一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑及其制備方法
【專利摘要】本申請公開了一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，所述凍干粉針劑包括如下組分：甲磺酸羅哌卡因89.4g；甘露醇50g；質量百分比濃度為5?10％的乙醇水溶液加至1000mL。本申請所提供的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，產品外觀好，成品率高，復溶性好，澄清度高。
【專利說明】
一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本申請涉及一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，屬于藥物技術領 域。
【背景技術】
[0002] 甲磺酸羅哌卡因：化學名稱為(S)-N_(2,6-二甲基苯基)-1_丙基-2-哌啶甲酰胺甲 磺酸鹽，分子式C18H 3QN2〇4S，分子量:370.51，CAS號854056-07-8，為白色結晶性粉末。
[0003] 甲磺酸羅哌卡因是將鹽酸羅哌卡因的鹽酸根改為甲磺酸根后的國產新型酰胺類 局麻藥，心臟毒性低，感覺阻滯和運動阻滯分離更趨明顯，有血管收縮作用，因此無須在使 用時加入腎上腺素。由于其在使用時只阻滯了痛覺神經，不影響運動神經，同時幾乎不通過 胎盤，所以具有以下優點：（1)可為產婦提供有效鎮痛；（2)保證運動神經發揮正常作用，不 影響子宮收縮，增加產婦體力；（3)不影響嬰兒哺乳和母親產后恢復；（4)低毒性，提高了中 樞神經系統和心臟的安全性。其在分娩和術后硬膜外鎮痛的臨床地位已經被確認和公認。
[0004] CN101658490A公開了一種甲磺酸羅哌卡因注射液的制備工藝。由于常規安瓿包裝 的注射液在臨床使用方面操作不安全，以及長時間藥液與包材接觸，存在脫片等質量隱患， 另在安瓿折斷時易產生玻肩(玻肩的外壁如不經過消毒殺菌），若掉入藥液中存在染菌方面 的隱患。而選用西林瓶加膠塞并外乳鋁蓋包裝，雖可避免上述隱患，但膠塞的質量好壞及清 洗潔凈程度會直接影響到藥液的質量。注射液生產中須最終熱壓滅菌且藥液長期與膠塞浸 泡接觸，膠塞表面硅油及一些成分極易混入藥液中，影響產品質量及臨床用藥安全。
[0005] 在下列專利文獻中，涉及到了甲磺酸羅哌卡因原料及其可藥用鹽和凍干粉針劑的 制備方法：CN100571685C，CN1626081A，CN 1517337A，CN 1903 187A。其中，CN100571685C 公 開了一種甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備工藝，然而該文獻公開的工藝中，凍干時間相 對比較長，生產成本較高，且其處方中使用了一定量的賦形劑(如甘露醇），在臨床腰椎硬膜 外腔注射時存在一定的安全風險。CN1626081A中公開了一種羅哌卡因凍干粉針劑，由治療 有效量的羅哌卡因可藥用鹽和可冷凍干燥的附加劑構成。其制備工藝為:在配制容器中加 入40~50°C的注射用水適量，加入羅哌卡因和附加劑，攪拌使完全溶解，冷卻后，加注射用 水至足量，加入活性炭，吸附，脫炭過濾;所得濾液繼續用〇. 22μπι微孔濾膜過濾，分裝，冷凍 干燥即得。雖然該文獻公開的凍干粉針劑的凍干時間較短，然而制備的產品外觀形狀和其 他藥學指標并不理想，成品率低，長期放置外觀萎縮、復溶慢，且其采用的各種稀釋劑(包括 甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)在腰椎硬膜外腔注射使用時存在一定的安全風險。CN 1660094Α 公開了一種注射用鹽酸羅哌卡因及其制備工藝，它由鹽酸羅哌卡因加入藥理允許的支撐物 質，制成質量穩定的注射用粉針或凍干粉針，其支撐物質為甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖 酐。制備方法采用了無菌低溫真空噴霧干燥法，然而利用該方法制備甲磺酸羅哌卡因粉針 劑，其操作復雜，成本投入很高，不適合工業化大生產。
[0006] 總之，為了保證良好的凍干外觀，制備羅哌卡因凍干粉針劑的現有技術均加入了 大量的賦形劑，比如甘露醇等，從而解決產品外觀差、成品率低的問題。然而，甘露醇等賦形 劑的大量加入可能會帶來腰椎硬膜外腔注射給藥時的安全性風險(甘露醇的臨床安全性， 夏小平等，藥物不良反應雜志2003年第4期），因此，作為硬膜外注射給藥的麻醉劑羅哌卡因 來說，如果在制備粉針劑的過程中能減少任何賦形劑，將在很大程度上增加該藥的臨床安 全。
[0007] 因此，為了克服現有技術中所存在的上述缺陷，特提出此申請。

【發明內容】

[0008] 根據本申請的一個方面，提供了一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，該注射 用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，產品外觀好，成品率高，復溶性好，澄清度高。
