專利名稱：制備保肝降脂藥物白藜蘆醇甙及由其制備保肝降脂藥物的方法
技術領域：
本發明涉及的是一種制備天然藥用植物的提取物，以及以該提取物作為有效藥物成分的保肝降脂藥物的制備方法。
背景技術：
白藜蘆醇甙，化學名稱為3，4，5-三羥基芪-3-單-葡萄糖甙，是天然藥用植物虎杖中所含有的一種具有藥用活性的成分。在對其化學成分及藥理作用的研究文獻中，張喜云在《天津藥學》1999，11(8)中報導了虎杖中所含的白藜蘆醇甙可通過降血脂、擴張細動脈、增加心博出量和脈壓差、抑制鈣離子內流、抗病原微生物等方面的作用，對人體發揮多方面的生理和藥理活性作用。《中草藥通訊》1974，9(2)“關于陰陽蓮治療慢性氣管炎有效成分的研究”和《中國現代應用藥學》1999，16(5)“虎杖乙酸乙酯萃取部分抗人皰疹病毒研究”等文獻中，也對虎杖提取物的醫藥用途有所報導。由這些文獻還可以了解到，目前以虎杖為原料提取其中所含的白藜蘆醇甙的方法，可有醇提水沉淀法和水提醇沉淀法幾種。其中，醇提水沉淀法的成本較高，工藝復雜，生產周期較長；而在上述文獻所報導的水提醇沉淀法中，將水提取液用乙醇作沉淀除雜處理后，均需用苯再進行處理，然后再用乙酸乙酯進行萃取。苯的毒性是眾所周知的。用藥物提取過程中用苯進行處理，不僅增加了成本，也顯著增加了后處理的難度，同時也增大了最終藥物的不安全因素。

發明內容
針對上述情況，本發明將提出一種以虎杖為原料，制備作為保肝降脂藥物的有效藥用成分白藜蘆醇甙的方法，特別是在提取白藜蘆醇甙時不使用苯作為提取溶劑的方法。本發明的又一個目的，是由以所述方法得到的白藜蘆醇甙為有效藥物成分，進一步制備得到常用的如膠囊、片劑、顆粒劑等固體型、液體型或緩釋型等口服藥物制劑，以及注射劑等多種制劑形式的保肝降脂藥物的方法。
本發明制備保肝降脂藥物白藜蘆醇甙的方法，同樣需采用對天然藥用植物虎杖的干燥根莖的水煎提取液用乙醇沉淀后再用有機溶劑提取得到白藜蘆醇甙。其中，將粉碎后的虎杖干燥根莖粗粉的水煎得提取液加入乙醇至溶液中的乙醇終含量為60％-65％并攪拌沉淀，減壓除去乙醇(可回收后再利用)后的剩余物用含量為97％-99％的醋酸酯溶劑充分提取，并用水洗滌醋酸酯提取液后，除去醋酸酯提取液中的有機溶劑(可回收后再利用)得到浸膏，再用55％-65％的乙醇溶解并冷卻、結晶，過濾后用冰水洗滌沉淀，得到白藜蘆醇甙，粉碎后供制劑使用。
在上述制備方法中，提取白藜蘆醇甙過程中所說的對減壓除去乙醇后的剩余物提取所用的醋酸酯溶劑，可以為常用的醋酸乙酯、醋酸丙酯或醋酸丁酯中的任一種。試驗結果顯示，在對除去醋酸酯提取液中的有機溶劑后的剩余浸膏物再用55％-65％的乙醇溶解并進行冷卻結晶時，該乙醇的使用量為浸膏體積的4-5倍時的效果一般較為滿意。
為使上述方法中所得到的白藜蘆醇甙有更好的色澤，可以在用55-65％的乙醇溶解所說的由醋酸酯提取液中得到的浸膏后，采用先與在制藥中允許使用的吸附材料——如醫藥用活性炭等常用的吸附材料共同回流30-40分鐘后過濾，再將濾液冷卻后進行結晶沉淀。
以上述方法得到的白藜蘆醇甙為有效藥用成分，將其粉碎后，按目前常規方式加入在藥物中可以接受的相應輔助和/添加成分后，即可進一步制備成可供使用的藥物制劑。這些藥物制劑可以包括有不同形式的口服制劑，也可以是注射制劑。例如，按目前的常規方式加入在口服制劑中可以接受的相應輔助添加材料后，即可制備成相應的固體型的膠囊、片劑、顆粒劑或其各自相應的緩釋劑型的制劑中的任何一種，或者是口服液形式的制劑。如進一步按注射劑的制劑要求加入在注射制劑中可以接受的相應輔助添加材料，并按規定方式進行處理后，即可制備成相應的注射劑型，例如含大容量的注射劑。
其中，試驗結果顯示，在制備上述的固體型口服制劑時，如果在以上述的白藜蘆醇甙作為有效藥物成分的基礎上，進一步再加入粒度為180±7.6微米、用量為白藜蘆醇甙重量的3-8倍的虎杖原料細粉混合使用，共同作為有效藥物成分，而且還可以使其發揮稀釋劑的作用，并降低成本，從而具有更為理想的效果。在口服劑型中采用以適量虎杖原料的細粉作為輔助添加成分方式的優越性在于，既可以使其發揮稀釋劑的作用，也適宜地利用了其原藥材便宜易得和達到降低成本的目的。
