劑 中活性成分的含量，片劑中本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的 含量具體可以為：1· 〇,5· 0,10. 0,15. 0,20· 0,25· 0,50· 0,75· 0,100. 0,150. 0,200· 0,250· 0， 300. 0,400. 0, 500. 0,600. 0, 750. 0,800. 0,900. 0 和 1000.0 mg。本發明的至少一種化合物或 /和至少一種藥學上可接受的鹽的給藥方法可以為每天1-4次，如每天1次或每天2次。
[0285] 在一些實施例中，本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽 的給藥方法可以為每周1-2次，如每周1次或每周2次。例如本發明的至少一種化合物 或/和至少一種藥學上可接受的鹽的給藥劑量為每次1. 0, 5. 0,10. 0,15. 0, 20. 0, 25. 0， 50. 0, 75. 0,100. 0,150. 0, 200. 0, 250. 0, 300. 0,400. 0, 500. 0,600. 0, 750. 0,800. 0,900. 0 和 1000.Omg0
[0286] 在用本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽治療或預防 糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血癥或其它疾病的動物試驗中，本發明的至少一種化 合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的試驗結果普遍令人滿意。給藥的劑量約為： 0. l-3000mg/day，給藥的方法可以是每日一次或每日分2-6次給藥，或以緩釋劑型給藥。對 多數大型哺乳動物，日給藥總劑量約為1.0 -lOOOmg，例如l-50mg。對于體重為70kg的成年 人來說，日給藥總劑量一般為7-350mg，可調整給藥方案以使藥物產生最佳的療效。
[0287] 對于具體的患者來說，具體的給藥劑量和給藥次數應根據具體用藥患者而變化， 這取決于很多影響因素，包括：本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的 鹽的活性，本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的代謝穩定性和作 用時間長短，病人的年齡，體重，健康，性別，飲食，給藥方式與時間，藥物的清除率，藥物的 聯合用藥情況，疾病的嚴重程度，以及患者正在接受的治療情況。
[0288] 抑制常數可通過下述方法測定。DPP-IV剪切其底物Gly-Pro-AMC，生成可發熒 光的基團AMC，采用連續熒光法測定所產生的熒光強度。標準的反應體系的總反應容積為 100 μ 1。其中包括：約 50pM 的酶，50 μΜ Gly-Pro-AMC 和緩沖液（IOOmM HEPES，pH 7.5， 0. lmg/ml BSA)。在96孔板中，用熒光分光光度計連續測量AMC的釋放，熒光激發波長為 360nm，發射波長為460nm。在該反應體系中，反應溫度為25°C，反應30分鐘后有0. 8 μ M的 AMC產生。該反應中使用的酶是從桿狀病毒表達體系（Bac-To-Bac，Gibco BRL)中得到的可 溶性人蛋白，該酶的跨膜區和胞漿延伸區已被切掉。該試驗中所用的酶水解Gly-Pro-AMC 和GLP-I的動力學常數與文獻報道的天然酶的水解反應的動力學常數一致。用上述的標準 反應條件測定本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的解離常數，把 用DMSO溶解的本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽加入到上述含 有酶和底物的反應體系中（DMS0的終濃度為1% )，反應溫度始終保持在室溫。通過競爭性 抑制反應的米氏方程對反應速率進行非線性回歸，計算解離常數（Ki)。兩次測定的解離常 數誤差通常小于2倍。
