專利名稱：(r－(r的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的阿托坦汀(atorvastatin)晶形，已知其可作為藥物使用，化學名稱為(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1 H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽，本發明也涉及這種晶形的生產和分離方法，涉及包括這種化合物和可藥用載體的藥物組合物，和涉及藥物治療方法。本發明新的結晶化合物可用作酶3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，因而可用作低脂血癥和低膽固醇血癥的(治療)劑。
US專利4,681,193(這里引入本文作為參考)公開了一些反式-6-[2-(3-或4-甲酰氨基-取代的-吡咯-1-基)烷基]-4-羥基-吡喃-2-酮，包括反式(±)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
US專利5,273,995(這里引入本文作為參考)公開了具有反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的開環酸的R構型的對映體，即(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸。
US專利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；和5,342,952(這里均引入本文作為參考)公開了制備阿托坦汀的多種方法和主要中間體。
阿托坦汀是以其鈣鹽的形式制備的，即(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)。鈣鹽是需要的，因為它使得阿托坦汀易于制劑，制成例如適合口服的片劑，膠囊，錠劑，粉劑等。此外，也需要制備純的和結晶形式的阿托坦汀以滿足特定的藥物和處方的需要。
此外，生產阿托坦汀的方法應當是適合大規模生產的。而且產物應當是易于過濾和容易干燥的形式。最后出于經濟上的需要產物應當是長時間穩定的，不需要特定的儲存條件。
上述US專利的方法公開了無定形阿托坦汀，它具有于大規模生產不適合的過濾和干燥特征，并且必須與熱，光，氧氣和濕氣隔絕方可保護。
令人驚異和意想不到的是我們發現了阿托坦汀可以結晶形式制備。因此本發明提供了新的阿托坦汀的III型結晶形式。與以前的無定形產物比較，III型阿托坦汀具有不同的物理性質。
因此，本發明涉及III型阿托坦汀結晶及其水合物，其特征在于下述的X-射線粉末衍射圖，它們是以2θ，d-晶格，和相對強度(相對強度大于25％，在Siemens D-500衍射儀上用CuKα輻射測量的)表示的。2θd 相對強度(＞25％)4.123 21.4140 49.204.993 17.6832 30.825.768 15.3099 28.697.670 11.5173 25.498.451 10.4538 100.0015.962 5.5478 32.5916.619 5.3298 62.3417.731 4.9981 49.2918.267 4.8526 45.1218.870 4.6989 39.5219.480 4.5531 36.5919.984 4.4393 70.3420.294 4.3722 69.5421.105 4.2061 37.3921.670 4.0976 36.5023.318 3.8117 38.6324.405 3.6442 65.5424.967 3.5635 27.2025.397 3.5041 33.75
進一步的，本發明涉及III型阿托坦汀結晶及其水合物，其特征在于下述的固態13C核磁共振譜，其中化學位移是在Bruker AX-250波譜儀上測量以每百萬分之幾表示的分布 化學位移自旋側譜帶214.8209.3202.3C12或C25 184.9C12或C25 166.7C16161.0(弱，寬)原子碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 140.1135.2131.8128.9124.3122.2117.2114.9C8，C1069.867.365.6亞甲基碳C6，C7，C9，C1144.140.435.4C3327.024.1C3422.119.9
作為HMG-CoA的抑制劑，新的阿托坦汀結晶可用作低脂血癥和低膽固醇血癥的(治療)劑。
本發明進一方面涉及藥物組合物，該藥物組合物是以含有效量III型阿托坦汀結晶的單位劑量形式在上述治療方法中施用的。最后本發明涉及III型阿托坦汀的生產方法。
