一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種1?Boc?3?羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟：首先以1?二苯基?3?羥基氮雜環丁烷作為原料，在負載型鉑催化劑的催化下，發生氫化反應，然后經過Boc保護反應制得1?Boc?3?羥基氮雜環丁烷。本發明提供的制備方法簡單，原料價廉易得，工藝條件溫和，對設備要求低，且產物純化簡單，收率高，大大降低了生產成本。
【專利說明】
一種1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法
技術領域
[0001]本發明涉及制藥領域，具體的涉及一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法。【背景技術】
[0002]氮雜環丁烷類化合物作為醫藥中間體，被大量使用得到重視。近年來通過各種官能團修飾，已經成功的制備并試驗了大量新化合物，其中許多化合物具有良好的藥物活性。 如1-二苯甲基-3-氨基氮雜環丁烷和1-二苯甲基-3-羥基-3-氨甲基氮雜環丁烷近年來已應用在一些抗菌性、抗抑郁類藥物合成中。
[0003]其中，l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷也是較為重要的常用藥物中間體，其可以應用于 RAK-4類抑制劑的合成。對于l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷的合成，文獻報道的是以1-芐基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，氫化和Boc保護制得。但是氫化反應雜亂，不易純化，最終產品的純化是通過柱層析的方法。或者以1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，氫化和Boc保護制得。但是副產品較多，且產品純化較麻煩，大大提高了生產成本，且產品收率也較低。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，該制備方法條件溫和，對設備要求低，且副產品較少，產品純化簡單，生產成本低，且收率得以提尚。
[0005]為實現上述目的，本發明采用以下技術方案:
[0006]—種l-Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0007](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由緩沖劑溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷；
[0008](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc 酸酐，室溫下反應6-12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷。
[0009]作為上述技術方案的優選，步驟(1)中，所述緩沖劑為檸檬酸和冰醋酸的混合物， 二者摩爾比為1:(2-5)。
[0010]作為上述技術方案的優選，步驟(1)中，所述負載型鉑催化劑為以無機物為載體， 用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑。
[0011]作為上述技術方案的優選，所述無機物為二氧化硅或玻璃纖維。
[0012]作為上述技術方案的優選，所述偶聯劑為y-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、雙(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)多硫化物、P-(3,4-環氧環己基乙基)三甲氧基硅烷、N-二甲基氨基三甲氧基硅烷、T -硫丙基三乙氧基硅烷、N-P-氨乙基-y -氨丙基三甲氧基硅烷中的一種或多種混合。
[0013]作為上述技術方案的優選，所述無機物載體與偶聯劑的質量比為(1-2):1。
[0014]作為上述技術方案的優選，步驟(1)中，所述1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為1:(0.1-0.5):(0.05-0.15):(3-7): (2-5)。 [〇〇15]作為上述技術方案的優選，步驟(2)中，所述3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc 酸酐的摩爾比為 1: (3-10): (1.5-3): (1-2)。[0〇16]作為上述技術方案的優選，步驟(2)中，所述Boc酸酐的滴加速度為3-7ml/min。 [〇〇17]本發明具有以下有益效果:
[0018]本發明以1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷為原料，經過兩步反應制得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，副產品較少，產率大大提高，且制備過程中所用溶劑少，能耗少，且制備工藝條件溫和，對設備要求低，大大降低了生產成本。【具體實施方式】
[0019]為了更好的理解本發明，下面通過實施例對本發明進一步說明，實施例只用于解釋本發明，不會對本發明構成任何的限定。
[0020]實施例1
[0021]—種l-Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0022](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，
[0023]其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為 1:0.1:0.05:3:2，[〇〇24]負載型鉑催化劑為以二氧化硅為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為1: 1;[〇〇25](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以3ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應6h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為 1:3:1.5:1。
[0026]實施例2
[0027]—種l-Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0028](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，
[0029]其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為 1:0.5:0.15:7:5，
[0030]負載型鉑催化劑為以玻璃纖維為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為2: 1;
[0031](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以7ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為1:10:3:2。[〇〇32] 實施例3
[0033]—種l-Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0034](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，
