二苯基咪唑類抗癌藥物晶型a及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及具有抗癌作用的藥物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶 型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。
【背景技術】
[0002] 微管是一種由微管蛋白組裝的細長而具有一定剛性的圓柱管狀結構，廣泛存在于 真核生物細胞中，與維持細胞形態、細胞運動和細胞分裂密切相關。例如在有絲分裂的過程 中，微管就扮演著非常關鍵的作用，微管形成紡錘體，牽拉染色單體移向細胞兩極，之后使 細胞中部收縮而分裂為二。癌癥以癌細胞無限制、無止境地分裂增生為特征，如果能夠抑制 癌細胞的增生，例如破壞癌細胞微管的正常作用，那么就等于破壞了癌細胞的分裂過程，從 而發揮抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 （Cl 18P)是 一個已知的化合物，具有如下結構：
[0004]
[0005] 該化合物在CN201110422678. 5中已公開，該篇文獻以其全部內容引入本文作為 參考。CN201110422678. 5報道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二鈉具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二鈉為康普瑞汀（combretastatin A4)衍生物，作為腫瘤血管破壞劑，特異 性地作用于腫瘤新生血管，對腫瘤血管的選擇性強，對其他組織器官的影響很小，可以避免 傳統細胞毒性藥物的一些嚴重不良反應。
[0006] 本領域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此會造成各種理化性質的差 異，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學性質、電學性質、蒸汽壓力等。這些差異可反 映在熱力學穩定性上，如穩定型、亞穩定型和不穩定型，藥物不同晶型之間可能存在晶格能 差，從能量角度來說，存在著不穩定型、亞穩定型向穩定型轉變的可能。這些差異還可能會 導致其在體內的溶出、吸收不同，進而影響到藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 的多晶型現象并選擇出在臨床治療上有意義且穩定可控的晶型具有著十分重要的意義。

【發明內容】

[0008] 在對C118P的晶型研究中，本發明的發明人共發現了十幾種晶型，其中晶型A具有 良好的水溶性和穩定性，適合制劑開發。
[0009] 本發明的一個目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽的一種命名為晶型A的晶型，所述晶型具有良好的穩定性和水溶 性。
[0010] 本發明的另一個目的是提供上述晶型A的制備方法，該方法操作簡便，重現性好。 所述方法包括懸浮攪拌、氣相滲透、濕法研磨、濕度誘導、反溶劑添加等。
[0011] 本發明的再一個目的是提供含有上述晶型A與至少一種藥學上可接受的載體形 成的藥用組合物。
[0012] 本發明的第四個目的在于提供一種上述晶型A在制備預防和/或治療腫瘤的藥物 中的應用。
[0013] 針對上述發明目的，第一方面，本發明提供C118P的晶型A，使用Cu-Ka輻射， 其在衍射角 2Θ 為 3.7° ±0.2°、4.7° ±0.2°、7.3° ±0.2°、9.4° ±0.2°、 20. 0° ±0.2°、21. 8° ±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。
[0014] 本領域知道，用X射線衍射測定化合物的結晶時，由于測定的儀器或測定的條 件等的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，例如，2 Θ值的測定誤差可為約 ±0.2°，相對強度的測定誤差可為±20%。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考 慮在內。
[0015] 具體地，本發明提供的C118P的晶型A在衍射角2 Θ為3. 7° ±0.2°處顯示X-射 線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約100;在衍射角2Θ為4.7° ±0.2°處顯示 X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約19. 8 ;在衍射角2 Θ為7. 3° ±0. 2°處顯 示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約16. 2 ;在衍射角2 Θ為9. 4° ±0. 2° 處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約14. 1 ;在衍射角2Θ為 20.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約5. 9;在衍射角2 Θ 為21. 8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約12.1。