通過在附

圖1-2中提及的下述非限制性實施例進一步說明本發明，其中的特征簡要說明如下。附圖1III型阿托坦汀的衍射(Y-軸＝0至最大計數2815/秒(cps))。附圖2固態13C核磁共振譜，其自旋側譜帶(side bands)通過III型阿托坦汀的星號識別。
III型阿托坦汀結晶以其X-射線粉末衍射圖和/或固態13C核磁共振譜(NMR)為特征。
X-射線粉末衍射圖III型阿托坦汀III型阿托坦汀的特征為X-射線粉末衍射圖。這樣，III型阿托坦汀的X-射線粉末衍射圖是在Siemens D-500衍射儀上用CuKα輻射測量的。儀器具有與IBM兼容界面的Siemens D-500衍射儀-Kristalloflex，軟件為DIFFRAC AT(S0CABIM 1986，1992)。
CuKα輻射(20mA，40kV，λ＝1.5406A)光隙I和II之間是1°)，通過Kevex Psi Peltier Cooled Silicon[Si(Li)]檢測器電過濾(光隙III是1°和IV是0.15°)。方法學每天運行二氧化硅標準器(silicon standard)以檢查X-射線管的校準情況。
連續以θ/2θ成對掃描在2θ時4.00°-40.00°，掃描速率6°/分鐘0.4秒/0.04°步將樣品放出管瓶并壓制到無背景噪音的石英A1容器中。
樣品在室溫下保存和在室溫下測試。
表1列出了III型阿托坦汀結晶未磨樣品所有譜線的2θ，d-晶格，和相對強度大于25％的相對強度。也應當注意計算機產生的沒有四舍五入的數字也列在表中。表1 III型阿托坦汀所有衍射譜線相對強度大于25％的強度和峰位置2θd 相對強度(＞25％)4.12321.414049.204.99317.683230.825.76815.309928.697.67011.517325.498.45110.4538100.0015.962 5.5478 32.5916.619 5.3298 62.3417.731 4.9981 49.2918.267 4.8526 45.1218.870 4.6989 39.5219.480 4.5531 36.5919.984 4.4393 70.3420.294 4.3722 69.5421.105 4.2061 37.3921.670 4.0976 36.5023.318 3.8117 38.6324.405 3.6442 65.5424.967 3.5635 27.2025.397 3.5041 33.75固態核磁共振譜NMR)方法學所有固態13C NMR均是在Bruker AX-250，250MHz NMR波譜儀上測量的。高分辨率譜是采用高能質子去耦和交叉-極化CP)在磁-角自旋(MAS)約5kHz時獲得的。如Frye和Maciel(Frye J.S.和MacielG.E.，J.Mag.Res.，1982；48125)所述，通過監測側譜帶采用KBr的Br信號調整磁-角。在各試驗中采用約300-450mg樣品，上述樣品被裝填入canister-設計回旋器的。化學位移是指外部的tetrakis(三甲基甲硅烷基)硅烷(甲基信號在3.50ppm)(Muntean J.V.和Stock L.M。J.Mag.Res.，1988；7654)。
表2表示III型阿托坦汀結晶的固態NMR譜。
表2 III型阿托坦汀的碳原子排布和化學位移分布化學位移自旋側譜帶 214.8209.3202.3C12或C25 184.9C12或C25 166.7C16161.0(弱，寬)原子碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32 140.1135.2131.8128.9124.3122.2117.2114.9C8，C10 69.867.365.6亞甲基碳C6，C7，C9，C11 44.140.435.4C33 27.024.1C34 22.119.9
本發明的III型阿托坦汀可以無水和水合形式存在。總的來說，水合形式等同于無水形式并且也被包括在本發明的范圍之內。
本發明也提供了III型阿托坦汀結晶的制備方法，該方法包括在可產生III型阿托坦汀結晶的條件下將阿托坦汀暴露在高相對濕度的環境中。
產生III型阿托坦汀結晶的具體條件根據經驗確定，這里只可能提供在實踐中發現適當的方法。
因此，例如，當起始原料是II型阿托坦汀結晶時，它在名稱為“結晶體(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)”的同時申請的美國專利申請中公開，律師案例號PD-5250-01-FGT，序號＿＿(I型和IV型阿托坦汀結晶也在該申請中公開)，所需的III型阿托坦汀結晶可通過將固體暴露在相對濕度大于95％的環境中11天獲得。
