙棘中提取，但也可以使用化學或生物技術生產。沙棘總黃酮組合物中沙棘總黃酮醇提物的含量的比例為10％-99％，而更適宜的比例為50％-95％，最適宜的比例為80-90％。
胡椒堿可以是從胡椒(piper nigrum L)中的提取物，或其它植物中的提取物，也可以是化學合成物或半化學合成物。胡椒堿提取物的含量比例為0.1-15％，更適宜的比例為1-10％，最適宜的比例為2-5％。
本發明的藥用組合物可以制成多種制劑形式，包括但不限于膠囊劑、片劑、顆粒劑、膏劑和口服液劑，也可以是口服使用的凍干制劑。
本發明通過下列實施例作更具體的說明。但是，不應當理解為對本發明的限制。
具體實施例方式
實施例1口服制劑的制備將沙棘黃酮醇提物和胡椒堿提取物按照比例配合在一起，和藥理學上接受的輔劑混合，制成口服制劑。也可以采用藥學上通常的方法制成凍干制劑。
實施例2膠囊劑的制備將沙棘黃酮醇提物和胡椒堿提取物按照比例配合在一起，和藥理學上接受的輔劑混合后按照《中國藥典》2000版有關膠囊劑的制備方法進行制備。
實施例3片劑的制備將沙棘黃酮醇提物和胡椒堿提取物按照比例配合在一起，和藥理學上接受的輔劑混合后按照《中國藥典》2000版有關片劑的制備方法進行制備。
實施例4顆粒劑的制備將沙棘黃酮醇提物和胡椒堿提取物按照比例配合在一起，和藥理學上接受的輔劑混合后按照《中國藥典》2000版有關顆粒劑的制備方法進行制備。
實施例5膏劑的制備將沙棘黃酮醇提物和胡椒堿提取物按照比例配合在一起，和藥理學上接受的輔劑混合后按照《中國藥典》2000版有關膏劑的制備方法進行制備。
實驗例1胡椒堿提高沙棘黃酮從胃腸道給藥時血藥濃度的試驗1、材料與方法實驗動物Beagle犬6只(平均體重10kg)實驗藥品沙棘醇提物為北京江河沙棘公司生產。總黃酮含量25％，異鼠李素含量10％。胡椒堿提物的胡椒堿含量97％，由發明人從海南白胡椒中提取。
實驗儀器Waters 2690 HPLC，Waters 996二極管陳列檢測器。WatersSYMMETRY 250×4.6mmC18柱。
實驗方法給藥劑量與途徑犬禁食過夜后給藥。6只犬隨機分為實驗組和對照組，每組3只，實驗組灌胃沙棘黃酮100mg/kg，加胡椒堿5mg/kg，對照組灌胃沙棘黃酮100mg/kg，用5％CMC將實驗藥品配制成混懸液使用，100ml/犬。灌胃后動物均無嘔吐。經過一周清洗期后進行交叉試驗。
血樣本的采集與準備灌胃后分別于0、1、3和5h采取靜脈血，每次2ml，置于肝素抗凝試管內，經1500RPM離心分離出血漿，分離過程無溶血發生，-20℃保存。
2.血樣本測定取血漿樣本0.5ml，加入甲醇1.5ml混勻后15000RPM離心，取上清揮干，然后加入甲醇0.2ml溶解，取10μl進樣，流動相為甲醇-0.4％磷酸溶液60∶40，流速1ml/min的保留時間為13min，使用外標法峰面積定量分析。
3、結果見表1。
表1胡椒堿對犬灌胃沙棘黃酮后血藥濃度的影響采樣點血藥濃度(mg/ml)個體 次序0小時 1小時 3小時 5小時T0 0.302 0.0131 0.0120AR0 0.0142 0.0102 0.0080T0 0.0386 0.0184 0.0161BR0 0.0315 0.0176 0.0170T0 0.0214 0.0107 0.0021CR0 0.0152 0.0091 0.0070T0 0.0207 0.0124 0.0042DR0 0.0184 0.0102 0.0081T0 0.0286 0.0152 0.0094ER0 0.0228 0.0194 0.0099T0 0.0368 0.0192 0.0106FR0 0.0315 0.0161 0.0078注T沙棘黃酮+胡椒堿；R沙棘黃酮4、結論從表1結果可看出，沙棘黃酮經胃腸道給藥，同時使用胡椒堿者，比單用沙棘黃酮時的血藥濃度(以異鼠李素計)明顯提高，提示胡椒堿提高了沙棘黃酮經胃腸道給藥的生物利用度。
權利要求
1.一種提高沙棘黃酮生物利用度的藥用組合物，含有活性成分沙棘總黃酮醇提物和胡椒堿。
2.按照權利要求1的藥用組合物，其沙棘總黃酮醇提物的含量比例為10-99％，更適宜的比例為50-95％，最適宜的比例為80-90％；胡椒堿提取物的含量比例為0.1-15％，更適宜的比例為1-10％，最適宜的比例為2-5％，其余為藥學上可接受的藥用輔料。
3.按照權利要求1的藥用組合物，其沙棘總黃酮醇提物為從沙棘中提取，也可以使用化學或生物技術生產。
4.按照權利要求1的的藥用組合物，其胡椒堿提取物為從胡椒中的提取物，或其它植物中的提取物，也可以是化學合成物或半化學合成物。
5.按照權利要求1的藥用組合物，它可以和藥學上可接受的輔劑結合制備口服制劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、膏劑、凍干制劑。
全文摘要
本發明公開了一種提高沙棘黃酮生物利用度的藥用組合物，含有沙棘黃酮和胡椒堿；其中沙棘黃酮是主要活性成分，胡椒堿的主要作用是增加沙棘黃酮在胃腸道的吸收，從而提高了沙棘黃酮的血藥濃度和生物利用度，本發明還公開了沙棘黃酮藥用組合物各種制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/4523GK1520826SQ0311725
公開日2004年8月18日 申請日期2003年1月28日 優先權日2003年1月28日
發明者唐小海, 邱宇 申請人:成都市藥友科技發展有限公司