[0016] 進一步具體地，本發明提供的C118P的晶型A在衍射角2 Θ為3. 7° ±0.2°處顯 示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約100;在衍射角2 Θ為4. 7° ±0.2°處 顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約19. 8 ;在衍射角2 Θ為7. 3° ±0. 2° 處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約16.2 ;在衍射角2Θ為 9.4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約14. 1;在衍射角2 Θ 為11. 9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約3. 6;在衍射角 2Θ為20.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約5.9;在衍射 角2Θ為21.8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約12. 1。
[0017] 更進一步具體地，本發明提供的C118P的晶型A具有圖1所述的X-射線衍射圖。 其峰值見表1，峰值強度取決于樣品形態及粒度，且有所變化，其中低強度峰值（強度小于 10%)在某些情況下可能不存在。
[0018] 表 1
[0019]
[0021] 本發明提供的C118P的晶型A具有如圖2所述的差示掃描量熱（DSC)曲線，該曲 線在約68°C -95°C處顯示吸熱峰，在約95°C _116°C處顯示吸熱峰，在約116°C _146°C處顯 示吸熱峰。
[0022] 第二方面，本發明提供本發明的C118P晶型A的制備方法，所述的方法包括如下方 法。
[0023] 在一種方法中，采用懸浮攪拌方法制備C118P晶型A，包括用有機溶劑處理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽制得懸浮液，攪拌后 分離固體。所述的有機溶劑選自丙酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙酸乙酯、甲 基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚混合溶劑、水/丙酮混合溶劑。優選地，所述的溶劑選自 丙酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、體積比為1:5的乙 醇/甲基叔丁基醚混合溶劑、體積比為1:9的水/丙酮混合溶劑。在一個具體的實施方案 中，所述懸浮攪拌方法包括用有機溶劑，例如〇. 5-2mL，處理C118P樣品，例如10mg，然后將 加入溶劑后得到的懸浮液在室溫（RT)，避光條件下攪拌，離心分離固體。
[0024] 在另一種方法中，采用反溶劑添加方法制備C118P晶型A，包括用水處理 4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽，完全溶解后加入反 溶劑，然后分離出析出的沉淀。所述的反溶劑為異丙醇與丙酮的混合溶劑。在一個具體的 實施方案中，所述反溶劑添加方法包括用水，例如〇. Ι-lmL，處理C118P樣品，例如10mg，固 體完全溶解后，緩慢滴加反溶劑例如l_5mL，分離出析出的沉淀。
[0025] 在一個具體的實施例中，采用反溶劑添加方法制備C118P晶型A，包括用水處理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽，完全溶解后加入 反溶劑，然后分離出析出的沉淀。所述的反溶劑為異丙醇與丙酮的混合溶劑。具體步驟如 下：
[0026] 步驟a)將Cl 18P粗品溶于水中；
[0027] 步驟b)加入反溶劑析晶。
[0028] 其中，步驟a)所用溶劑水的量，優選為C118P粗品重量的1-3倍，進一步優選為 Cl 18P粗品重量的1-2倍，特別優選為Cl 18P粗品重量的1-1. 5倍；
[0029] 步驟b)中所用的反溶劑優選為丙酮和異丙醇的體積比為1:2的混合溶劑；
[0030] 步驟b)中所用的反溶劑的體積優選為步驟a)中所用水體積的2-7倍，進一步優 選為步驟a)中所用水體積的3-5倍。
[0031] 第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的C118P晶型A和藥學上可接受 的載體。將C118P晶型A與藥學上可接受的載體混合制備成藥物制劑，以適合于經口或胃 腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所 述制劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚粘膜（例如口腔 粘膜或直腸等）吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用制劑的實例包括 固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所 述制劑可通過本領域已知的方法制備，且包含藥物制劑領域常規使用的載體。
[0032] 第四方面，本發明提供C118P晶型A或C118P晶型A的藥物組合物用于抑制微管 蛋白的應用，尤其是用于治療和/或預防腫瘤的方法以及在制備預防和/或治療腫瘤的藥 物中的應用，包括向腫瘤易發人群或腫瘤患者施用本發明的C118P的晶型A或包含本發明 C118P晶型A的藥物組合物，以有效降低腫瘤發生率、延長腫瘤患者生命。
[0033] 本發明的C118P晶型A具有良好的穩定性和水溶性，適合用于制成藥物制劑。
【附圖說明】
[0034] 圖1是Cl 18P晶型A的X-射線衍射圖。
[0035] 圖2是Cl 18P晶型A的DSC圖和TGA圖。
【具體實施方式】
[0036] 下面使用的4-(3, 5-二甲氧苯基）-5_ (3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 鹽（C