II型阿托坦汀可從無定形的，從無定形和I型阿托坦汀的混合物或從I型阿托坦汀制備。這樣，例如，當起始原料是無定形的，無定形和I型阿托坦汀的混合物或I型阿托坦汀結晶時，所需的II型阿托坦汀結晶可通過將固體懸浮于含有約40％-約50％水的甲醇中直到向所需類型的轉化完成，接著過濾。
在控制條件下重結晶可以制備I型阿托坦汀。具體的，它可由相應堿性鹽的水溶液制備，堿性鹽如堿金屬鹽如鋰鹽，鉀鹽，鈉鹽等；氨或胺鹽；優選是加入鈣鹽如乙酸鈣等的鈉鹽，或通過將無定形阿托坦汀懸浮于水中制備。總的來說，采用羥基助溶劑如低級鏈烷醇，例如甲醇等，是優選的。
可以制備本發明化合物和以多種口服和非腸道劑量形式給藥。因此，本發明化合物可通過注射如靜脈，肌內，皮內，皮下，十二指腸內或腹膜內注射。而且本發明化合物也可通過吸入施用，例如通過鼻內吸入。此外，本發明化合物也可經皮施用。下述劑量形式中可含有本發明化合物或其相應的可藥用鹽作為活性成分對本領域熟練技術人員而言是顯而易見的。
采用本發明化合物制備藥物組合物時，可藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑，片劑，丸劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散顆粒。固體載體是也可充當稀釋劑，調味劑，增溶劑，潤滑劑，懸浮劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑或包封物的一種或多種物質。
在粉劑中，載體是與細分活性組分混合的細分固體。
在片劑中，活性組分與在適當比例時具有必要粘合性質的載體混合并且壓制成所需的形狀和大小。
優選的，粉劑和片劑含有約2或10至約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點石蠟，可可脂等。術語“制劑”是指包括這樣一種制劑，其中活性化合物與作為載體的包封物質混合得到膠囊，其中的活性組分(有或沒有其它載體)是被載體包圍的，因此也是與載體結合的。類似的，扁囊劑和錠劑也包括在內。片劑，粉劑，膠囊，丸劑和錠劑可作為適于口服的固體劑量形式。
在制備栓劑時，低熔點石蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先融化，并且通過攪拌活性組分均勻分散其中。然后將融化的均一混合物傾入到適當大小的塑模中，使之冷卻，然后固化。
液體劑型包括溶液，懸浮液，潴留(retention)灌腸劑，和乳劑，例如水和水聚乙二醇溶液。非腸道注射時，液體制劑可被制成含水聚乙二醇的溶液。
適于口服的水溶液可通過將活性組分溶于水中并加入所需的合適的著色劑，調味劑，穩定劑和增稠劑來制備。
適于口服的懸浮液可通過將細分活性組分與粘稠物質以及其它熟知的懸浮劑溶于水中制備，粘稠物質如天然或合成樹膠，樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉。
在口服施用前不久可轉化為液體劑型的固體劑型也包括在內。這種液體劑型包括溶液，懸浮液和乳液。除了活性組分外，這些制劑還可包括著色劑，調味劑，穩定劑，緩沖液，人工和天然甜味劑，分散劑，增稠劑，增溶劑等。
藥物組合物優選采用單位劑量形式。采用這種形式時，制劑被分成含有合適量活性化合物的單位劑量。單位劑量可以是包裝的(packaged)制劑，這種制劑含有分割量的制劑，如包裝的片劑，膠囊，和在管瓶或安瓿中的粉劑。而且，單位劑量也可以是膠囊，片劑，扁囊劑或錠劑本身，或者，單位劑量可以是適當數目的任何這些包裝的劑量形式的(的組合)。
根據具體的應用和活性組分的效力，單位劑量制劑中活性組分的量可在0.5mg-100mg，優選2.5mg-80mg范圍內變化或調節。如果需要，組合物也可含有其它治療劑在作為低脂血癥和低膽固醇血癥的(治療)劑的醫療用途中，本發明藥物制備方法中采用的III型阿托坦汀結晶是以每天約2.5mg-約80mg的初始劑量施用的。日劑量范圍在約2.5mg-約20mg是優選的。但是，根據病人的需要，所治療疾病的嚴重程度和采用的化合物，劑量可以進行變化。針對具體情況確定合適的劑量是在現有技術范圍內的。總的來說，以低于化合物理想劑量的小劑量開始進行治療，之后，少量逐步增加劑量直到達到這種情況下的理想效果。為方便起見，如果需要，一天的總劑量可按比例分割和施用。
下述非限制性實施例說明了制備本發明化合物的優選的方法。