[0035]其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為 1:0.2:0.07:4:3，[〇〇36]負載型鉑催化劑為以二氧化硅為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為 1.2:1；[〇〇37](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以4ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應7h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為 1:5:2:1.2。
[0038] 實施例4[0039 ] —種1 -Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0040](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷， [0041 ]其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為 1:0.3:0.09:5:3.5，[〇〇42]負載型鉑催化劑為以二氧化硅為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為 1.4:1；[〇〇43](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以5ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應8h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為 1:6:2.5:1.4。
[0044]實施例5
[0045]—種l-Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0046](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷，
[0047]其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為 1:0.4:0.11:6:4，
[0048]負載型鉑催化劑為以玻璃纖維為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為 1.6:1；[〇〇49](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以6ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應9h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為 1:7:2.5:1.6。
[0050]實施例6
[0051]—種l-Boc-3-輕基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0052](1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由檸檬酸、冰醋酸溶于水制成的緩沖溶液中，加入負載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40_50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷， [〇〇53]其中，1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸銨的摩爾比為 1:0.45:0.13:6.5:4.5，[〇〇54]負載型鉑催化劑為以玻璃纖維為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑，載體與偶聯劑的質量比為 1.6:1；
[0055](2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以6.5ml/min的速度滴加Boc酸酐，室溫下反應10h，反應結束后用梓檬酸水溶液洗滌反應液， 分液，干燥，濃縮得l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷，其中，3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc 酸酐的摩爾比為1:9:3:1.8。
【主權項】
1.一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:(1)將1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷加入到由緩沖劑溶于水制成的緩沖溶液中，加入負 載型鉑催化劑和甲醇以及甲酸銨，在氫化壓力為40-50psi下脫除二苯甲烷，反應結束后，過 濾，濾液減壓濃縮，并加入甲醇，冷凍結晶，分離產物，得到3-羥基氮雜環丁烷；(2)將步驟(1)制得的3-羥基氮雜環丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸 酐，室溫下反應6-12h，反應結束后用檸檬酸水溶液洗滌反應液，分液，干燥，濃縮得1-Boc-3_羥基氮雜環丁烷。2.如權利要求1所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:步驟(1)中，所述緩沖劑為檸檬酸和冰醋酸的混合物，二者摩爾比為1:(2-5)。3.如權利要求1所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:步驟(1)中，所述負載型鉑催化劑為以無機物為載體，用偶聯劑在載體表面以化學鍵 接上硅-乙烯鍵，然后與六水合氯鉑酸配位絡合，得到的負載型鉑催化劑。4.如權利要求3所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:所述無機物為二氧化硅或玻璃纖維。5.如權利要求3所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:所述偶聯劑為y-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、雙(3-三乙氧基甲硅烷基丙 基)多硫化物、P-(3,4-環氧環己基乙基)三甲氧基硅烷、N-二甲基氨基三甲氧基硅烷、y-硫 丙基三乙氧基硅烷、N-13-氨乙基-丫-氨丙基三甲氧基硅烷中的一種或多種混合。6.如權利要求3所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:所述無機物載體與偶聯劑的質量比為(1-2):1。7.如權利要求1所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:步驟(1)中，所述1-二苯基-3-羥基氮雜環丁烷、緩沖劑、負載型鉑催化劑、甲醇、甲酸 銨的摩爾比為 1:(0.1-0.5):(0.05-0.15):(3-7): (2-5)。8.如權利要求1所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:步驟(2)中，所述3-羥基氮雜環丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩爾比為1:(3-10): (1.5-3):(1-2)〇9.如權利要求1所述的一種l-Boc-3-羥基氮雜環丁烷醫藥中間體的制備方法，其特征 在于:步驟(2)中，所述Boc酸酐的滴加速度為3-7ml/min。
【文檔編號】C07D205/04GK106008303SQ201610348683
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月24日
【發明人】胡海威, 丁靚, 閆永平, 鄭輝, 嚴輝
【申請人】蘇州艾緹克藥物化學有限公司