[0009] 為了實現上述目的，本申請采用如下技術方案：
[0010] -種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針劑包括如下 組分：
[0011] 甲磺酸羅哌卡因 89.4重量份；
[0012] 甘露醇 50重量份；
[0013]加入質量百分比濃度為5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸羅哌卡因的濃度為 89.4g/L〇
[0014] -種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針劑包括如下 組分：
[0015] 甲磺酸羅哌卡因 119.2重量份；
[0016] 甘露醇 40重量份；
[0017]加入質量百分比濃度為5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸羅哌卡因的濃度為 119.2g/L〇
[0018] 優選地，所述凍干粉針劑在進行凍干時，其預凍溫度在-45°C以下，并保溫1小時， 干燥溫度<25 °C;
[0019] 凍干曲線如下：加熱板層，按程序升溫:首先經4小時從_45°C升溫至_10°C;再經4 小時從-l〇°C升溫至0°C ;最后經5小時從0°C升溫至25°C，并保溫至真空度不再變化。
[0020] 根據本申請的另一方面，提供了一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方 法，該方法通過對凍干工藝的控制，制備出的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑質量高，復 溶性好，澄清度好。
[0021] -種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括 如下步驟：
[0022] (1)精確稱取處方量的甲磺酸羅哌卡因，加入質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液， 進行攪拌溶解;再加入處方量的甘露醇，繼續攪拌溶解;得到混合溶液；
[0023] (2)調節步驟（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0,補加質量百分比濃度為5-10% 的乙醇水溶液至處方量；
[0024] (3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入針用活性炭，攪拌吸附后，壓濾除去活性炭， 濾液再經微孔濾膜脫炭過濾，得到濾液；
[0025] (4)將步驟（3)所得濾液進行除菌過濾，將3ml灌裝到8ml西林瓶中，凍干，壓塞即 得。
[0026]優選地，本申請中步驟(4)所述的凍干包括：
[0027]該粉針劑的預凍溫度在_45°C以下，并保溫1小時，干燥溫度彡25°C;
[0028] 凍干曲線如下：
[0029] 加熱板層，按程序升溫:首先經4小時從_45°C升溫至-10°C;再經4小時從-10°C升 溫至〇°C ;最后經5小時從0°C升溫至25°C，并保溫至真空度不再變化。
[0030] 優選地，步驟（2)中，用0 · lmol/L NaOH溶液調節步驟（1)所得混合溶液的pH值至 4.0-6.0,
[0031]優選地，步驟(1)中，攪拌的速度為80-120轉/分。
[0032] 優選地，步驟（3)中，針用活性炭的用量為0.1%g/mL。即針用活性炭的用量為每 100mL溶液使用0. lg活性炭。
[0033]優選地，步驟(3)中，攪拌吸附的時間為10-30分鐘，優選為15分鐘。
[0034]優選地，步驟(3)中，攪拌吸附完成后，抽濾脫炭，并將濾液經0.45μπι的微孔濾膜進 行過濾。
[0035]本申請能產生的有益效果包括：
[0036] (1)本申請甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑在現有技術的基礎上，減少了一半的賦形 劑的同時，保證了良好的凍干外觀，減小了腰椎硬膜外腔注射給藥時的安全性風險，臨床應 用更為安全。
[0037] (2)本申請的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑采用的凍干方式，使得產品凍干后外觀 疏松均勻、復溶性和澄清度更好，克服了現有技術為保證良好的凍干外觀所加入的大量賦 形劑帶來的腰椎硬膜外腔注射給藥時的安全性風險。
