專利名稱：4-氨基-4-苯基哌啶的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種4-氨基-4-苯基哌啶及其鹽的制備方法。這些化合物用作制備藥物有效成分例如奧沙奈坦(osantant)的中間體。
背景技術：
G.A.M.Giardina等人(Bioorg.Med.and Chem.Letters，1996，6，2307-2310)敘述了一種由1-芐基-4-哌啶酮合成以一般式(C)表示的4-甲基氨基-4-苯基哌啶的方法， 該方法有6個步驟1-芐基-4-哌啶酮與苯基鋰反應；用硫酸和乙酸在乙腈中處理所得的1-芐基-4-苯基哌啶-4-醇；4-乙酰氨基-1-芐基-4-苯基哌啶進行脫乙酰化反應；4-氨基-1-芐基-4-苯基哌啶進行N-甲酰化反應；用氫化鋰鋁還原所得的N-甲酰化衍生物；最后通過催化加氫反應使1-芐基-4-甲基氨基-4-苯基哌進行脫芐基化反應。
雖然該6步法獲得的產率較高，但其缺點是難以應用在工業上。更具體地說，在制備化合物(C)時，6步驟中有2步要回流3天，使該制備方法的時間過長。而且，制備化合物(C)在第一步涉及使用苯基鋰，在工業水平上需要解決一些應用問題。
業已發現，以1-苯基-4-哌啶酮或者，一般以1-保護的4-哌啶酮為原料，只用4步就可以制備4-甲基氨基-4-苯基哌啶(上述化合物C)，首2步可任意在同一個反應器內連續進行(一鍋法反應)，以氰醇為原料，與芐基甲胺(或者，更通常與N-保護的甲胺)反應，與苯基溴化鎂反應，以及哌啶上的氮原子和哌啶4位上的甲胺去保護。
也已發現，將另一種N-保護的烷基胺代替N-保護的甲胺，可制成其他4-烷基氨基-4-苯基哌啶，其合成用上述文獻記載的G.A.M.Giardina等人提出的方法是無法進行的。
我們還特別發現，將氰醇及其反應產物與胺一起處理，再進行Grignard反應，則可選擇反應條件與兩個氮原子的保護基以便可用合適的中間體進行。所以，采用氰醇與Grignard試劑的方法可以制備各種取代的4-氨基-4-苯基哌啶。
更具體地說，我們發現用二芐胺(或者，更通常用兩個N-保護基取代的氨)代替芐基甲胺(或者，更通常是N-保護的甲胺)，極易制得任意地4-N-保護的4-氨基-4-苯基哌啶。
所以，本發明的一個主題是一般式(I)表示的4-氨基-4-苯基哌啶的制備方法， 式中，R是氫或(C1-C3)烷基，其特征在于所述方法由以下步驟組成(a)先用堿金屬氰化物處理以一般式(II)表示的1-保護的4-哌啶酮， 式中Pr’表示可消去的N-保護基，再在所得的含有氰醇的反應介質中，用一般式(III)表示的胺處理， 式中，E表示基團R’＝(C1-C3)烷基，或N-保護基，Pr”是N-保護基，這些保護基在Pr’的相同條件下可被消去；(b)使所得到的一般式(IV)表示的化合物
式中，Pr’、Pr”和E如上所限定，與苯基鹵化鎂進行Grignard反應；以及(c)消去所得到的一般式(V)表示的化合物的兩個或三個N-保護基 使化合物(I)以它的其中一種鹽析出，再轉化為游離堿，或者以它的游離堿析出，再轉化為它的其中一種鹽。
在步驟(a)中，該方法在形成氰醇的常規條件下進行，優選采用氰化鉀為堿金屬氰化物，一般式(II)表示的化合物中Pr’是未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基；或三苯甲基，優選芐基。
反應混合物溶于水/有機溶劑，最好溶于水/甲苯或水/乙醇混合液中，移去水相后，用一般式(III)表示的化合物直接處理。最好選用這樣的一般式(III)表示的化合物式中Pr’是未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基；或三苯甲基，優選芐基。