實施例1(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(I型阿托坦汀)在48-58℃使(2R-反式)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(阿托坦汀內酯)(US專利號5,273,995)(75kg)，甲基叔丁基醚(MTBE)(308kg)，甲醇(190L)的混合物與氫氧化鈉(5.72kg/950L)反應40-60分鐘形成開環鈉鹽。冷卻到25-35℃后，棄去有機層，和再用MTBE(230kg)提取水層。棄去有機層，并加熱鈉鹽的MTBE飽和水溶液至47-52℃。在至少30分鐘內向此溶液中加入溶于水(410L)中的乙酸鈣半水合物(11.94kg)。在加入乙酸鈣溶液溶液不久，采用I型阿托坦汀(1.1kg于1L水和5L甲醇中)接種混合物。然后在51-57℃加熱混合物至少10分鐘，接著冷卻到15-40℃。過濾混合物，用水(300L)和甲醇(150L)溶液洗滌，接著用水(450L)洗滌。在60-70℃真空干燥固體3-4天得到I型阿托坦汀(72.2kg)。
實施例2(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(II型阿托坦汀)將無定形和I型阿托坦汀結晶(100g)的混合物懸浮于甲醇(1200ml)和水(800ml)的混合物中并攪拌3天。過濾所得物質，70℃下減壓干燥得到II型阿托坦汀結晶。
實施例3(R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β-δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基)]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(III型阿托坦汀)將II型阿托坦汀(實施例2)通過50目篩到100目篩搖篩并置于濕度罐中相對濕度95％下11天，得到III型阿托坦汀。
權利要求
1.III型阿托坦汀結晶及其水合物，其特征在于下述的X-射線粉末衍射圖，它們是以2θ，d-晶格，和相對強度，相對強度大于25％，在SiemensD-500衍射儀上用CuKα輻射測量的，表示的。2θ d 相對強度(＞25％)4.123 21.4140 49.204.993 17.6832 30.825.768 15.3099 28.697.670 11.5173 25.498.451 10.4538 100.0015.962 5.547832.5916.619 5.329862.3417.731 4.998149.2918.267 4.852645.1218.870 4.698939.5219.480 4.553136.5919.984 4.439370.3420.294 4.372269.5421.105 4.206137.3921.670 4.097636.5023.318 3.811738.6324.405 3.644265.5424.967 3.563527.2025.397 3.504133.75
2.III型阿托坦汀晶體及其水合物，其特征在于下述的固態13C核磁共振譜，其中化學位移是在Bruker AX-250波譜儀上測量以每百萬分之幾表示的分布 化學位移自旋側譜帶 214.8209.3202.3C12或C25184.9C12或C25166.7C16 161.0(弱，寬)原子碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32140.1135.2131.8128.9124.3122.2117.2114.9C8，C10 69.867.365.6亞甲基碳C6，C7，C9，C11 44.140.435.4C33 27.024.1C34 22.119.9
3.片劑形式的藥物組合物，該組合物含有權利要求1定義的III型阿托坦汀結晶以及至少一種可藥用賦形劑，稀釋劑，或載體。
4.膠囊形式的藥物組合物，該組合物含有權利要求1定義的III型阿托坦汀結晶以及至少一種惰性可藥用賦形劑，稀釋劑，或載體。
5.粉劑形式的藥物組合物，該組合物含有權利要求1定義的III型阿托坦汀結晶以及至少一種惰性可藥用賦形劑，稀釋劑，或載體。
6.錠劑形式的藥物組合物，該組合物含有權利要求1定義的III型阿托坦汀結晶以及至少一種惰性可藥用賦形劑，稀釋劑，或載體。
7.栓劑形式的藥物組合物，該組合物含有權利要求1定義的III型阿托坦汀結晶以及至少一種惰性可藥用賦形劑，稀釋劑，或載體。
8.潴留灌腸劑形式的藥物組合物，該組合物含有權利要求1定義的III型阿托坦汀結晶以及至少一種惰性可藥用賦形劑，稀釋劑，或載體。
9.治療低脂血癥和低膽固醇血癥的方法，該方法包括向患病者施用單位劑量形式的治療有效量的權利要求1化合物。
全文摘要
描述了新的定義為Ⅲ型的(R－R
文檔編號C07DGK1190957SQ96195632
公開日1998年8月19日 申請日期1996年7月8日 優先權日1995年7月17日
發明者A·T·麥肯澤 申請人:沃尼爾·朗伯公司