[0038] (3)本申請所提供的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的外觀、復溶性、含量及有關物質 考察試驗結果可知，與現有技術相比，本申請所提供的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑具有成 品率高，復溶性好，質量更加穩定等優點。且由于本申請的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑在制 備時，加入5-10%的乙醇溶液進行溶解，其溶解非常完全，凍干后所得的產品復溶性好，質 量更加穩定，而賦形劑的減半加入，也節約了該產品的生產成本。
【具體實施方式】
[0039] 下面結合實施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實施例。
[0040] 如無特別說明，本申請的實施例中的原料均通過商業途徑購買，具體如下表所示：
[0041]
[0042] ~實施例1
[0043] -種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，包括如下組分：
[0044] 甲磺酸羅哌卡因 89.4g;
[0045] 甘露醇 50g;
[0046] 質量百分比濃度為5 %的乙醇水溶液加至1 OOOmL;
[0047] 其制備方法如下：
[0048] (1)精確稱取處方量的甲磺酸羅哌卡因，加入質量百分比濃度為5%乙醇溶液，進 行攪拌溶解;再加入處方量的甘露醇，繼續攪拌溶解;得到混合溶液，其中攪拌溶解時，攪拌 的速度為80轉/分；
[0049] (2)用0. lmol/L NaOH溶液調節步驟（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0，補加質量 百分比濃度為5 %的乙醇水溶液至處方量；
[0050] (3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入針用活性炭，針用活性炭的用量為0.1%g/ mL;攪拌吸附15分鐘后，壓濾除去活性炭，濾液再經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾，得到濾液；
[0051] (4)將步驟（3)所得濾液進行除菌過濾，將3ml灌裝到8ml西林瓶中，凍干，壓塞即 得;所述的凍干包括：該預凍溫度在_45°C以下，并保溫1小時，干燥溫度彡25°C;凍干曲線 為:加熱板層，按程序升溫:首先經4小時從-45°C升溫至-10°C ;再經4小時從-10°C升溫至0 °C ;最后經5小時從0°C升溫至25°C，并保溫至真空度不再變化。
[0052] 實施例2
[0053] -種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針劑包括如下 組分：
[0054]甲磺酸羅哌卡因 119.2g;
[0055] 甘露醇 40g;
[0056] 質量百分比濃度為10 %的乙醇水溶液加至1 OOOmL;
[0057] 其制備方法如下：
[0058] (1)精確稱取處方量的甲磺酸羅哌卡因，加入質量百分比濃度為10%乙醇溶液，進 行攪拌溶解;再加入處方量的甘露醇，繼續攪拌溶解;得到混合溶液，攪拌的速度為120轉/ 分；
[0059] (2))用0. lmol/L NaOH溶液調節步驟（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0，補加質 量百分比濃度為10 %的乙醇水溶液至處方量；
[0060] (3)在步驟(2)所得的混合溶液中加入針用活性炭，針用活性炭的用量為0.1%g/ mL;攪拌吸附30分鐘后，壓濾除去活性炭，濾液再經0.45μπι微孔濾膜脫炭過濾，得到濾液；
[0061] (4)將步驟（3)所得濾液進行除菌過濾，將3ml灌裝到8ml西林瓶中，凍干，壓塞即 得。所述凍干具體包括：該預凍溫度_45°C以下，并保溫1小時，干燥溫度彡25°C;凍干曲線 為:加熱板層，按程序升溫:首先經4小時從-45°C升溫至-10°C ;再經4小時從-10°C升溫至0 °C ;最后經5小時從0°C升溫至25°C，并保溫至真空度不再變化。
[0062] 實施例3
[0063]將本申請實施例1所得的樣品進行檢測，所得結果如下：
[0064]
[0065] 由上表可見，本申請所制備的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，完全符合藥典的相關 規定。
[0066] 對比例1
[0067] 將本申請實施例1中的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑與市售甲磺酸羅哌卡因凍干粉 針劑的外觀、復溶性、含量及有關物質進行考察試驗，所得試驗結果如下表所示：
[0068]
[0069] 由上表可知，本事情實施例1的產品，其復溶速度比市售產品快，且澄清度和可見 異物均符合規定。