在化合物(III)中，E最好是(C1-C3)烷基，優選甲基。
在化合物(III)中，E也可以是N-保護基，如未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基；或三苯甲基，優選芐基。
接著，在硫酸鎂存在下，在溶劑中最好在甲苯中或在水/乙醇混合液中進行所述的方法。在這些條件下，在30至45℃下經過2至12小時，反應完成，按照常規技術將一般式(IV)表示的化合物分離出來-例如加入水，用酸如乙酸或堿如氫氧化鈉處理除去副產物，并除去水相和蒸發掉有機溶劑，最好是甲苯；-或者從乙醇/水混合液結晶析出。
在步驟(b)中，使用時才由鹵代苯和鎂制備苯基鹵化鎂。最好在甲苯/甲基叔丁醚或甲苯/四氫呋喃混合物中由溴苯和鎂制成苯基溴化鎂。將一般式(IV)表示的化合物在甲苯中的溶液加入到含有苯基鹵化鎂的溶液中，室溫下經過1-2小時后，使所形成的復合物進行水解反應，按常規方法分離出化合物(V)，例如按上述分離一般式(IV)表示的化合物的方法。化合物(V)以游離堿或以它的其中一種鹽析出。
在步驟(c)中，保護基Pr’、Pr”和E任選地可同時被消去。當所得的一般式(V)表示的化合物中Pr’、Pr”和E任選地是未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基；或三苯甲基，優選芐基時，所述以游離堿或它的其中一種鹽態存在的化合物(V)進行催化加氫反應，易于去保護。催化劑最好用鉑炭(Pd/C)。
起始化合物(V)為游離堿態時，一般式(I)表示的化合物以游離堿析出，或者當要進行加氫反應的化合物(V)是鹽態時，一般式(I)表示的化合物以與成鹽化合物(V)同一種鹽析出。對于后一種情況，也可通過中和作用獲得游離堿。
在步驟(a)中，采用一般式(III)表示的胺(E表示N-保護基)制備一般式(I)表示的化合物，式中R是氫。步驟(a)優選采用E為R’＝(C1-C3)烷基的一般式(III)表示的胺。
更具體地說，本發明也涉及一種以一般式(I)表示的化合物的制備方法，式中R不是氫。
一般式(IV)與一般式(V)表示的化合物是新化合物及其鹽，式中R’如上所限定，Pr’和Pr”是以上所述的優選基團，它們是構成本發明方法的關鍵中間體。
所以，本發明的另一個主題是以一般式(VI)表示的化合物及其鹽， 式中，E是(C1-C3)烷基、未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基或三苯甲基，Ro是氰基或苯基，Pr’和Pr”各自獨立地是未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基或三苯甲基。
在一般式(VI)表示的化合物中，優選的是那些E為(C1-C3)烷基的化合物；特別優選的是E為甲基的化合物。
此外，本發明較優選的是那些Pr’和Pr”都是芐基的一般式(VI)表示的化合物，在這些化合物之中，優選為-1-芐基-4-[(N-芐基)甲基氨基]-4-氰基哌啶及其鹽，以及-1-芐基-4-[(N-芐基)甲基氨基]-4-苯基哌啶及其鹽，特別是草酸氫鹽。
具體實施例方式