[0289] 例如，本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽通過上述的 DPP-IV抑制活性測定方法測定，均具有DPP-IV抑制活性，對DPP-IV抑制作用的IC50通常 小于1 μ M。在一些實施例中，本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽 通過上述的DPP-IV抑制活性測定方法測定，其對DPP-IV抑制作用的IC5tl通常小于ΙΟηΜ， 例如小于5nM。該結果表明這些化合物均為有內在活性的DPP-IV抑制劑。
[0290] 本發明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽在體內試驗中也表 現出了對DPP-IV抑制活性，且其抑制活性可以持續相當長的時間。在一些實施例中，本發 明的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽在體內試驗中，給藥24h后，仍具有 高水平的DPP-IV抑制活性。在一些實施例中，我們用小鼠進行體內試驗。
[0291] 下列圖示和實例具體描述了本發明的式I所示的至少一種化合物或/和至少一種 藥學上可接受的鹽的幾種制備方法，起始原料按常規方法制備或圖解表示。 實施例
[0292] DPP-IV抑制劑的制備
[0293] 以下介紹式I所示的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的幾種合 成制備方法。本發明化合物的合成方法有多種，在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。 然而，需要指出的是，本發明化合物也可能通過別人設計的其它合成路線合成得到。
[0294] 我們很容易發現，運用本發明合成的式I所示的某化合物中，原子與原子之間的 連接可能存在特殊的立體異構體（如手性中心）。用本發明合成的化合物可能產生不同異 構體的混合物（對映異構體，非對映異構體）。除非特別說明是某個特定的立體構型，所列 舉的化合物均包括了其所有可能存在的立體異構體。
[0295] 至少一個式I所示的化合物可以被制備成其藥學上可接受的鹽，例如，通過將本 發明的至少一種化合物的游離堿形式與藥學上可接受的無機或有機酸反應，可以將其制成 藥學上可接受的酸加成鹽的形式。或者將本發明式I所示的化合物的游離酸形式與藥學可 接受的無機或有機堿反應，將其制成藥學可接受的堿加成鹽。適宜于制備本發明式I所示 的化合物的藥學可接受鹽的無機和有機的酸和堿已在本申請書的定義部分做了說明。此 外，這些式I所示的化合物鹽形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進行制備。
[0296] 式I所示的化合物的游離酸或游離堿可以通過其相應的堿加成鹽或者酸加成鹽 制備得到。例如，將一個式I所示的化合物的酸加成鹽形式與合適的堿（如氫氧化銨溶液， 氫氧化鈉等）反應能將其轉化成相應的游離堿。將一個式I所示的化合物的堿加成鹽形式 與合適的酸（如鹽酸等）反應能將其轉化為相應的游離酸。
[0297] 至少一個式I所示的化合物的N-氧化物可通過本領域已知的常規方法制得。例 如，N-氧化物可以通過一個式I所示的化合物的非氧化形式在接近0°C的條件下與氧化劑 (如三氟過氧乙酸，過馬來酸，過苯甲酸，過氧乙酸，甲基過氧苯甲酸等）在惰性有機溶劑 (如二氯甲烷等鹵化烴）中反應得到。此外，化合物的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧 化物制備得到。
[0298] 式I所示的化合物的非氧化形式可通過將式I所示的化合物的N-氧化物與還原 劑（如硫，二氧化硫，三苯基磷，硼氫化鋰，硼氫化鈉，三氯化磷，三溴化物等）在0~80°C的 條件下在相應的惰性有機溶劑（如乙腈，乙醇，水合二氧六環等）中反應制得。
[0299] 式I所示的化合物的保護衍生物可以通過本領域人員熟知的方法制備得到。關于 保護基團的加入和去除的詳細技術描述參見：T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons，Inc. 1999〇
[0300] 很容易制備得到式I所示的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的 溶劑化物（如水合物）。式I所示的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽的 溶劑化物可以通過從其水/有機溶劑混合物中，采用重結晶方法很容易制得該化合物的水 合物。所使用的有機溶劑有1，4,-二氧六環，四氫呋喃，甲醇等。
