尼達尼布乙磺酸鹽結晶的制作方法
【專利摘要】本發明涉及尼達尼布乙磺酸鹽結晶，具體而言，本發明涉及尼達尼布二乙磺酸鹽的A型結晶。本發明的尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶，其X-射線粉末衍射光譜用2θ值表示在約14.64、18.79、19.31、20.11、21.20、22.45、26.71°處有衍射峰。本發明的結晶性質穩定，不易降解、不吸潮，特別適合藥物生產。
【專利說明】
尼達尼布乙磺酸鹽結晶
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種尼達尼布乙磺酸鹽的結晶。
【背景技術】
[0002] 尼達尼布（nintedanib/intedanib)，化學名為 3_Z-[l-(4-(N-((4-甲基哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基氨基）-苯胺基）-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧羰基-2-吲 哚滿酮，結構如式I所示：
[0003]
[0004] 尼達尼布在各種激酶上有抑制作用，特別是受體酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2， VEGFR3, PDGFRa，PDGFR0，FGFR1，FGFR3, EGFR，HER2, c-Kit，IGF1R，Flt-3 及 HGFR，可用于 治療腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫成分的病理學病癥或纖維變性疾病，尤其是特發 性肺纖維變性。
[0005] PCT專利申請W02012068441公開了尼達尼布二乙磺酸鹽（式II )的無定形形態及 一種結晶。
[0006]
[0007] 然而，本發明的發明人發現，上述尼達尼布二乙磺酸鹽結晶儲存時不穩定，易吸 潮，并且儲存時雜質含量出現明顯增加。從獲得一種商業上可行的生產方法的角度或者從 生產含有活性化合物的藥用組合物的角度出發，活性成分的化學穩定性、固態穩定性和儲 存期限均是非常重要的因素。因此，提供一種具有所需性質的藥物的合適形式對于藥物生 產、儲存是十分重要的。
【發明內容】
[0008] 本發明提供尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜用 2 Θ 值表示在約 14. 64、18· 79、19· 31、2(λ 11、2L 20、22· 45、26· 71 ° 處有衍射峰，典型的 在 5· 84、12· 27、14· 64、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、22· 45、24· 57、 26. 71° 處有衍射峰，更典型地在 5· 84、12. 27、13. 22、14. 64、15. 54、17. 27、17. 61、18. 12、 18. 79、19· 31、20· 11、21· 20、21· 88、22· 45、23· 13、23· 95、24· 57、26· 7Γ 處有衍射峰。
[0009] 作為本發明的一種實施方式，本發明的尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶具有如下表 所示的衍射峰。
[0010]
[0011] 在本發明的一個實施方式中，本發明的尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶的差示掃描 量熱（DSC)測量圖在約257°C處有吸收峰。
[0012] 在本發明的一個實施方式中，本發明的尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶的差示掃描 量熱（DSC)測量圖如圖2所示。
[0013] 本發明的另一方面提供了一種晶體組合物，其中上述尼達尼布二乙磺酸鹽A型結 晶占晶體組合物重量50%以上，$父好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。
[0014] 本發明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的上述尼達尼布 二乙磺酸鹽A型結晶，或上述晶體組合物。
[0015] 本發明的另一方面提供了上述尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶，上述晶體組合物， 或上述藥物組合物在制備用于預防或治療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫學成份 的病理學病癥及纖維變性疾病的疾病或病癥的藥物中的用途，尤其是在制備治療特發性肺 纖維變性的藥物中的用途。
[0016] 本發明的另一方面提供了一種制備上述尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶或上述晶 體組合物的方法，其包括：
[0017] (a)將尼達尼布和乙磺酸溶于有機溶劑中；
[0018] (b)加熱至40_60°C，加入丙酮進行析晶；
[0019] (c)過濾，干燥。
[0020] 上述步驟（a)中，有機溶劑選自甲醇、乙醇，優選為甲醇；乙磺酸與尼達尼布的摩 爾比為2~5:1，優選為3:1。
[0021] 上述步驟（b)中，丙酮的體積為步驟（a)中有機溶劑的2倍以上，優選2~8倍；
[0022] 作為本發明的一種實施方式，本發明的尼達尼布二乙磺酸鹽結晶通過如下方法制 得：將其它晶型的尼達尼布二乙磺酸鹽溶于有機溶劑中，加熱至40-60°C，加入丙酮析晶， 過濾，干燥。
[0023] 本發明中，樣品的X-射線粉末衍射光譜在下述條件下測定：儀器：Bruker D2 X射 線衍射儀；測試條件：30kv IOmA ;狹縫：0. 6mm/3mm/0. 8mm ;革El型：Cu ;角度范圍：5-40° ;步 長 0· ls/0. 02°。
[0024] 本發明中，DSC光譜在下述條件下測定：儀器：Mettler 1型差熱分析儀；溫度范 圍：30-270°C ;升溫速率：10°C /min。