以制備膠囊制劑藥物為例，將按上述方法提取得到白藜蘆醇甙，進一步按制備膠囊藥物的常規要求和操作，與包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素等稀釋劑；硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑；以及聚乙烯吡咯烷酮等阻滯劑等制備膠囊時使用的輔助添加性材料，以及粒度為180±7.6微米、用量為白藜蘆醇甙重量3-3.5倍的虎杖原料細粉共同混合均勻后，制粒，干燥后，按所需要的劑量裝填膠囊。
在上述的藥物制劑中，對于制劑的含量規格，一般建議采用固體型藥物可以為每個藥物顆粒單位含白藜蘆醇甙為4-60毫克；口服液為1-30毫克/毫升；注射劑為1-30毫克/毫升。
由于本發明上述的制備方法中革除了對有毒溶劑苯的使用，同時又保證了所得到的白藜蘆醇甙的高含量，簡化了因使用苯對后續處理帶來的諸多問題，縮短了生產周期，也從根本上消除了造成藥物不安全性的隱患，有利于使產品質量得到可靠的保證。
以下通過具體實施方式
的形式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅局限于以下的具體實施方式
。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
具體實施例方式
實例1將500克虎杖干燥的根莖粉碎成過中國藥典規定的1-2號篩的粗粉，加8倍量的水煎煮1小時后放液，用80目篩過濾；藥渣再加6倍量水煎煮1小時，同樣方式過濾。合并濾液，加熱濃縮至相對密度1.20-1.25(熱測)。稍冷后，加含量為95％的乙醇，調節溶液的乙醇終含量為60％～65％，攪拌均勻放置過夜。將上清液過濾后，減壓回收乙醇并濃縮成近干的浸膏。以分液漏斗用含量為97％-99％的醋酸乙酯1000毫升×4對浸膏物振搖提取，分離。合并提取液后，用水1000毫升×4分次振搖洗滌。將醋酸乙酯溶液減壓回收溶劑至近干浸膏狀。加入含量為60％的乙醇，加熱，攪拌均勻，加少許活性炭回流30-40分鐘脫色，稍冷后過濾。濾液冷卻后析出晶體，過濾，冰水反復洗滌晶體后干燥，得白藜蘆醇甙，并對所得產品進行檢測。
檢測結果熔點為146-147℃；元素分析C55.64(計算值56.34％)，H6.28％(計算值6.15％)；紫外吸收光譜λ己醇265nm(lgε)216(4.32)，肩230(4.39)，303(4.55)，318(4.52)；紅外吸收光譜(KBr片，cm-1)3400(羥基)，1600，1525，1470(苯環)，1270，1185(苯環δC-H)，1160(酚羥基C＝O)，1100，1040(糖上的羥基，C＝O)，970(-HC＝CH-)，850(1，4-二取代和1，3，5-三取代苯環)。
實例2取上述得到的白藜蘆醇甙15克，淀粉90克，乳糖80克，微晶纖維素35克，羥丙纖維素20克，混合均勻，過100目篩三次，加入10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液100毫升制成軟材，24目篩制粒，60℃以下干燥，24目篩整粒，分別加入占總重量1％的硬脂酸鎂、1％的滑石粉，混合均勻后，用2號膠囊填充，每粒裝量0.25克，制成1000粒。
實例3投料比例為白藜蘆醇甙15克， 淀粉30克，低取代羥丙基纖維素15克， 微晶纖維素20克，10％PVP乙醇溶液適量， 微粉硅膠2克，硬脂酸鎂2克， 共制成1000片。
將上述按實例1方法得到的白藜蘆醇甙與淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素共同混勻后，加入10％PVP乙醇溶液攪拌，使成軟材，用20目尼龍篩制粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻后，壓片，包薄膜衣。