實施例1(a)邊攪拌邊把1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽(由221.6克1-芐基-4-哌啶酮、60克冰、60毫升水和100毫升36％鹽酸制成)在3小時內加入被冷卻至15℃、由83.8克氰化鉀、100毫升水和750毫升甲苯組成的混合物中。將所得的混合物加熱至45℃，同時盡可能收集中和反應放出的氣體，沉降分離兩相后，移去水相，將甲苯相冷卻至20℃，并加入279克硫酸鎂，然后在45℃加入160克N-芐基甲胺。在此溫度保持6小時后，在40℃緩慢加入750毫升水。仍然保持這一溫度，沉降分離兩相，移去水相，再將有機相冷卻至15℃，加入500毫升水和20克冰醋酸。沉降分離兩相，移去水相，先用水、再用稀釋氫氧化鈉溶液、最后用水洗滌有機相，在共沸點干燥甲苯相，真空蒸干，固體殘留物在40℃真空干燥。由此制得345.5克1-芐基-4-氰基-4-[(N-甲基)芐基氨基]哌啶，熔點為67-68℃。
(b)由486.6克溴苯和75.32克鎂制成苯基溴化鎂，將步驟(a)結束時所得的330克產物加入到被冷卻至15℃、2.11升所述苯基溴化鎂在甲苯/甲基叔丁醚混合物中的溶液中。反應混合物室溫下放置2小時，再用1.5升冰水與100毫升30％過氧化氫水溶液在2℃處理90分鐘，再攪拌30分鐘。沉降分離兩相，移去水相，用水洗滌有機相。用70毫升乙酸在765毫升水中的溶液處理此相，得到的pH值在6.5至7.5之間。有機相用稀釋鹽酸處理，移去水相，并用1.5升正丁醇處理水相。之后加入氫氧化鈉至pH值14，沉降分離兩相，在加熱條件下(60℃)用水洗滌有機相。移去水相，在共沸點干燥有機相。將此相冷卻至70℃，加入2.24升無水乙醇，再加入185克草酸在180毫升乙醇中的溶液，該混合物回流1小時。所得的混合物冷卻至20℃，濾去沉淀物，用乙醇洗滌該沉淀物。由此得到382克1-芐基-4-(N-甲基)芐基氨基-4-苯基哌啶草酸氫鹽，熔點為179-180℃。
(c)取300克步驟(b)結束時所得的產物、1.5升甲醇和30克含有50％水的5％Pd/C混合，該混合物在45℃常壓進行加氫反應24小時，再加入300毫升水，混合物回流30分鐘。在此溫度下過濾該混合物，蒸餾除去甲醇，剩下的基本上是水相，加熱至95℃。溫度保持在95℃，加入1.7升正丁醇，再使混合物回流，冷卻至20℃，濾去沉淀物，用9/1丁醇/水混合液(體積/體積)洗滌該沉淀物，60℃下真空干燥。由此得到144.25克4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸鹽一水合物，熔點為252-254℃(毛細管內)。
實施例2(a)邊攪拌邊把1-芐基哌啶-4-酮鹽酸鹽(由110.8克1-芐基-4-哌啶酮、30毫升水、30克冰和50毫升36％鹽酸制成)在3小時內加入被冷卻至15℃、由41.9克氰化鉀、50毫升水和380毫升甲苯組成的混合物中。將所得的混合物加熱至45℃，同時盡可能收集中和反應放出的氣體，棄掉水相，將甲苯相冷卻至20℃，加入140克硫酸鎂，然后在45℃加入90.7克N-芐基乙胺。在此溫度保持10小時后，在40℃緩慢加入380毫升水。仍然保持這一溫度，沉降分離兩相，移去水相，再將有機相冷卻至15℃，加入250毫升水和10克冰醋酸。移去水相，先用水、再用稀釋氫氧化鈉溶液、最后用水洗滌有機相。在共沸點干燥甲苯相，蒸干，固體殘留物在40℃真空干燥。由此得到193.2克1-芐基-4-氰基-4-[(N-乙基)芐基氨基]哌啶。