[0301] 式I所示的化合物的外消旋混合物可以與光學活性拆分劑反應，形成一對非對 映異構體的化合物。該非對映異構體可以由此分開，以便得到純的光學對映異構體。形 成可分離的共價復合物衍生物同樣也可用于分離對映異構體（如非對映異構體的結晶 鹽）。非對映異構體通常物理性質（如熔點，沸點，溶解度及反應性等）差異很大，因 此，可以很容易利用這些物理性質上的差異將其分離。例如，可以采用色譜方法或根據 溶解度不同而采用相應分離/分辨技術來分離非對映異構體。能夠用于外消旋混合 物中立體異構體分離技術的更詳盡描述可參見：Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. ffilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley&Sons, Inc. (1981)〇
[0302] 這些反應中所使用的標志和常識，圖表與案例均與現行的科學文獻相一致，例如， 美國化學協會雜志或生物化學雜志。除非另有說明，在L-構造中標準的單字母或三字母的 縮寫通常指氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應商購買得到，使 用時并未進一步純化。
[0303] 例如，在實例及整個說明書中都會用到以下縮寫：g(克），mg(毫克），L(升）， mL (毫升），μ L (微升），psi (鎊每平方英寸），M (摩爾），mM (毫摩爾），i. V.(靜脈注射）， Hz (赫茲），MHz (兆赫），mol (摩爾），mmol (毫摩爾），RT (室溫），min (分鐘），h (小時）， mp (熔點），TLC(薄層色譜法），Tr (保留時間），RP(反相），MeOH(甲醇），i-PrOH(異丙 醇），TEA(三乙胺），TFA(三氟乙酸），TFAA(三氟乙酸酐），THF(四氫呋喃），DMSO(二甲 基亞砜），EtOAc(乙酸乙酯），DME(乙二醇二甲醚），DCM(二氯甲烷），DCE(1，2-二氯乙 烷），DMF (N，N-二甲基甲酰胺），DMPU (Ν，Ν' -二甲基亞丙基脲），⑶I (1，1-羰基二咪唑）， IBCF (異丁基氯），HOAc (乙酸），HOSu (N-羥基丁二酰亞胺），HOBT (N-羥基苯并三氮唑）， Et2O (乙醚），EDCI (1- (3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽），BOC (叔丁氧羰基）， FMOC (芴甲氧羰基），DCC (二環己基碳二亞胺），CBZ (芐氧羰基），Ac (乙酰基），atm (大氣 壓），TMSE (2-(三甲硅基）乙基），TMS (三甲硅基），TIPS (三異丙基硅烷），TBS (叔丁基二 甲基硅基），DMAP(4-二甲基氨基吡啶），Me (甲基），OMe(甲氧基），Et (乙基），t-Bu (叔丁 基），HPLC (高效液相色譜法），BOP (二（2-氧代-3-噁唑烷基）膦酰氯），TBAF (四丁基氟 化銨），m-CPBA(間氯過氧苯甲酸）。
[0304] 提到的醚或Et2O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有 的溫度均是指°c溫度（攝氏度），所有的反應都是在室溫下的惰性氣體中反應。
[0305] 1H NMR譜采用Bruker Avance 400核磁共振光譜儀記錄。化學位移為以ppm表 示。耦合常數均以赫茲為單位（Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，并定為s(單峰），d(雙 峰），t(三重峰），q(四重峰），m(多重峰），br(泛峰）。
[0306] 低分辨質譜（MS)和化合物純度數據來自Shimadzu液質聯用色譜的單極桿系統， 該系統配備有電噴霧離子檢測器（ESI)，紫外探測器（220和254nm)及蒸發光散射檢測器 (ELSD)。薄層層析法使用的是0. 25mm E. Merck公司的硅膠板（60F-254)，通過紫外，5%的 磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或對甲氧基苯甲醛溶液進行顯色觀察。快速柱層析使用的是硅膠 (230-400 目，Merck 公司）。
