一種沙芬酰胺甲磺酸鹽新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種沙芬酰胺甲磺酸鹽新晶型，以及該晶型的制備方法。本發明的新晶型，提高了現有產品的溶解性和穩定性，有利于產品的制劑和使用，提高了藥物的安全性和有效性。
【專利說明】
一種沙芬酰胺甲磺酸鹽新晶型及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及沙芬酰胺甲磺酸鹽的一種新晶型，具體涉及沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C 及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 沙芬酰胺甲磺酸鹽，化學名為（S)-2-[4_(3-氟芐氧基）芐氨基]丙酰胺甲磺酸鹽， 英文名為（S)_2_[[p-[(m-fluorobenzyl)oxy]benzyl]amino]propionamide monomethane sulfonate，其結構式如下：
[0004] 沙芬酰胺甲磺酸鹽通過可逆性抑制單胺氧化酶B(MA〇-B)和多巴胺的再攝取來提 高多巴胺的功能，抑制谷氨酸的過量釋放，用于治療帕金森病。
[0005] 但是，現有的沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型在水中溶解性不甚理想，不但影響藥物在人 體內的吸收，對醫藥制劑尤其是水溶性制劑的開發也極為不利。為解決上述問題，專利 CN105017060 A公開了沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型的一種晶型B，但是這種晶型制備的制劑溶出 度并不十分理想，不能有效地保證用藥效果。
[0006] 因此，目前需要一種溶解性更為優良的沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型。

【發明內容】

[0007] 為解決上述問題，本發明提供了一種沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C，具體為：
[0008] 該晶型的X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度在6.6±0.2、12.3±0.2、18.2±0.2、20.1 ±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、24.6±0.2、29.9±0.2和31.2±0.2度處有特征峰。
[0009] 進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度還在8.0±0.2、15.9±0.2、23.2 ±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.3±0.2、27.7±0.2、32.3±0.2、33.8±0.2、34.9±0.2、 35.2±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2、40.2±0.2、41.2±0.2、43.7±0.2、44.5±0.2、45.1 土 0·2、47·0±0·2、48·4±0·2、52·4±0·2 度處有特征峰。
[0010] 進一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度特征峰的相對強度值為：
[0012]進一步地該晶型具有基本如圖1所示的X射線粉末衍射圖譜。
[0013]進一步地所述晶型C的熔點為207~210°C。
[0014]本發明還提供了一種制備權利要求1-5任一項所述晶型C的方法，它包括以下步 驟：
[0015 ] (1)將沙芬酰胺溶解在N，N-二甲基甲酰胺中；
[0016] (2)加入甲磺酸；
[0017] (3)加入乙酸乙酯；
[0018] (4)析晶；
[0019] (5)分離出晶體，干燥即得。
[0020] 進一步地，步驟（1)中，N，N-二甲基甲酰胺與沙芬酰胺的體積質量比為2~5mL/g， 在本發明的一種【具體實施方式】中是3mL/g。
[0021] 進一步地，在步驟（1)的溶解過程中，溫度為40~70°C，優選50~55°C。
[0022] 進一步地，所述沙芬酰胺與甲磺酸的摩爾比為1.0~1.2。
[0023]進一步地，在步驟(3)中，乙酸乙酯與沙芬酰胺的體積質量比為4~10mL/g。在本發 明的一種【具體實施方式】中是6mL/g
[0024] 進一步地，在步驟(4)中，所述析晶的溫度為0~25°C，優選0~5°C。
[0025] 本發明還提供了一種藥物組合物，它是由前述沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C作為活性 成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
[0026]本發明采用N，N_二甲基甲酰胺和乙酸乙酯作為析晶溶劑，所制備的沙芬酰胺甲磺 酸鹽晶型C收率最高可達97.0%以上，純度大于99.9%，溶解性較現有晶型更好，且穩定性 更高。為沙芬酰胺甲磺酸鹽水溶性制劑的開發提供了有利條件，有利于藥物在人體內的吸 收，提高了的藥物安全性和有效性。