(b)由243.3克溴苯和37.66克鎂制成苯基溴化鎂，將步驟(a)結束時所得的193克產物加入到被冷卻至15℃、1.05升所述苯基溴化鎂在甲苯/甲基叔丁醚混合物中的溶液中。反應混合物室溫下放置2小時，再用750毫升冰水與50毫升30％過氧化氫水溶液在-2℃處理75分鐘。所得的混合物攪拌30分鐘。再用35毫升乙酸在380毫升水中的溶液處理，得到的pH值在6.5至7.5之間。移去水相，有機相用水洗滌。用稀釋鹽酸處理有機相后，移去有機相。水相先用750毫升正丁醇處理，再以氫氧化鈉溶液調至pH值14。沉降兩相以分離水相，有機相在60℃下用水洗滌，然后移去水相，在共沸點干燥丁醇溶液。在65-70℃下加入1.1升無水乙醇，再在同一溫度下加入92.5克草酸在90毫升乙醇中的溶液。混合物回流30分鐘，然后冷卻，濾去沉淀物，用冷乙醇洗滌該沉淀物。由此得到196.5克1-芐基-4-(N-乙基)芐基氨基-4-苯基哌啶草酸氫鹽。
(c)取150克步驟(b)結束時所得的產物、750毫升甲醇和15克含有50％水的5％Pd/C混合，該混合物在45℃常壓進行加氫反應24小時，再加入150毫升水，混合物回流30分鐘。在此溫度下過濾該混合物，蒸餾除去甲醇和水。固體殘留物溶于2.5升丙酮中，用草酸調pH值至2.5-3。該混合物室溫攪拌2小時，濾去沉淀物，用丙酮洗滌該沉淀物，60℃下真空干燥。由此得到85.7克4-乙基氨基-4-苯基哌啶草酸氫鹽。
實施例3(a)邊攪拌邊把1-芐基-4-哌啶酮鹽酸鹽(由221.6克1-芐基-4-哌啶酮、60克冰、60毫升水和100毫升36％鹽酸制成)在3小時內加入被冷卻至15℃、由83.8克氰化鉀、100毫升水和750毫升甲苯組成的混合物中。將所得的混合物加熱至45℃，同時盡可能收集中和反應放出的氣體，沉降分離兩相后，移去水相，將甲苯相冷卻至20℃，并加入279克硫酸鎂，然后在45℃加入160克N-芐基甲胺。在此溫度保持6小時后，在40℃緩慢加入750毫升水。仍然保持這一溫度，沉降分離兩相，移去水相，再將有機相冷卻至15℃，加入500毫升水和20克冰醋酸。沉降分離兩相，移去水相，先用水、再用稀釋氫氧化鈉溶液、最后用水洗滌有機相，在共沸點干燥甲苯相，真空蒸干，固體殘留物在40℃真空干燥。由此制得345.5克1-芐基-4-氰基-4-[(N-甲基)芐基氨基]哌啶，熔點為67-68℃。
(b)由486.6克溴苯和75.32克鎂制成苯基溴化鎂，將步驟(a)結束時所得的330克產物加入到被冷卻至15℃、2.11升所述苯基溴化鎂在甲苯/甲基叔丁醚混合物中的溶液中。反應混合物室溫下放置2小時，再用1.5升冰水與100毫升30％過氧化氫水溶液在2℃處理90分鐘，再攪拌30分鐘。沉降分離兩相，移去水相，用水洗滌有機相。用70毫升乙酸在765毫升水中的溶液處理此相，得到的pH值在6.5至7.5之間。有機相用稀釋鹽酸處理，移去水相，并用1.5升正丁醇處理水相。之后加入氫氧化鈉至pH值14，沉降分離兩相，在加熱條件下(60℃)用水洗滌有機相。移去水相，在共沸點干燥有機相。將此相冷卻至70℃，加入2.24升無水乙醇，再加入185克草酸在180毫升乙醇中的溶液，該混合物回流1小時。所得的混合物冷卻至20℃，濾去沉淀物，用乙醇洗滌該沉淀物。由此得到382克1-芐基-4-(N-甲基)芐基氨基-4-苯基哌啶草酸氫鹽，熔點為179-180℃。
(c)取300克步驟(b)結束時所得的產物、1.5升甲醇和30克含有50％水的5％Pd/C混合，該混合物在45℃常壓進行加氫反應24小時，再加入300毫升水，混合物回流30分鐘。在此溫度下過濾該混合物，蒸餾除去甲醇，剩下的基本上是水相，加熱至95℃。溫度保持在95℃，加入1.7升正丁醇，再使混合物回流，冷卻至20℃，濾去沉淀物，用9/1丁醇/水混合液(體積/體積)洗滌該沉淀物，60℃下真空干燥。由此得到144.25克4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸鹽一水合物，熔點為252-254℃(毛細管內)。