[0307] 本專利的式I所示的至少一種化合物或/和至少一種藥學上可接受的鹽可通過多 個反應圖解方案合成。此實施例中僅提供了一些合成圖解。對于其它反應方案，本領域訓 練有素的研宄人員可以很容易設計出。
[0308] 在如下所述諸反應中有必要對活潑基團進行保護，以免這些活性基團參與其它不 期望的反應：這些基團如羥基、氨基、亞胺基、含巰基或羧基，最終產物中含有這些基團。常 用的保護基團可參考 T.W. Greene and P.G.M. Wuts in"Protective Groups in Organic Chemistry^John Wiley and Sons, 1991。
[0309] 本發明中的化合物合成方法由以下路線和實施例加以說明。所用起始原料源于市 售商品或可根據已有工藝方法或者此處例示的方法制備。
[0310] 本發明中的化合物可以通過如式II所示的中間體制備得到，其中，X是官能基團， 如鹵素或氰基等，可以通過已知的方法轉化為雜芳基。中間體II可由中間體III與2-氨 基吡啶VIII使用標準縮合反應條件以及隨后的還原和拆分來制備。
[0311]
[0312] 以下線路圖描述了這些中間體的制備方法，其中Y是鹵素，如Br或C1。式IIIa所 示的化合物可由中間體VI經路線I (Scheme 1)中所述方法制備。中間體VII可按參考文獻 Leon W. A van Berkom et al·，Tetrahedron Lett. ,2003, 44, 5091-5094.描述的方法制備。 芳醛（IV)與硝基甲烷在堿性條件下進行反應，如氫氧化鈉，反應結束后用HCl-ZnCl2混合 物淬滅反應，得到了中間體硝基苯乙烯V。硝基苯乙烯V與2-甲氧基-1，3-丁二烯（VI)通 過Diels-Alder反應得到了環甲氧基稀醇醚VII。中間體VII通過與鹵化試劑反應，如NBS 溴化得到了中間體Ilia。
[0313]
[0314] 式II所示的化合物可由中間體IIIa和中間體VIII通過縮合反應經路線 2 (Scheme 2)中所述方法制備。此制備方法為已知的方法或可以通過多種本領域熟知的方 法制備。中間體IX可以通過在溶劑如乙醇中加熱中間體IIIa和VIII來制備。式II所示 的化合物可以通過用還原劑（例如，鋅粉和乙酸溶液）還原IX的硝基來制備。式II所示的 化合物與D-扁桃酸通過縮合反應得到了兩種非對映體酰胺Xa和酰胺Xb的混合物。通過 在溶劑如二氯甲烷中重結晶的方法使酰胺Xa和酰胺Xb分離。在酸性（如鹽酸）條件下， 切斷酰胺Xa和酰胺Xb的酰胺鍵得到了 Xa和Xb的單一對映體。
[0315]
[0316] 式I所示的化合物可通過上述路線所述方法轉化式II所示的化合物的取代基X 來制備。取代基的轉化包括但不僅限于，芳基化，水解，烷基化，酰化，縮合，還原和氧化反 應。這些反應是本領域技術人員所熟知的。
[0317] 路線3 (Scheme 3)描述了一個實施例。化合物XII可由中間體IIIa和2-氨基異 煙腈通過縮合反應經路線2 (Scheme 2)中所述條件制備。氰化XII與H2O2在溶劑（例如 DMS0)中發生水解反應生成酰胺XIII。用保護基團（例如Boc)把化合物XIII的氨基保護 起來生成化合物XIV。式XVI的雜芳基的合成可以通過酰胺XIV與N，N-二甲基甲酰胺二甲 基縮醛或N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛反應以及亞胺中間體XV與肼或羥胺反應來合成。
[0318]
[0319] 某些情況下，為促進反應進行或避免副反應發生，上述反應順序會發生變更。以下 實施例用于更好地理解本發明。但這些實施例僅是舉例說明，不應被理解為對本發明的任 何限制。
[0320] 中間體A
[0321] (7R, 8S)-8-氨基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6, 7, 8, 9-四氫苯并「4, 51 咪曄并 「1, 2_al P比口定-3-甲腈
[0322]
[0323] 步驟 A (E) _1，2, 4_ 二氟 _5_ (2_ 硝基乙條基）苯（A-1)