實例4將500克虎杖干燥的根莖粉碎成過中國藥典規定的1-2號篩的粗粉后，按上述實例1的同樣方法將水提取液用乙醇處理后，再用醋酸乙酯提取，對由醋酸乙酯提取液減壓回收溶劑后得到的近干浸膏狀物加適量糊精和甜味劑制粒，干燥、整粒，即可成為顆粒劑型藥物。
實例5
取由實例1同樣方法得到的白藜蘆醇甙15克，加糊精和甜味劑適量后制粒，干燥，也可得到相應的顆粒劑型藥物。
實例6將1.5克吐溫-80溶于適量的注射用水中，再加入按實例1同樣方法得到的白藜蘆醇甙15克并完全溶解，用注射用水配置成1000毫升，調節pH6.6-7.0，按常規注射劑制備要求分別用3G垂熔玻璃漏斗和微孔濾膜(0.45μm)濾過，罐裝入含有惰性氣體的2ml安瓿內，熔封，滅菌檢漏，即得到注射劑藥物。
權利要求
1.制備保肝降脂藥物白藜蘆醇甙的方法，對天然藥用植物虎杖的干燥根莖的水煎提取液用乙醇沉淀后再用有機溶劑提取得到白藜蘆醇甙，其特征是將粉碎后的虎杖干燥根莖粗粉的水煎得提取液加入乙醇至溶液中的乙醇終含量為60％-65％并攪拌、沉淀和過濾，減壓除去乙醇后的剩余物用含量為97％-99％的醋酸酯溶劑充分提取，并用水洗滌醋酸酯提取液后，除去醋酸酯提取液中的有機溶劑得到浸膏，再用55％-65％的乙醇溶解、冷卻、結晶，過濾后用冰水洗滌沉淀，得到白藜蘆醇甙，粉碎后供制劑使用。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征是所說的對減壓除去乙醇后的剩余物提取所用的醋酸酯溶劑為醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯中的任一種。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征是對所說的除去醋酸酯提取液中的有機溶劑后剩余的浸膏物用55％-65％的乙醇溶解和結晶時，乙醇的使用量為浸膏體積的4-5倍。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征是用55％-65％的乙醇溶解所說的由醋酸酯提取液中得到的浸膏后，加入制藥中允許使用的吸附材料共同回流30-40分鐘并過濾后，再將濾液冷卻和結晶。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征是所說的制藥中允許使用的吸附材料為活性炭。
6.以由如權利要求1至5之一方法得到的白藜蘆醇甙為有效藥用成分制備保肝降脂藥物的方法，其特征是將所得到的白藜蘆醇甙粉碎后，加入在藥物中可以接受的相應輔助和/添加成分后，制備成可供使用的藥物劑型。
7.如權利要求6所述的藥物制備方法，其特征是將所得到的白藜蘆醇甙粉碎后，與其重量3-8倍量、粒度為180±7.6微米的虎杖原料細粉混合，共同作為制備固體劑型口服藥物時的有效藥物成分。
8.如權利要求7所述的藥物制備方法，其特征是所制備的固體型藥物為每個藥物顆粒單位含白藜蘆醇甙為4-60毫克。
9.如權利要求6所述的制備方法，其特征是以所得到的白藜蘆醇甙為有效藥物成分，制備成白藜蘆醇甙含量為1-30毫克/毫升的口服液。
10.如權利要求6所述的制備方法，其特征是以所得到的白藜蘆醇甙制備成白藜蘆醇甙含量為1-30毫克/毫升的注射劑型。
全文摘要
保肝降脂藥物白藜蘆醇甙及相應藥物的制備方法。將粉碎后的虎杖干燥根莖粗粉的水煎得提取液加入乙醇至溶液中的乙醇終含量為60％－65％并攪拌沉淀，減壓除去乙醇后的剩余物用含量為97％－99％的醋酸酯溶劑充分提取，并用水洗滌醋酸酯提取液后，除去醋酸酯提取液中的有機溶劑得到浸膏，再用55％－65％的乙醇溶解并冷卻結晶，過濾后用冰水洗滌沉淀，得到白藜蘆醇甙，粉碎后供制劑使用。以該白藜蘆醇甙為有效藥物成分，加入在藥物中可以接受的相應輔助和/或添加成分后，即可制備得到可供使用的相應制劑形式的藥物。
文檔編號A61K31/7034GK1431215SQ0311724
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月27日 優先權日2003年1月27日
發明者夏都靈, 肖華, 冀廣沁, 徐琨, 譚薇, 周旋 申請人:成都錦繡生物醫藥科技有限責任公司