[0025] 需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜中，由晶體化合物得到的衍射譜圖對于特 定的晶型往往是特征性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對強度可能會因為晶體條件、 粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所 針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位 置而不是它們的相對強度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這 在結晶學領域中也是公知的。例如，由于分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器的標定 等，峰的位置可以移動，2Θ值的測定誤差有時約為±0.2°。因此，在確定每種結晶結構 時，應該將此誤差考慮在內。在XRD圖譜中通常用2 Θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之間 具有簡單的換算關系：d= λ/2sin0，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長，Θ為 衍射角。對于同種化合物的同種晶型，其XRD譜的峰位置在整體上具有相似性，相對強度誤 差可能較大。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線的 缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體是 特征性的。
[0026] DSC測定當晶體由于其晶體結構發生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉變溫 度。對于同種化合物的同種晶型，在連續的分析中，熱轉變溫度和熔點誤差典型的在約5°C 之內，通常在約：TC之內，當我們說一個化合物具有一給定的DSC峰或熔點時，這是指該DSC 峰或熔點±5°C。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態可根據其不 同的轉變溫度特征而加以識別。需要指出的是對于混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在 更大的范圍內變動。此外，由于在物質熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相 關。
[0027] 本發明中，尼達尼布可以參照CN1671660A中公開的方法制備得到。
[0028] 本發明的尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶在高濕（25°C，92. 5% RH)和加速試驗 (40±2°C，75% ±5% RH)條件下放置10天后水分含量基本不變，而根據TO2012068441制 得尼達尼布二乙磺酸鹽結晶在相同條件下水分含量出現了明顯增加，從性狀上也可明顯看 出其引濕成團。
【附圖說明】
[0029] 圖1尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶的X-射線粉末衍射圖譜
[0030] 圖2尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶差示掃描量熱（DSC)測量圖
【具體實施方式】：
[0031] 下面通過實施例進一步詳述本發明，但本發明并不限于下述的實施例。
[0032] 實施例1尼達尼布A型結晶的制備
[0033] 將5. 4g尼達尼布加入到IlmL甲醇中，攪拌下，加入約3. 3g乙磺酸，溶清后，升溫 至50°C，保溫攪拌下，緩慢加入45mL丙酮析晶，過濾即得尼達尼布A型結晶。
[0034] 實施例2尼達尼布A型結晶的制備
[0035] 根據W02012068441制得的尼達尼布二乙磺酸鹽結晶7. 6g加入到15mL甲醇中，加 熱溶解，50°C保溫攪拌下，緩慢加入40mL丙酮析晶，過濾即得尼達尼布A型結晶。
[0036] 實施例3穩定性試驗
[0037] 參照中國藥典2010年版（二部）的附錄XIX C中原料藥影響因素試驗的方法，將 實施例1制備得到的尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶和根據W02012068441制得的尼達尼布 二乙磺酸鹽結晶（現有結晶）分別進行高濕（25°(：，92.5%1^)、光照（1000011±5001幻和 加速（40°C ±2°C、相對濕度75% ±5% )試驗。考察時間為10天，分別于第0、5天和第10 天取樣檢測樣品純度，以考察其穩定性，試驗結果如表1所示。
[0038] 表1穩定性試驗結果
[0039]
【主權項】
1. 尼達尼布二乙磺酸鹽A型結晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜用2 Θ值表示在約 14. 64、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、22· 45、26· 7Γ 處有衍射峰。2. 權利要求1所述的尼達尼布二乙磺酸鹽Α型結晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜 用 2 Θ 值表示在約 5· 84、12· 27、14· 64、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、20· 11、21· 20、 22·45、24·57、26·7Γ 處有衍射峰。3. 權利要求2所述的尼達尼布二乙磺酸鹽Α型結晶，其特征是X-射線粉末衍射光譜 用 2 Θ 值表示在約 5· 84、12· 27、13· 22、14· 64、15· 54、17· 27、17· 61、18· 12、18· 79、19· 31、 20. 11、21· 20、21· 88、22· 45、23· 13、23· 95、24· 57、26· 7Γ 處有衍射峰。4. 權利要求1-3任一項所述的結晶，其特征是，DSC測量圖在約257°C處有吸收峰。5. 晶體組合物，其中權利要求1-4任一項所述的結晶占晶體組合物重量的50%以上， 車父好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。6. 藥物組合物，其包含權利要求1-4任一項所述的結晶或權利要求5所述的晶體組合 物。7. 權利要求1-4任一項所述的結晶、權利要求5所述的晶體組合物、權利要求6所述的 藥物組合物在制備用于預防或治療選自腫瘤性疾病、免疫性疾病或涉及免疫學成份的病理 學病癥及纖維變性疾病的疾病或病癥的藥物中的用途。8. 權利要求1-4任一項所述結晶的制備方法，包括： (a) 將尼達尼布和乙磺酸溶于有機溶劑中； (b) 加熱至40-60°C，加入丙酮進行析晶； (c) 過濾，干燥。9. 權利要求8所述的制備方法，其中，步驟（a)中有機溶劑選自甲醇、乙醇。10. 權利要求8所述的制備方法，其中步驟（b)中丙酮的體積為步驟（a)中有機溶劑的 2倍以上。
【文檔編號】A61P11/00GK106008308SQ201510112909
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年3月13日
【發明人】王胡博, 朱雪焱, 郭猛, 胡明通, 張家松, 孫九德
【申請人】正大天晴藥業集團股份有限公司