[0324] 于 5 °C 下，向 Me0!K600mL)，水（300mL)和 2· 5N Na0H(300mL)的溶液中，在 30-60min 內滴加 2, 4, 5-三氟苯甲醛（lOOg, 0· 624mol)和 MeN02(40mL, 0· 75mol)的 MeOH(IOOmL)溶液，控制溶液溫度在5-10°C。然后反應溶液在0-5°C繼續攪拌30分鐘，反 應溶液溫度保持在〇_5°C，將溶液滴加入ZnCl2 (426g，3. 12mol)的濃HCl (130mL，I. 56mol) 和水（170mL)的溶液中，并保持溫度為0-10°C，劇烈攪拌2-4h。在滴加過程中產生淺黃 色沉淀產物。加入完畢后，混合物升至室溫，在過濾前靜置lh。濕濾餅用40 % MeOH水 溶液洗滌（3X300mL)。室溫下抽干濾餅得到103g標題化合物（A-1)，淺黃色固體。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 96 (d，J = 13. 8Hz，1H)，7. 65 (d，J = 13. 8Hz，1H)，7. 37 (m，1H)，7. 09 (m， 1H)〇
[0325] 步驟 B 2-甲氣基丁 -I, 3-二燔（A-2)
[0326] 在冷水浴下，向甲基乙烯基甲酮（50.0g，713mmol)和原甲酸三甲酯68.82g， 648111〇1)的無水16〇!1(65.61]11^溶液中加入41^!1(]1水溶液（0.441]11^。混合物于室溫下攪拌 7天。混合溶液回流30min后冷卻至室溫。用1(20)3中和溶液，過濾混合物，濾液真空蒸餾 得到70g 1，3,3_三甲氧基丁烷。
[0327] 1，3, 3-三甲氧基丁烷（20. 0g，135mmol)和 KHSO4(IOOmg)的混合物加熱至 145°C。 回流開始后，通過滴液漏斗加入另一份1，3, 3-三甲氧基丁烷（50. 0g，337mmol)。控制滴加 速度以維持反應體積在20ml左右。滴加完畢后，蒸餾混合物至干燥。餾出物用5% 1(20)3水 溶液洗滌，用無水1(20)3干燥并濃縮得到23g標題化合物（A-2)。
[0328] 步驟C 1.2.4--?.氣-5_ (3_甲氧基_6_硝基環己_3_條基）苯（A-3)
[0329] 2-甲氧基丁 -1，3-二烯（A-2, 23. 0g, 273mmol)和（E) -1，2, 4-三氟-5- (2-硝基 乙烯基）苯（A-1，0. 3eq)的混合物在120°C攪拌20h。混合物冷卻至室溫后過濾。濾餅用 MeOH漂洗至無色。真空濃縮濾液。將殘留物進行硅膠塞過濾（1:3DCM-己烷）。濃縮后，殘 留物用MeOH懸浮。過濾得到52g標題化合物（A-3)。
[0330] 步驟D 2-溴-4-硝基-5-(2, 4, 5-三氟苯基）環R酮（A-4)
[0331] 于 0°C下，向 NBS (L2eq)的 THF/水（1:1)溶液中加入 NaOAc (0· Ieq)和 1,2, 4-三 氟-5-(3-甲氧基-6-硝基環己-3-烯基）苯仏-3,52.(^，180臟〇1)。混合物在0°〇下攪 拌30min。然后混合物在10°C下真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋。用飽和Na2S2O3水溶液、飽和 NaHCO3和飽和食鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物用最小量的DCM溶解，加入正己烷沉淀。 過濾得到 55g 標題化合物（A-4)。1H NMR(O)3Cl, 400MHz) : δ 7. 04 (m, 2H)，5. 57 (m, 1H)，4. 52 (bs，1H)，3. 78 (t，1H)，3. 57 (t，1H)，2. 90 (m，2H)，2. 62 (d，1H)。
[0332] 步驟E 8-硝基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6, 7, 8, 9-四氫苯并「4, 51咪曄并「I, 2-al 吡啶-3-甲腈（A-5)
[0333] 步驟 D 的產物（A-4,2L5g，61.4mmol)和 4-氰基吡啶-2-胺（7.09g,61.4mmol)在 i-Bu0H(35mL)中的懸浮液旋回流5h。反應混合物冷卻至-KTC至0°C，過濾收集固體。濾 餅用乙醇沖洗得到標題化合物（A-5)，類白色固體。MS-ESI (m/z):373[M+1]+。