權利要求
1.一種以一般式(I)表示的4-氨基-4-苯基哌啶的制備方法 式中，R是氫或(C1-C3)烷基，其特征在于所述方法由以下步驟組成(a)先用堿金屬氰化物處理一般式(II)表示的1-保護的4-哌啶酮， 式中Pr’表示可消去的N-保護基，再在所得的含有氰醇的反應介質中用一般式(III)表示的胺處理， 式中，E表示基團R’＝(C1-C3)烷基，或N-保護基，Pr”是N-保護基，這些保護基在Pr’的相同條件下可被消去；(b)使所得到的一般式(IV)表示的化合物 式中，Pr’、Pr”和E如上所限定，與苯基鹵化鎂進行Grignard反應；以及(c)消去所得到的一般式(V)表示的化合物的兩個或三個N-保護基 使化合物(I)以它的其中一種鹽析出，再轉化為游離堿，或者以它的游離堿析出，再轉化為它的其中一種鹽。
2.如權利要求1所述的一般式(I)表示的4-氨基-4-苯基哌啶的制備方法， 式中R表示(C1-C3)烷基，其特征在于在步驟(a)中，用一般式Pr”ENH表示的胺處理，其中E是(C1-C3)烷基，Pr”如權利要求1所限定。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所用的起始試劑是一般式(II)表示的化合物和一般式(III)表示的化合物，式中E是R’＝(C1-C3)烷基，Pr’和Pr”獨立地是未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基；或三苯甲基。
4.如權利要求1至3中任何一項所述的方法，其特征在于所用的起始試劑是一般式(II)表示的化合物，式中Pr’是芐基，以及一般式(III)表示的化合物，式中Pr”也是芐基。
5.如權利要求1至4中任何一項所述的方法，其特征在于在步驟(b)中，使Pr’和Pr”都是芐基的一般式(IV)表示的化合物與苯基溴化鎂進行Grignard反應。
6.如權利要求1至5中任何一項所述的方法，其特征在于所用的起始試劑是E為甲基的一般式(III)表示的化合物。
7.一種以一般式(VI)表示的化合物及其鹽 式中，E是(C1-C3)烷基、未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基或三苯甲基，R°是氰基或苯基，Pr’和Pr”各自獨立地是未取代或苯環上被鹵素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的芐基；二苯甲基或三苯甲基。
8.如權利要求7所述的一般式(VI)表示的化合物及其鹽，其特征在于E是(C1-C3)烷基，R°、Pr’和Pr”如權利要求7所限定。
9. 1-芐基-4-[(N-芐基)甲基氨基]-4-氰基哌啶及其鹽。
10. 1-芐基-4-[(N-芐基)甲基氨基]-4-苯基哌啶及其鹽。
11. 1-芐基-4-[(N-芐基)甲基氨基]-4-苯基哌啶草酸氫鹽。
12. 1-芐基-4-[(N-芐基)甲基氨基]-4-苯基哌啶倍半草酸鹽。
全文摘要
本發明涉及一種4－氨基－4－苯基哌啶(I)的制備方法，式中，R是氫或C
文檔編號C07D211/66GK1533377SQ02814390
公開日2004年9月29日 申請日期2002年7月15日 優先權日2001年7月16日
發明者A·艾爾卡德, G·安妮－阿恰德, D·卡普拉羅, A 艾爾卡德, 綻, 阿恰德 申請人:法商沙諾費-辛芷拉保公司