[0027] 顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0028] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【附圖說明】
[0029] 圖1和圖2為使用Cu-Ka輻射，實施例1制備所得沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C的X射線粉 末衍射圖譜及其結果。
【具體實施方式】
[0030] 實施例1本發明晶型的制備
[0031] 依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌升溫至 60~70°C，攪拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降溫至10~15°C，攪拌 析晶2小時，過濾析出固體，45~50 °C下真空干燥，得11 g白色固體，純度99.95 %，收率 91.7%〇
[0032]實施例2本發明晶型的制備
[0033] 依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌升溫至 60~65°C，攪拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降溫至10~15°C，攪拌 析晶2小時，過濾析出固體，45~50 °C下真空干燥，得11.1 g白色固體，純度99.92 %，收率 92·5%〇
[0034]實施例3本發明晶型的制備
[0035] 依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN，Ν-二甲基甲酰胺，攪拌升溫至 40~45°C，攪拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降溫至10~15°C，攪拌 析晶2小時，過濾析出固體，45~50 °C下真空干燥，得11.3g白色固體，純度99.91 %，收率 94.2%〇
[0036]實施例4本發明晶型的制備
[0037] 依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌升溫至 50~55°C，攪拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降溫至10~15°C，攪拌 析晶2小時，過濾析出固體，45~50°C下真空干燥，得11.4g白色固體，純度99.93 %，收率 95.0%〇
[0038]實施例5本發明晶型的制備
[0039] 依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌升溫至 50~55°C，攪拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降溫至0~5°C，攪拌析 晶2小時，過濾析出固體，45~50 °C下真空干燥，得11.7g白色固體，純度99.90 %，收率 97.5%〇
[0040]實施例6本發明晶型的制備
[0041 ] 依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN，N-二甲基甲酰胺，攪拌升溫至 50~55°C，攪拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降溫至20~25°C，攪拌 析晶2小時，過濾析出固體，45~50 °C下真空干燥，得10.5g白色固體，純度99.98%，收率 87.5%〇
[0042 ]為了說明本發明的有益效果，本發明提供以下試驗例。
[0043]下述試驗例中，沙芬酰胺甲磺酸鹽的原研晶型和晶型B通過下述方法制備得到： [0044] (1)原研晶型的制備
[0045] 將沙芬酰胺和乙酸乙酯的混合物攪拌升溫至55~60°C，直至溶解完全，在攪拌下 向該溶液中加入甲磺酸，在攪拌下和2小時過程中冷卻至20~25°C，并且再攪拌1小時，過濾 得沙芬酰胺甲磺酸鹽的原研晶型。
[0046] (2)晶型B的制備
[0047]在45~50°C下，將沙芬酰胺甲磺酸鹽10g攪拌溶解于乙醇和水的混合溶劑中，其 中，乙醇體積為沙芬酰胺甲磺酸鹽重量的6倍，即60mL;水體積是沙芬酰胺甲磺酸鹽重量的1 倍，即10mL，溶解后趁熱過濾，濾液降溫至20~25°C，緩慢攪拌析晶，過濾析出固體，35~40 °C真空干燥，得沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型B樣品。
[0048]試驗例1溶解性試驗
[0049] 測定沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C于約25°C在各種溶劑中的近似溶解度。結果如表1所 不。
[0050] 表1沙芬酰胺甲磺酸鹽各晶型的溶解性試驗結果
[0052]結果表明，與原研晶型和晶型B相比，本發明的沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C溶解度更 佳。尤其是在水中的溶解度，大幅優于原研晶型和晶型B，適于臨床應用。