[0334] 步驟F 8-氨基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6,7, 8, 9-四氫苯并「4, 51咪曄并「1, 2-al 吡啶-3-甲腈（A-6)
[0335] 向步驟E產物（A-5, 19. 3g, 46. 5mmol)的5:5:2乙酸-THF-H2O懸浮液中加入鋅粉 (30. 0g, 465mmol)，然后加入NH4Cl (3. 00g, 55. 8mmol)。混合物于50°C攪拌2h。然后冷卻至 室溫。過濾除去固體。真空濃縮濾液，除去溶劑。在殘留物中加入冰水，然后用NH3 420堿 化。混合物用1:4異丙醇-二氯甲烷（500mLX3)萃取。合并濾液經飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥并濃縮。殘留物用EtOH懸浮，過濾得到標題化合物（A-6)，類白色固體。MS ESI (m/ z) :343[Μ+1]+〇
[0336] 步驟 G (R)-N-((7R.8S)-3-氰基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6, 7, 8, 9 四氫苯并「4, 51 咪曄并「1, 2-al吡啶-8-基）-2-羥基-2-苯乙酰胺（A-7)
[0337] 步驟F的產物（A-6)，D-扁桃酸（7. 54g, 48. 2mmol)，N-羥基苯并三氮唑 (8. 90g, 65. 7mmo1)，DIPEA(38. OmL, 219mmol)和 1_(3_ 二甲基氛基丙基）_3_ 乙基碳二亞胺 鹽酸鹽（12. 6g, 65. 7mmol)在DMF中的混合物于室溫下攪拌過夜。混合物在30min內加入冰 水中，過濾收集固體。濾餅用二氯甲烷懸浮，過濾得到標題化合物（A-7)，白色固體。（>95% 非對映體純度，HPLC 測定）。MS ESI (m/z) :477 [M+l] +。
[0338] 步驟H (7R, 8S)-8-氨基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6, 7, 8, 9-四氫苯并「4, 51咪曄 并「1, 2-al吡啶-3-甲腈（中間體A)
[0339] 步驟G的產物（A-7)懸浮于2N HCl水溶液中，于100°C攪拌24h。混合物冷卻至 室溫，用Na2CO3堿化至pH = 12,用乙酸乙酯（500mLX 3)萃取。真空濃縮得到標題化合物 (中間體 A)，類白色固體。1H NMR(D20, 400MHz) : δ 8. 74(bs, 1H), 8. 54(m, 1H), 7. 80(bs, IH ),7. 50 (m, 1H), 7. 36 (m, 1H), 4. 38 (bs, 1H), 3. 92 (bs, 1H), 3. 78 (m, 1H), 3. 50 (m, 2H), 3. 34 (m, 1H) ;MS ESI(m/z):343[M+l]+。
[0340] 實施例1
[0341] (7R, 8S)-3-(I, 3, 4-噁二曄-2-基）-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6, 7, 8, 9-四氫苯并 「4, 51咪曄并「1, 2-al吡啶-8-胺⑴
[0342] 步驟A (7R.8S)-8-氨基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6,7, 8, 9-四氫苯并「4, 51咪曄 并「1，2_al P比口足_3_甲酉先胺(Ia)
[0343]
[0344] 中間體A(14. 7g，43. Ommol)在DMSO(60mL)中的懸浮液加熱至60°C使之溶解，冰水 浴冷卻至0-5°C，加入K2CO3 (13. 7g，99. Ommol)，20min內滴加 H2O2 (35mL)。混合物緩慢升至 室溫，攪拌2h。過濾收集沉淀產物，用水洗滌，真空干燥得到標題化合物（Ia)，固體。MS:m/ z 361[Μ+1]+〇
[0345] 步驟B (7R, 8S)-8-氨基-7-(2, 4, 5-三氟苯基）-6, 7, 8, 9-四氫苯并「4, 51咪曄 并「1, 2-al吡啶-3-羧酸（Ib)
[0346]
[0