[0070] 將本申請實施例1中的甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑與市售甲磺酸羅哌卡因凍干粉 針劑進行加速試驗，經過加速試驗，即考察樣品在加速條件下(40°C ± 2°C、RH75% ±5% )經 過6個月后進行檢測，檢測結果如下：
[0071]
[0072] 由上表可知，經過6個月的加速試驗考察，本申請所提供的注射用多索茶堿凍干粉 針劑樣品各項指標均無顯著變化。
[0073] 以上所述，僅是本申請的幾個實施例，并非對本申請做任何形式的限制，雖然本申 請以較佳實施例揭示如上，然而并非用以限制本申請，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫 離本申請技術方案的范圍內，利用上述揭示的技術內容做出些許的變動或修飾均等同于等 效實施案例，均屬于技術方案范圍內。
【主權項】
1. 一種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針劑包括如下組 分： 甲磺酸羅哌卡因 89.4重量份； 甘露醇 50重量份； 加入質量百分比濃度為5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸羅哌卡因的濃度為89.4g/ L〇2. -種注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針劑包括如下組 分： 甲磺酸羅哌卡因 119.2重量份； 甘露醇 40重量份； 加入質量百分比濃度為5-10%的乙醇水溶液溶解至甲磺酸羅哌卡因的濃度為119.2g/ L〇3. 根據權利要求1或2所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑，其特征在于，所述凍 干粉針劑在進行凍干時，其預凍溫度在_45°C以下，并保溫1小時，干燥溫度<25°C ; 凍干曲線如下： 加熱板層，按程序升溫:首先經4小時從-45°C升溫至-10°C ;再經4小時從-10°C升溫至0 °C ;最后經5小時從0°C升溫至25°C，并保溫至真空度不再變化。4. 一種如權利要求1-3中任意一項所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方 法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： (1) 精確稱取處方量的甲磺酸羅哌卡因，加入質量百分比濃度為5-10%乙醇溶液，進行 攪拌溶解;再加入處方量的甘露醇，繼續攪拌溶解;得到混合溶液； (2) 調節步驟（1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0,補加質量百分比濃度為5-10%的乙 醇水溶液至處方量； (3) 在步驟(2)所得的混合溶液中加入針用活性炭，攪拌吸附后，壓濾除去活性炭，濾液 再經微孔濾膜脫炭過濾，得到濾液； (4) 將步驟(3)所得濾液進行除菌過濾，將3ml灌裝到8ml西林瓶中，凍干，壓塞即得。5. 根據權利要求4所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征在于， 步驟(4)所述的凍干包括： 該粉針劑的預凍溫度在_45°C以下，并保溫1小時，干燥溫度<25°C; 凍干曲線如下： 加熱板層，按程序升溫:首先經4小時從-45°C升溫至-10°C，；再經4小時從-HTC升溫至 〇°C ;最后經5小時從0°C升溫至25°C，并保溫至真空度不再變化。6. 根據權利要求4或5所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征在 于，步驟(2)中，用0. lmol/L NaOH溶液調節步驟(1)所得混合溶液的pH值至4.0-6.0。7. 根據權利要求4或5所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征在 于，步驟(1)中，攪拌的速度為80-120轉/分。8. 根據權利要求4或5所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征在 于，步驟(3)中，針用活性炭的用量為0.1%g/mL。9. 根據權利要求4或5所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征在 于，步驟(3)中，攪拌吸附的時間為10-30分鐘，優選為15分鐘。10.根據權利要求4或5所述的注射用甲磺酸羅哌卡因凍干粉針劑的制備方法，其特征 在于，步驟(3)中，攪拌吸附完成后，抽濾脫炭，并將濾液經0.45μπι的微孔濾膜進行過濾。
【文檔編號】A61P23/02GK106038496SQ201610545559
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月12日
【發明人】李立忠, 王勇, 蘇志強, 何海忠, 武晉, 榮航
【申請人】山西普德藥業有限公司