[0053]試驗例2穩定性試驗
[0054] 將制得的沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C、原研晶型和晶型B開展影響因素試驗，試驗方 法參見《中國藥典2015年版》四部通則9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則，結果如表 2所示。
[0055] 表2沙芬酰胺甲磺酸鹽各晶型的穩定性試驗結果
[0056]
[0057] 結果表明，與原研晶型和晶型B相比，本發明的沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C穩定性更 佳。尤其是是在光照條件下，大幅優于原研晶型和晶型B，利于長期穩定儲存和運輸。
[0058] 綜上所述，本發明采用N，N_二甲基甲酰胺和乙酸乙酯作為析晶溶劑，所制備的沙 芬酰胺甲磺酸鹽晶型C收率最高可達97.0%以上，純度大于99.9%，溶解性較現有晶型更 好，且穩定性更高。為沙芬酰胺甲磺酸鹽水溶性制劑的開發提供了有利條件，有利于藥物在 人體內的吸收，提高了的藥物安全性和有效性。
【主權項】
1. 一種沙芬酰胺甲磺酸鹽晶型C，其特征在于:該晶型的X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度 在6·6±0·2、12·3±0·2、18·2±0·2、20·1±0·2、21·4±0·2、22·7±0·2、24·6±0·2、29·9± 0.2和31.2 ± 0.2度處有特征峰。2. 根據權利要求1所述的晶型C，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度還 在8·0±0·2、15·9±0·2、23·2±0·2、26·0±0·2、27·0±0·2、27·3±0·2、27·7±0·2、32·3± 0.2、33.8±0.2、34.9±0.2、35.2±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2、40.2±0.2、41.2±0.2、 43·7±0·2、44·5±0·2、45·1±0·2、47·0±0·2、48·4±0·2、52·4±0·2 度處有特征峰。3. 根據權利要求1或2所述的晶型C，其特征在于:該晶型X射線粉末衍射中，2Θ衍射角度 特征峰的相對強度值為： 衍射角2Θ 相對強度％ 6.6±0.2 5.6 8.0±0.2 1.3 12J 士 0.2 4.2 15.9±0.2 1.9 18.2 土0.2 22.7 20.1 士0.2 22.3 21,4 土 0.2 100.0 22.7±0.2 6.9 23,2±0,2 2.3 24.6 土 0.2 10.6 26.0±0.2 1,7 27.0±0.2 2.6： 27.3±0.2 5.Q 27.7±0,2 6.5 29.9 土 0.2 5,5 31,2土0.2 5,6 32,3±0.2 1.1 33.8±0.2 3.6 34.9 土 0.2 2.8： 35.2±0.2 2,8 37_9 土 ().2 0.9 38.1±〇,2 2.7 40.2 土 0.2 0.9 41,2±0.2 3.3 43.7±0.2 0,9 44.5 土 0.2 1.6 45.1 ±0,2 3.5 47.0 土 0_2 0.9 48.4±0.2 2.8 52.4±0.2 L54. 根據權利要求1-3任一項所述的晶型C，其特征在于：該晶型具有基本如圖1所示的X 射線粉末衍射圖譜。5. 根據權利要求1-4任一項所述的晶型C，其特征在于：所述晶型C的熔點為207~210 Γ。6. -種制備權利要求1-5任一項所述晶型C的方法，其特征在于:它包括以下步驟： (1) 將沙芬酰胺溶解在N，N-二甲基甲酰胺中； (2) 加入甲磺酸； (3) 加入乙酸乙酯； (4) 析晶； (5) 分離出晶體，干燥即得。7. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于:在步驟（1)中，N，N-二甲基甲酰胺與沙芬酰 胺的體積質量比為2~5mL/g，優選3mL/g; 在步驟（1)的溶解過程中，溫度為40~70°C，優選50~55°C ; 所述沙芬酰胺與甲磺酸的摩爾比為1 .〇~1.2。8. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于:在步驟(3)中，乙酸乙酯與沙芬酰胺的體積 質量比為4~10mL/g，優選6mL/g。9. 根據權利要求6-8任一項所述的方法，其特征在于:在步驟(4)中，所述析晶的溫度為 0~25°C，優選0~5°C。10. -種藥物組合物，其特征在于:它是由權利要求1~5任一項所述的沙芬酰胺甲磺酸 鹽晶型C作為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備而成的制劑。
【文檔編號】C07C231/12GK105949081SQ201610326277
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月17日
【發明人】王波, 楊應朗, 張振國, 甘鵬, 龔勝威
【申請人】成都百裕制藥股份有限公司